一种替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物晶体技术领域，具体涉及一种替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐 晶型及制备方法。
【背景技术】
[0002] 药物多晶型通常是指化学药物分子的不同排列方式，一般表现为药物原料在固体 状态下的存在形式。相同的分子可能因不同的排列形式而形成不同的晶体。所述的多晶型 具有不同的晶体结构和物理性质，如溶解度、稳定性、热性质、机械性质等。一种或多种分析 检测方式可用于区分同一化合物的不同晶型，如X射线衍射、热分析检测、红外吸收光谱、 拉曼光谱和固态核磁等。
[0003] 发现药物活性成分新的晶型（包括无水物、水合物、溶剂化物）可提供有优势的 加工性质的材料，发现新的无水晶型和溶剂化物可以提供具有更好理化特性的物质，比如 更好的生物利用度、储存稳定、易加工处理、易提纯或作为促进转化为其他晶型的中间体晶 型。药学上有用的化合物的新晶型也可以帮助改善药物的性能。它扩大了制剂科学家为了 优化制剂性能而可选用的原料的型态，例如改善溶出度、改善储藏期限、更容易加工等。
[0004]化学名称为：L-Alanine,
[0005] N_[(S)-[[(IR)_2_(6-amin0-9H-purin-9-yl)-I-methylethoxy]methyl]phenoxy phosphinyl]-, 1-methylethyl ester, (2E)-2-butenedioate(2:1)
[0006]化学式为：C21H29N6O5P. (C4H4O4)a5;
[0007]分子量为：534. 50 ;
[0008] 化学结构式如下所示：
[0009]
【主权项】
1. 一种替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型，使用Cu-κ α辐射，所述晶型的X射 线粉末衍射在以下2Θ角度位置具有特征峰：7.4±0.2°、8.6±0.2°、11.2±0.2°、 19. 5±0· 2° 和 21. 3±0· 2°。
2. 如权利要求1所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型，其特征在于所 述晶型还在以下2Θ角度位置具有特征峰：12.0±0.2°、12.9±0.2°、14.3±0.2°、 14·9±0·2 °、15·4±0·2 °、17·6±0·2 °、18·3±0·2 °、18·9±0·2 °、22·4±0·2 °、 24. 5±0· 2° 和 25. 5±0· 2°。
3. 如权利要求2所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型，其特征在于所 述晶型还在以下2Θ角度位置具有特征峰：9.7±0.2°、17.3±0.2°、18.0±0.2°、 20·5±0·2 °、21·9±0·2 °、22·9±0·2 °、23·8±0·2 °、25·0±0·2 °、26·0±0·2 °、 26·7±0·2 °、26·9±0·2 °、27·3±0·2 °、28·2±0·2 °、28·9±0·2 °、29·5±0·2 °、 30·0±0·2 °、31·1±0·2 °、31·9±0·2 °、33·0±0·2 °、34·6±0·2 °、35·0±0·2 °、 35·7±0·2°、36·6±0·2°、37·0±0·2° 和 37·9±0·2°。
4. 如权利要求1?3之一所述的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型，其特征在于 所述晶型的DSC吸热转变在113 ± I °C。
5. -种制备如权利要求1所述替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型的方法，包括： 在室温下，将根据CN103732594A制备的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐加入溶剂体系A 中形成悬浮液，搅拌析晶1?10天，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述替诺福韦艾拉 酚胺半反丁烯二酸盐晶型；所述溶剂体系A选自以下一种：（1)乙醚；（2)乙醚与有机溶剂 C的混合物；所述有机溶剂C能够与乙醚混溶，选自Cl?C4醇、C4?C5酯、C3?C4酮、 C5?C8烷烃或环烷烃、四氢呋喃、硝基甲烷、乙腈中的一种或两种以上的混合物。
6. -种制备如权利要求1所述替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型的方法，包括： 在室温，将根据CN103732594A制备的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐的二氧六环或异 丙醇溶液置于充满扩散溶剂的密闭气氛中进行析晶1周?3周，然后将析出的晶体分离、干 燥，得到所述替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型；所述扩散溶剂为易挥发醚类。
7. -种制备如权利要求1所述替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型的方法，包括： 在室温，向根据CN103732594A制备的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐在有机溶剂C中形 成的溶液中添加醚类试剂，搅拌析晶3?10天，然后将析出的晶体分离、干燥，得到所述替 诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型；所述有机溶剂C能够与乙醚混溶，选自Cl?C4醇、 C4?C5酯、C3?C4酮、C5?C8烷烃或环烷烃、四氢呋喃、硝基甲烷、乙腈中的一种或两种 以上的混合物。
8. -种制备如权利要求1所述替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型的方法，包括： 将按照CN103732594A制备的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐在溶剂体系B中于40°C? 溶剂体系B的沸点温度下形成的溶液冷却至0?30°C并搅拌析晶3?10天，然后将析出的 晶体分离、干燥，得到所述替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型；所述溶剂体系B选自以 下任意一种：（1)乙腈；（2)乙腈与有机溶剂D的混合物；所述有机溶剂D能够与乙腈混溶， 选自Cl?C4醇、C4?C5酯、C3?C4酮、C5?C8烷烃或环烷烃、四氢呋喃、硝基甲烷中的 一种或两种以上的混合物。
【专利摘要】本发明公开了一种替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型及其制备方法，所述替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型使用Cu-Kα辐射，所述晶型的X射线粉末衍射在以下2θ角度位置具有特征峰：7.4±0.2°、8.6±0.2°、11.2±0.2°、19.5±0.2°和21.3±0.2°。本发明制得了一种新的替诺福韦艾拉酚胺半反丁烯二酸盐晶型，制备简单，晶型稳定，适合工业化生产。
【IPC分类】C07F9-6561, C07C57-15, C07C51-41
【公开号】CN104558036
【申请号】CN201410763742
【发明人】倪晟, 毛建丰, 陈鸿翔, 姜维斌, 陈琳萍
【申请人】杭州和泽医药科技有限公司
【公开日】2015年4月29日
【申请日】2014年12月11日