专利名称：埃替非巴肽及其前体的制备方法
技术领域：
本发明涉及化合物合成技术领域，尤其是埃替非巴肽的制备方法，还涉及到埃替非巴肽的前体或中间体，以及这些中间体或前体的制备方法。
背景技术：
冠心病是西方发达国家的第一死亡原因，每年有数百万人发病，我国每年约有 100 200万人，并且有不断上升的趋势，虽然现代技术可以采用成形或者搭桥手术进行治疗，但是手术后再次生病的几率比较高，而且还需要药物治疗。埃替非巴肽是高效的血小板蛋白Ilb/IIIa环状七肽拮抗剂，是短效肠外抗血栓剂，用于在经皮冠状动脉介入治疗中治疗不稳定心绞痛并辅助血栓溶解剂用于治疗急性心肌梗塞。埃替非巴肽也对进行球囊血管成形术的患者给药。埃替非巴肽化学式为:M『_Kly_Asp_TfP_Pm_C|S_NH2，结构式如下
权利要求
1.一种埃替非巴肽的制备方法，包括①、提供式II化合物
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述\是OtBu或Obzl。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于该制备方法包括将式III的化合物中Asp残基上除去\，形成埃替非巴肽。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于该制备方法包括从式I的化合物中除去& Mpr-Har-Gly-OH X1-Asp (O-X2)-Trp-Pro-Cys-NH2 S-S(I)其中，X1是氨基保护基团，形成式II的化合物。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于在适于除去&的条件下，&是稳定的。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述\是OtBu或Obzl。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述\是Fmoc、Z或Boc。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于该制备方法包括将1-3埃替非巴肽片段=P1-Mpr-Har-Gly-P3,与 4-7 埃替非巴肽片段=X1-Asp(O-X2)-Trp-Pro-Cys(P2)-NH2 通过二硫键合成形成式I的化合物，其中P1是巯基保护基团；P2是巯基保护基团；P3是羧基保护基团。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述？1是1~汁或々側；己是^^^側或 Npys0
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于在除去&的条件下&和)(2是稳定的； 在除去P3的条件下P1是稳定的。
11.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述P1-Mpr-Har-Gly-P3,与 X1-Asp (O-X2)-Trp-Pro-Cys (P2)-NH2通过二硫键合成形成式I的化合物的过程包括(1)、将P1-Mpr-Har-Gly-P3 制成 Mpr (A) -Har-Gly-OH,所述 Mpr (A)为巯基活化的巯基丙酰基；(2)、将X1-Asp (O-X2) -Trp-Pro-Cys (P2) -NH2 制成 X1-Asp (O-X2) -Trp-Pro-Cys (A) -NH2 ； 所述Cys (A)为巯基活化的半胱酰基；(3)、将Mpr (A) -Har-Gly-OH 与 ^C1-Asp (O-X2) -Trp-Pro-Cys (A) -NH2 经二硫键合成形成式I的化合物。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于该制备方法包括将P1-Mpr-OH与 X3-Har-Gly-P3合成为P1-Mpr-Har-Gly-P3 ；其中P1是巯基保护基团，P3是OH或活化脂，X3是 H或氨基保护基团。
13.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于该制备方法包括将氨基及侧链受到保护的天冬氨酸附着在 Trp-Pro-Cys 片段上，形成 ^C1-Asp (O-X2) -Trp-Pro-Cys (P2) _NH2。
14.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于该制备方法包括将巯基保护的半胱氨酸偶联到 Asp (O-X2) -Trp-Pro 片段上，形成 ^C1-Asp (O-X2) -Trp-Pro-Cys (P2) _NH2。
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于该制备方法包括以下步骤a,X1-Asp (O-X2) -X4 与 X5-Trp-Pro-X6 化合成 X1-Asp (O-X2) -Trp-Pro-OH ；b,X1-Asp(O-X2) -Trp-Pro-OH 与 X7-Cys (P2) -NH2 化合成 X1-Asp (O-X2) -Trp-Pro-Cys (P2) -NH2;其中，X1是氨基保护基团，X2是羧基保护基团，X4是OH或羧基活化脂，&是H或氨基保护基团，X6是OH或羧基保护基团，X7是H或氨基保护基团。
16.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于该制备方法包括先将A-Trp-Pro-X6 与 X7-Cys (P2) -NH2 化合成 A-Trp-Pr0-Cys (P2) -NH2 ；再与 ^C1-Asp (O-X2) -OH 化合成 ^C1-Asp (O -X2) -Trp-Pro-Cys (P2) -NH2 ；其中，X1是氨基保护基团，X2是羧基保护基团，X4是OH或羧基活化脂，&是H或氨基保护基团，X6是OH或羧基保护基团，X7是H或氨基保护基团。
17.如权利要求15或16所述的制备方法，其特征在于所述\是Fmoc、Z或Boc；所述 X2 是 OtBu 或 Obzl ；所述 X3 是 Fmoc、Z 或 Boc ；所述 X4 是 OH、Ome 或 OtBu ；所述 X5 是 H、Boc 或 Fmoc ；所述 X6 是 OH,OtBu 或 Obzl ；所述 X7 是 H,Fmoc 或 Boc ；所述 P1 是 Trt, Acm ；所述 P2 是 Trt，Acm 或 Npys ；所述 P3 是 OH、Ome 或 Ot Bu0
18.一种埃替非巴肽的制备方法，包括以下步骤(一)、将P1-Mpr-Har-Gly-P3 制成 Mpr (A) -Har-Gly-OH,所述 Mpr (A)为巯基活化的巯基丙酰基；将 X1-Asp (O-X2) -Trp-Pro-Cys (P2) -NH2 制成 X1-Asp (O-X2) -Trp-Pro-Cys (A) -NH2 ； 所述Cys (A)为巯基活化的半胱酰基；(二)、将Mpr (A) -Har-Gly-OH 与 ^C1-Asp (O-X2) -Trp-Pro-Cys (A) -NH2 经二硫键合成形成式I的化合物Mpr-Har-Gly-OH X1-Asp (O-X2)-Trp-Pro-Cys-NH2 S-S(I)(三)、从式I的化合物中除去&，形成式II的化合物 Mpr-Har-Gly-OH H-Asp (O-X2)-Trp-Pro-Cys-NH2S-S(II)(四)、从式II的化合物内环化合成式III的化合物 Mpr-Har-Gly-Asp (O-X2)-Trp-Pro-Cys-NH2s- (πι)(五)、脱去式πι的化合物的X2，得到埃替非巴肽；其中，Mpr是巯基丙酰基；Har是高精氨酰基；Gly是甘氨酸；Asp是天门冬氨酰基；Trp 是色氨酰基；Pro是脯氨酰基；Cys是半胱氨酰基％是氨基保护基团A2是羧基保护基团； P1是巯基保护基团；P2是巯基保护基团。
19.如权利要求18所述的制备方法，其特征在于所述P1STrt或Acm;所述P2为Trt、 Acm 或 Npys ；所述 X1 为 Fmoc、Z 或 Boc ；所述 X2 为 Otbu 或 Obzl。
全文摘要
本发明公开了一种埃替非巴肽合成方法，该方法包括了合成埃替非巴肽1-3片段和4-7片段，通过二硫键将两个片段偶联，得到埃替非巴肽4-7-1-3片段，分子内结合形成环肽，并除去保护基团形成埃替非巴肽。由于采用液相合成法，通过分子内酰胺键成环，比二硫键成环的收率高，总成本显著降低，避免使用昂贵的树脂。
文档编号C07K1/02GK102174081SQ20111005582
公开日2011年9月7日 申请日期2011年3月9日 优先权日2011年3月9日
发明者俞保彬, 刘标, 谷海涛, 赵呈青 申请人:杭州华津允上医药有限公司