专利名称：一种依维莫司的制备方法
技术领域：
本发明属于依维莫司的制备方法技术领域。
背景技术：
依维莫司(Everolimus)是由瑞士 Novartis公司研发的具一定水溶性的雷帕霉素衍生物，可以口服给药，其主要作为一种抗肿瘤药及免疫调节剂、免疫抑制剂。依维莫司的体外免疫抑制活性是雷帕霉素的1/3，但在体内与雷帕霉素相当，其已分别于2008年8月和2009年3月获欧洲EMEA和美国的FDA批准，用于治疗晚期肾细胞癌患者。同时依维莫司具有抑制血管内皮细胞增殖的作用，已批准作为药物支架的涂层药物，由Abbott公司研制的以依维莫司为涂层药物的XINECEV支架已于2006年作为冠状动脉疾病的治疗方法在欧洲和亚太地区上市。美国专利US5665772报道了依维莫司的合成方法，其合成路线如下所示
权利要求
1.一种依维莫司的制备方法，其步骤如下 1)氮气保护下，在化合物I的碱性有机溶液中加入三氟甲磺酸酐，反应得化合物II
2.如权利要求I所述的依维莫司的制备方法，其特征在于步骤I)所说的有机溶剂为2，6-二甲基吡啶。
3.如权利要求I所述的依维莫司的制备方法，其特征在于步骤I)所说的碱为二乙胺、三乙胺、N, N- 二异丙基乙胺、吡啶、2，6- 二甲基吡啶、2，6- 二乙基吡啶、2、6_ 二叔丁基-4-甲基吡啶、咪唑或1，2，4-三氮唑。
4.如权利要求I所述的依维莫司的制备方法，其特征在于步骤I)中碱与化合物I的摩尔比为I :1 2 :1。
5.如权利要求I所述的依维莫司的制备方法，其特征在于步骤I)的反应温度为-300C (TC。
6.如权利要求I所述的依维莫司的制备方法，其特征在于步骤I)所说的保护基团P为四氢吡喃基或硅烷SiR’ R”R”’，R’、R”和R”’各自独立地为氢、Cf C6链状烷烃、苯基、苄基或对甲苄基，但不同时为氢。
7.如权利要求I所述的依维莫司的制备方法，其特征在于步骤2)所说的有机溶剂为丙酮。
8.如权利要求I所述的依维莫司的制备方法，其特征在于步骤2)所说的碱选自无机碱碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯或氢氧化钙。
9.如权利要求I所述的依维莫司的制备方法，其特征在于步骤2)所说的碱选自氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、二乙胺、三乙胺、N，N- 二异丙基乙胺、吡啶、2，6- 二甲基吡啶、2，6- 二乙基吡啶、2、6_ 二叔丁基-4-甲基吡啶、咪唑或1，2，4_三氮唑。
10.如权利要求8所述的依维莫司的制备方法，其特征在于步骤2)所说的碱为碳酸钾。
11.如权利要求I所述的依维莫司的制备方法，其特征在于步骤2)中碱与化合物II的摩尔比为I :广2 :1。
12.如权利要求I所述的依维莫司的制备方法，其特征在于步骤3)所说的有机溶剂为含1飞个碳的醇、四氢呋喃、含广4个碳的酮或水中的任何一种或任何两种溶剂的组合。
13.如权利要求12所述的依维莫司的制备方法，其特征在于步骤3)所说的有机溶剂为甲醇。
14.如权利要求I所述的依维莫司的制备方法，其特征在于步骤3)所说的酸为盐酸、硫酸、磷酸、氢氟酸、四丁基氟化铵、四乙基氟化铵、氟化铵、氟化钾、甲酸或乙酸。
15.如权利要求14所述的依维莫司的制备方法，其特征在于步骤3)所说的酸为盐酸。
16.如权利要求14所述的依维莫司的制备方法，其特征在于步骤3)中盐酸、硫酸、磷酸、氢氟酸的浓度为O. 5旷I. 5N。
17.如权利要求I所述的依维莫司的制备方法，其特征在于步骤3)的反应温度为-10°C 10°C。
18.如权利要求I所述的依维莫司的制备方法，其特征在于步骤3)中酸与化合物B的摩尔比为I :1 5 :1。
全文摘要
本发明属于依维莫司的制备方法技术领域。本发明的依维莫司制备方法，步骤如下1)氮气保护下，在叔丁基二甲基羟乙氧基硅烷的碱性有机溶液中加入三氟甲磺酸酐，反应得化合物Ⅱ；2)在化合物A的碱性有机溶液中加入化合物Ⅱ，反应得化合物B；3)化合物B于溶剂中与酸反应得依维莫司。本发明方法合成路线短、收率高，且操作简单、反应稳定，成本低廉，适合工业化生产应用。
文档编号C07D498/18GK102786534SQ201210168250
公开日2012年11月21日 申请日期2012年5月25日 优先权日2012年5月25日
发明者侯建, 杨智亮, 王国平 申请人:上海现代制药海门有限公司, 上海现代制药股份有限公司