专利名称：一种新型紫杉烷化合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及ー种新型紫杉烷化合物，具体涉及ー种5/7/6 (IV )型紫杉烷化合物及其制备方法，属于化学技术领域。
背景技术：
从植物中分离寻找新的抗肿瘤活性成分，已成为国内外抗癌药物研究的重要方法。对已取得的活性成分进行结构修饰，合成系列衍生物，是寻找疗效更好的药物的重要发展方向，紫杉烷类(taxanes)抗肿瘤药的研究是其中最为突出的代表。1963年，美国国家肿瘤研究所(NCI)对短叶红豆杉(美国紫杉的ー种)的树皮提取物进行活性筛选研究中发现其有较强的细胞毒作用；1967年，Dr. Wall从提 取物中分离得到抗肿瘤活性成分-紫杉醇(paclitaxel,商品名Taxol) (I),并于1971年确证了紫杉醇的化学结构。实验研究表明紫杉醇具有显著的抗乳腺癌和黑色素瘤的活性。1977年，NCI对紫杉醇进行了广泛的抗肿瘤临床前研究。1979年，Horwitz报道了紫杉醇独特的作用机制，即促进微管蛋白在微管的不可逆聚集合成，使微管束的正常动态再生受阻，细胞在有丝分裂时不能形成正常的有丝分裂纺锤体，从而抑制细胞分裂和増殖。紫杉醇这种独特作用机制的发现是紫杉烷类发展过程中的ー个重要的里程碑，促进了包括紫杉醇在内的紫杉烷类化合物的研究和发展。紫杉烷类化合物作为当今抗癌药物研究的最热点，已吸引了世界许多国家花费大量人力、财カ竟相开发。其原因主要有四一是抗癌作用效果显著，对乳腺癌、卵巣癌、肺癌等的治疗效果尤佳；ニ是抗癌作用机理独特，它主要通过促进极为稳定的微管聚集，并阻止微管正常性的生理解聚而导致癌细胞的死亡，并抑制其组织的再生；三是结构新颖，为含多个不同官能团、十一个手性碳的三环ニ萜类(图I);四是其自然资源极为有限，即使在目前公认含量最高的短叶红豆杉树皮中也仅含有O. 069Γ0. 07%,如不寻找其它来源，要满足紫杉醇的市场需求，全世界所有红豆杉经数年采伐后便将枯蝎。因此，目前对紫杉醇研究的焦点之一是解决紫杉醇资源问题。其中包括天然物提取纯化方法的改进、化学合成紫杉醇(包括全合成、半合成)、植物细胞培养或利用真菌生产紫杉醇等等；其ニ是用化学方法对紫杉醇各部位官能团或其骨架进行改造、修饰，将改造后的各类似物进行构效关系研究，以寻求和紫杉醇活性相当或更佳的类似物，甚至设计出仅保持和紫杉醇相当的必需官能团和相应构象的结构全新的替代物。目前已经从红豆杉属植物中分离鉴定了约550种紫杉烷类化合物。紫杉烷类ニ萜化合物按其基本骨架可分为 6/8/6( I ) ,6/5/5/6 ( II ) ,6/10/6 (III) ,5/7/6 ( IV ),5/6/6( V )、6/12(VI)、6/8/6/6(Vn)、6/5/5/5/6(VDI)和 21C-6/8/9(IX )等 9 种不同的稠和方式。目前发现在5/7/6 (IV)骨架型紫杉烷类化合物中，9位均为α构型。但实验研究表明，9位构型为β构型的5/7/6( IV )骨架型紫杉烷类化合物具备更好的活性，该化合物体外药理实验表明具有抑制肿瘤细胞增殖及促进肿瘤细胞凋亡的活性，而这种化合物在自然界并不存在，因此，迫切需要找到ー种上述化合物的制备方法以更好地满足紫杉烷类化合物的市场需求。有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供ー种自然界不存在的新的5/7/6( IV)骨架型紫杉烷类化合物，使其9位构型为β构型，该紫杉烷化合物具备结构新颖、活性独特的优点，适于广泛推广应用。
为实现第一目的，本发明采用如下技术方案ー种具有式(3)所示结构的新型紫杉烷化合物，
权利要求
1.一种具有式(3)所示结构的新型紫杉烷化合物，
2.如权利要求I所述的紫杉烷化合物，其特征是所述的烷酰基为带有卤素、氨基、烷氧基的取代基，优选乙酰基、氯代乙酰基、丙烯酸酰基、￠-甲氧羰基丙酰基、￠-羧基丙酰基、Y-羟基丁酰基； 所述的芳酰基为苯甲酰基取代的苯甲酰基、苯丙氨酸的酰基、a-氨基-￠-(2-噻唑基)_丙氨酸酰基； 所述的烷基为C1-Cltl直链或支链的烷基；烷基中的任何一个碳上的氢可以被取代，取代的基团为卤素、羟基、巯基或者磺酸基； 所述C3-C6的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基； 所述杂环基团包括单环杂环基团和双环杂环基团，所述杂环基团由单环杂环化合物、双环饱和杂环化合物或双环不饱和杂环化合物衍生得到，在所述的杂环基团上具有一个或多个选自氧原子、氮原子或硫原子的取代基团，所述杂环基团可以在任何位置连接； 所述的单环杂环基团包括由单环杂环化合物衍生得到的取代基，所述单环杂环化合物为吡咯、呋喃、噻吩、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、咪唑、吡唑、咪唑烷、吡唑烷、噁唑、噻唑、噁二唑、噻二唑、吡啶、二氢吡啶、四氢吡喃、哌啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、二噁烷、吡喃或吗啉； 所述双环杂环基团包括由双环杂环化合物衍生得到的取代基，所述双环杂环化合物为苯并呋喃、中氮茚、苯并噻吩、吲哚、1，5-二氮杂萘、喹喔啉、喹唑啉或苯并二氢吡喃。
3.如权利要求I所述的紫杉烷化合物，其特征是，所述的紫杉烷化合物为4a-乙酰氧基-2 a -苯甲酸氧基-5 @ , 20-环氧-7 @ , 9 P , 10 P , 13 a , 15-五轻基-11 (15 — I)重排紫杉-11-烯、4a，10_ 二乙酰氧基-2a-苯甲酰氧基-50，20_环氧-70，90，13a，15_四羟基-11 (15—1)重排紫杉-11-烯或4a，10，13-三乙酰氧基-2 a-苯甲酰氧基-53，20-环氧-7 0，9 0，15-三羟基-11 (15— I)重排紫杉-11-烯。
4.权利要求I或2或3所述紫杉烷化合物的制备方法，所述方法包括化合物I的9位还原及化合物2的(15 — I)重排，
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述化合物I中，R1-R5分别选自氢原子、C1-C6直链或支链的烷酰基、芳酰基、烷基、C3-C6的环烷基、C2-C6直链或支链的链烯基、C2-C6直链或支链的炔基、C6-C2tl的芳基或C5-C2tl的杂环基团，优选所述的化合物I为10-去乙酰基I巴卡亭III、巴卡亭III或13-乙酰氧基巴卡亭III。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的步骤I中环氧烷烃为1，4_二氧六环，卤代烃为二氯甲烷，含硼还原剂为四丁基硼氢化铵。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的步骤I为将化合物I溶于1，4- 二氧六环和二氯甲烷的混合溶液，该混合溶液中，1，4- 二氧六环与二氯甲烷的体积比为1:2-2:1，所述化合物I与混合溶液的重量体积比为1:20-1:40 ;20 40°C搅拌下加入I. 1-2倍重量份的四丁基硼氢化铵，继续搅拌18 26h ;反应结束后用冰水浴降温至0 5°C,用lmol/L盐酸水溶液调pH至4 8,30 40°C下减压浓缩至干,加8_18倍的乙酸乙酯(8 18mL)溶解，以5-15倍的水洗2_4次，5_15倍的饱和食盐水洗2_4次，有机层用无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液于30 40°C下减压浓缩得到固体残留物，用200 300目硅胶柱纯化后得到化合物2。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的步骤2采用的醇是直链或支链烷基醇，采用的有机酸是烷基酸或芳香酸，优选所述的直链或支链烷基醇为甲醇、乙醇、丁醇、异丙醇或叔丁醇；所述的有机酸是烷基酸或芳香酸为甲酸、乙酸、戊酸，异戊酸、莽草酸、甘露酸、樟脑磺酸或对甲苯磺酸；其中优选醇-水-有机酸酸混合溶剂中各组分体积比为I.5 3. 5 :1. 0 2. 5 :0. 05 0. 9。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的步骤2为将化合物2溶于醇-水-有机酸酸混合溶剂，所述化合物2与混合溶剂的重量体积比为15:8-3:1，将所得溶液于15 40°C静置2 10天，析出晶体，过滤得到产物3。
10.如权利要求4所述的制备方法，其特征是，所述步骤I中减压浓缩操作在旋转蒸发仪上进行，浓缩压力为0. 01 0. 04MPa，温度为35 55°C ;所述搅拌操作的搅拌速度为.80 120 转 /min o
全文摘要
本发明公开了一种新型紫杉烷化合物及其制备方法，所述紫杉烷化合物采用以下步骤制备(1)以化合物1(10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(10-DAB)或其类似物)为起始原料，在卤代烃、环氧烷烃或两者的混合溶剂中用含硼还原剂将9位羰基还原成9β羟基，得到化合物2。(2)将化合物2于醇、水和有机酸的混合溶剂中静置一段时间即得到产物3，所述产物3具备结构新颖、活性独特的优点，其结构用1HNMR和X-单晶衍射实验确证。经体外药理实验表明其具有抑制肿瘤细胞增殖及促进肿瘤细胞凋亡的活性。此外，本发明提供的制备方法简单易行，生产成本低，适宜广泛推广应用。
文档编号C07D305/14GK102675258SQ201210168178
公开日2012年9月19日 申请日期2012年5月25日 优先权日2012年5月25日
发明者冉秀琼, 喻琼林, 王琼, 龚喜 申请人:江苏红豆杉生物科技有限公司