一种手性β-羟基膦酸酯的不对称化学合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种手性0-羟基膦酸酯类化合物的不对称化学合成方法。
【背景技术】
[0002] 手性0 _羟基膦酸酯是一类非常重要的化合物，近些年来在药物化学和有机合成 研宄领域受到了越来越广泛的关注，一方面是由于其与对应的羟基羧酸和氨基羧酸及衍生 物具有很高的化学结构相似性，可作为两者的模拟物，用于某些抗菌药、酶抑制剂、多肽类 似物等药物的化学结构改造；另一方面是因为作为一类化学中间体，可通过经典的官能转 换反应，用来合成一些重要的化合物类型如氨基磷酸酯等。一些常见的羟基膦酸酯类 化合物结构如下：
【主权项】
1.一种手性0-羟基膦酸酯的不对称化学合成方法，其特征在于该合成方法的反应式 如下：
其中，R为芳基、杂环芳基或烷基；催化剂为以氨基茚醇与硼酸酯原位生成的1，3,2_噁 唑硼烷；还原剂为氢硼烷BH3 ? THF或BH3 ? Me2S溶液； 合成方法的反应步骤如下：在氮气保护下，将硼酸三甲酯加入氨基茚醇溶液中反应 10~30min，再加入氢硼烧还原剂继续反应10~30min，然后加入(6-羰基膦酸醋（1)的溶 液，继续在10~30°C反应30~120min ;加入饱和氯化铵溶液处理，乙酸乙酯提取、分液，有 机相用无水硫酸镁干燥12h后，过滤、除溶剂、柱层析纯化，即得目标化合物e -羟基膦酸酯 (2) 羰基膦酸醋、还原剂、催化剂的摩尔比为I : 1~1.2 : 0.05~0.10; 0-羰基膦酸酯为苯基-0-羰基膦酸二乙酯、对甲苯基-0-羰基膦酸二 乙酯、对氟苯基-0-羰基膦酸二乙酯、对氯苯基-0-羰基膦酸二乙酯、对 溴苯基-0-羰基膦酸二乙酯、(6-(2-甲氧基）苯基-0-羰基膦酸二乙酯、(6-(2-呋喃 基） _ 0 _幾基勝酸二乙醋、0 _ (3-甲基-2_咲喃基）-0 -幾基勝酸二乙醋、0 - (2_苯并噻 吩基）-0-羰基膦酸二乙酯、或甲基-0-羰基膦酸二乙酯； 所用溶剂为四氢呋喃THF或二氯甲烷DCM。
【专利摘要】本发明涉及一种手性β-羟基膦酸酯的不对称化学合成方法。本发明采用硼酸酯与氨基茚醇原位生成1，3，2-噁唑硼烷作为催化剂，以氢硼烷为还原剂，进行β-羰基膦酸酯的不对称硼氢化还原，进而高选择性和高收率地合成手性β-羟基膦酸酯类目标化合物。本发明高效构建的手性β-羟基膦酸酯结构是许多药物、农药、生物活性分子和天然产物的重要骨架，本发明所述的合成方法为这类化合物的不对称合成提供了一个广泛适用的制备方法。
【IPC分类】C07F9-40, C07F9-655, C07F9-6553
【公开号】CN104817590
【申请号】CN201510226338
【发明人】时恩学, 孙道鸣, 赵东媛, 高润利, 王红梅, 裴承新
【申请人】中国人民解放军63975部队
【公开日】2015年8月5日
【申请日】2015年5月7日