专利名称：依维莫司的纯化方法
技术领域：
本发明涉及-
4中化学物质的分离纯化方法，具体涉及依维莫司的纯化方法。
背景技术：
雷帕霉素,是20世纪70年代初由加拿大Wyeth-Ayerst研究所从放线菌吸水链霉菌(Streptomyces hygroscopicus)培养液中分离出来的31元大环内酯类抗生素。1989年由美国Home Products公司将其作为抗移植排异反应的新药进入临床，并于1999年9月通过美国FDA批准上市。近年的研究表明，雷帕霉素在预防同种异体肾移植术后排斥反应、各种支架管置人导致的血管再狭窄及抗肿瘤等方面具有重要作用。同时由Cordis公司研发的以雷帕霉素作为涂层药物的血管支架Cypher已于2002年相继在欧洲、美国和日本上市； 而由美国惠氏公司开发的雷帕霉素作为抗癌药现已进入临床试验阶段，大量的试验已经证实，雷帕霉素可抑制多种癌细胞的生长。尽管如此，雷帕霉素也存在一些副作用，如可能会发生疲倦无力、恶心、白细胞减少等。虽然雷帕霉素的生物活性很强，但由于其生物利用度低和水溶性差、结构不稳定等，使得该药物一直是通过非肠道给药系统使用。为了在临床上更好地发挥疗效，人们对雷帕霉素的结构和功能进行了大量的研究，并获得了一系列具有临床价值的雷帕霉素衍生物，其中就包括依维莫司。依维莫司的结构式如下
权利要求
1.依维莫司的纯化方法，其特征在于将含有雷帕霉素的依维莫司中间体或中间体的反应液用烷烃加热溶解，再用含水有机溶剂洗涤，洗涤掉雷帕霉素，将烷烃浓缩干，得到雷帕霉素残留量重量百分数小于0.1 %的中间体；按照美国专利US5665772描述的方法，将上述中间体合成得到依维莫司粗品；将依维莫司粗品用5倍重量的乙醇溶解后，加体积百分数为的甲酸水溶液将乙醇的体积浓度调到50%后，上反相树脂，再用乙醇和含醋酸的水溶液梯度洗脱，收集合并浓缩得依维莫司半成品；将依维莫司半成品用异丙醚溶解后上正相填料柱分离，再用四氢呋喃和异丙醚梯度洗脱，分段收集，合并后，在35°C以下减压浓缩，得依维莫司成品。
2.根据权利要求1所述的依维莫司的纯化方法，其特征在于所述的中间体主要成分具有如下的结构式
3.根据权利要求1所述依维莫司的纯化方法，其特征在于所述的烷烃为戊烷、己烷、 庚烷中的一种。
4.根据权利要求1所述依维莫司的纯化方法，其特征在于所述的含水有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃、二氧六环的水溶液中的任意一种，含水量在 20% 80%重量分数。
5.根据权利要求1所述依维莫司的纯化方法，其特征在于所述的用含水有机溶剂洗涤，是利用含水有机溶剂萃取洗涤掉雷帕霉素。
6.根据权利要求5所述依维莫司的纯化方法，其特征在于所述的萃取温度为10 30 °C。
7.根据权利要求1所述依维莫司的纯化方法，其特征在于所述的反相树脂，是512树脂。
8.根据权利要求1所述依维莫司的纯化方法，其特征在于所述的正相填料柱内填充的正相材料是Cl、C2、C3、C4、CN或乙二醇基中的任意一种。
全文摘要
本发明公开了一种依维莫司的纯化方法，是通过简单的混合溶剂萃取法，使雷帕霉素与依维莫司中间体达到有效的分离和纯化；得到几乎不含雷帕霉素的依维莫司中间体，可以直接用于合成依维莫司。再通过反相色谱将依维莫司粗品纯化得到依维莫司半成品，再将依维莫司半成品通过正相色谱分离得到依维莫司成品。通过本发明提供的依维莫司纯化方法，能有效去除雷帕霉素，且操作非常简单，制备的依维莫司样品稳定，具有良好的工业应用前景。
文档编号C07D498/18GK102174053SQ20111005508
公开日2011年9月7日 申请日期2011年3月9日 优先权日2011年3月9日
发明者刘巍, 周彤, 张翠英, 朱宇, 朱辉, 杨旭成, 莫洪, 赵磊, 邓涛, 陈茂林, 陶永祥, 龙燕 申请人:成都雅途生物技术有限公司