专利名称：一种适于工业化生产坦西莫司的制备方法
技术领域：
本属于坦西莫司的制备方法技术领域。
背景技术：
坦西莫司(Temsirolimus, CCI-779)是mTOR抑制剂类药物中首个申请用于治疗癌症的产品，其适用于晚期肾细胞癌的治疗。坦西莫司被批准作为初步治疗失败的晚期肾细胞癌患者的一线用药，同时亦可作为转移的原代肾细胞癌(RCC)的一线和二线治疗药。其III期临床试验结果显示:与α-干扰素(目前治疗肾细胞癌的常规药物)疗法相比，坦西莫司可将中位生存期延长3-6个月(增加50%)，其能够显著延长癌症患者生存期的药物。研究还表明，坦西莫司对治疗复发性外套细胞淋巴瘤(MCL)效果显著，其能有效延长患者的总生存期(12-14月)。坦四莫司的合成都用雷帕霉素为原料，美国专利US5362718首次报道了坦西莫司
的合成方法，其合成路线如下所示
权利要求
1.一种适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其步骤包括 1)以2，2-二 (羟甲基)丙酸和化合物I作为原料，将上述原料溶于有机溶剂，并加入适量催化剂，室温反应获得化合物II 其中R3、R4各自独立地为氢、CrC6的链状烷基以及含有一个或多个替换碳原子的氧、硫、氣或憐的链状烧基、C4 C8的环状烧基以及取代环烧基；R1、R2各自独立地为氧、齒素、硝基、crce的链状烷基以及含有一个或多个替换碳原子的氧、硫、氮或磷的链状烷基、C4 C8环状烧基以及取代环烧基； 2)在有机溶剂和碱性条件下，化合物II和2，4，6-三氯苯甲酰氯于常温反应，然后在该 反应液内加入含化合物A和4- (N，N- 二甲氨基)吡啶的有机溶剂，反应生成化合物B:其中p为保护基团； 3)在溶剂条件下，化合物B与酸反应得坦西莫司
2.如权利要求I所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于步骤I)使用的有机溶剂为N，N- 二甲基甲酰胺。
3.如权利要求I所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于步骤I)所说的催化剂选自苯磺酸、对甲苯磺酸以及一水合对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、樟脑磺酸、氯化锌中的任一种。
4.如权利要求3所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于步骤I)所说的催化剂为一水合对甲苯磺酸。
5.如权利要求I所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于步骤I)中催化剂与2，2- 二 (羟甲基)丙酸的摩尔比为0. I r0. 5:1。
6.如权利要求I所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于步骤2)使用的有机溶剂为二氯甲烷。
7.如权利要求I所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于步骤2)使用的碱为二乙胺、三乙胺、N，N- 二异丙基乙胺、吡啶、2，6- 二甲基吡唆、2，6- 二乙基吡啶、2、6- 二叔丁基-4-甲基吡啶、咪唑或1，2，4-三氮唑。
8.如权利要求7所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于步骤2)使用的喊为二乙胺。
9.如权利要求I所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于步骤2)使用的碱与化合物II的摩尔比为I :广2 :1。
10.如权利要求I所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于步骤2)反应温度_20°C 20°C。
11.如权利要求I所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于步骤2)所说的P保护基团为氢、乙酰基、硅烷SiR’ R”R”’或其他合适的保护基团，其中R’、R”和R”’各自独立地为氢、C1^C6链状烧烃、苯基、节基或对甲节基,但不同时为氢。
12.如权利要求I所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于步骤3)所说的溶剂为含I飞个碳的醇、四氢呋喃、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮或水中的任何一种或任何两种溶剂的组合。
13.如权利要求I所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于步骤3)所说的酸是指盐酸、硫酸、磷酸、苯磺酸、对甲苯磺酸以及一水合对甲苯磺酸、对甲苯磺酸吡啶盐、樟脑磺酸、氯化锌或三氯化铁。
14.如权利要求13所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于步骤3)所说的酸是指盐酸或一水合对甲苯磺酸。
15.如权利要求13所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于所说的盐酸、硫酸、磷酸的浓度为0. 5旷2N。
16.如权利要求I所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于步骤3)中酸与化合物B的摩尔比为I 10 :1。
17.如权利要求I所述的适于工业化生产坦西莫司的制备方法，其特征在于步骤3)的反应温度为(TC 20°C。
全文摘要
本发明属于坦西莫司的制备方法技术领域。本发明的坦西莫司制备方法，其步骤包括1)在有机溶剂存在下，2,2-二(羟甲基)丙酸和4-甲氧基苯甲醛二甲基缩醛催化反应得化合物Ⅱ；2)在有机溶剂和碱性条件下，化合物Ⅱ和2,4,6-三氯苯甲酰氯于常温反应，然后在该反应液内加入含化合物A和4-(N,N-二甲氨基)吡啶的有机溶剂，反应生成化合物B；其中P为保护基团；3)在溶剂条件下，化合物B与酸反应得坦西莫司。本发明的方法合成路线短、收率高，且操作简单、成本低廉，更适合工业化生产。
文档编号C07D498/18GK102807571SQ20121016823
公开日2012年12月5日 申请日期2012年5月25日 优先权日2012年5月25日
发明者杨智亮, 王国平, 侯建 申请人:上海现代制药股份有限公司, 上海现代制药海门有限公司