专利名称：一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，属于医药生产技术领域。
背景技术：
阿托伐他汀(立普妥，Lipitor)是目前全球处方量最多的降胆固醇药物，自2002年起成为全球最畅销处方药，年销售额达百亿美元。关于立普妥的五项专利近期都将陆续到期。其中本课题所涉及的立普妥钙盐专利(us 5273995)将于2011年6月到期。目前，至2010年底，瑞辉公司的立普妥占据中国市场年销售量69. 18%，年销售额达数亿元人民币。此外，市场上国产制剂主要有北京嘉林药业抢注的阿托伐他汀钙片(商品名阿乐)和河南天方药业的托伐他汀钙胶囊(商品名尤佳)。目前合成阿托伐他汀钙的主要方法为两个片段的偶联反应(如下)，其中AT-9主要有如下两种合成路线
权利要求
1.一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤将化合物A和化合物B溶解到溶剂中，其中A与B的摩尔比例为I: (1.0-1.5)，加热至温度30-601，搅拌溶解，缓慢滴加浓酸，浓酸的摩尔数为化合物A的2-8倍；在80-110°C下反应16-36小时，反应结束后利用分水器除去反应生成的水，旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，滴加石油醚重结晶，反复处理多次， 具体反应式如下
2.根据权利要求I所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为DMS0、乙酸乙酯或甲苯。
3.根据权利要求I所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，所述的浓酸为浓硫酸、磷酸或多聚磷酸。
4.根据权利要求I所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，所述的A与B的摩尔比例为I: (I. 1-1.3)。
5.根据权利要求I所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为90-100°C。
6.根据权利要求I所述的阿托伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，所述的反应时间为24-28小时。
全文摘要
本发明提供了一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法，包括如下步骤将化合物A和化合物B溶解到溶剂中，其中A与B的摩尔比例为1:(1.0-1.5)，加热至温度30-60℃，搅拌溶解，缓慢滴加浓酸，浓酸的摩尔数为化合物A的2-8倍；在80-110℃下反应16-36小时，反应结束后利用分水器除去反应生成的水，旋干溶剂，用乙酸乙酯溶解，滴加石油醚重结晶，反复处理多次。本发明所用两个原料A和B相对廉价易得,该反应所用催化剂为常见酸,副反应仅为水。所得产物纯度大于98%,收率80%左右，符合环境友好和绿色化学的要求。
文档编号C07C235/80GK102702014SQ20121016806
公开日2012年10月3日 申请日期2012年5月28日 优先权日2012年5月28日
发明者冯建鹏, 居斌, 张薇, 程瑞玲, 胡丽娜, 胡玉玺, 路显峰, 陆良喆 申请人:扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司