专利名称：以乳酸酯为基础的氟维司群或其衍生物油性制剂及其制备方法
技术领域：
本申请属于药物油性注射制剂领域，涉及到一类以乳酸酯为基础的氟维司群或其衍生物油性制剂及其制备方法，该类药物可用于绝经期后的妇女乳腺癌方面的治疗。
背景技术：
目前，乳腺癌是女性高发的恶性肿瘤之一，其主要呈现以下两个特点。第一，人们生存环境污染日益严重，乳腺癌发病率呈显著性上升趋势，已跃居女性恶性肿瘤的首位；其次，随着现代化的诊疗技术的普遍应用，使得越来越多的乳腺癌患者在病发早期能够被及时发现，并采用先进的治疗方法延长乳腺癌患者生存周期从而使得死亡率明显下降。乳腺癌治疗方法历经百年的探索与发展，到目前为止，临床乳腺癌治疗主要有四种方式分别为手术、放疗、化疗、内分泌治疗(手术疗法与药物治疗)，尤其是内分泌药物疗法的出现，使得乳腺癌治疗出现了突破性的发展。上世纪70年代，三苯氧胺的上市奠定了乳腺癌内分泌药物治疗的里程碑，90年代第三代芳香化酶抑制剂(AIs)的出现使乳腺癌内分泌药物治疗跨入一个新时代。目前临床常用的治疗药物有三苯氧胺(ΤΑΜ)、托瑞米芬(TOR)、雷络昔芬(raloxifene)、阿那曲唑 (anastrozole, rimidex)、来曲唑(letrozole, femara)、依西美坦(exemestane, aromas in) 及雌激素抑制剂氟维司群(fulvestrant)与其相关衍生物，氟维司群更是其中优秀代表， 它是首个完成完整临床试验的单纯抗雌激素类药物，与受体(ER)的亲和力较TAM强100 倍且无弱雌激素作用，该药于02年4月获得美国FDA批准，07年瑞士学者Perey等报道了 SGCCRT II期试验结果，其认为氟维司群与依西美坦分别作为替代药物治疗一线非类固醇类药物治疗失败后的进展期乳腺癌患者(绝经后)的总有效率(37% vs28% )、临床获益率(CBR)和副作用方面无显著性差异。这表明，氟维司群可作为一线非类固醇类药物治疗失败后的进展期乳腺癌患者(绝经后)的治疗药物。目前，临床上应用的氟维司群注射制剂为阿斯利康公司研制，商品名为FASL0DEX，2010年其进入国内市场。该配方主要以乙醇和苯甲醇为助溶剂，以苯甲酸苄酯与蓖麻油为分散剂，临床使用不良反应较多。乳酸酯类化合物主要是由乳酸和含羟基化合物反应生成的酯类物质，目前可用于制药业的液态化合物主要包括乳酸乙酯(ethyl lactate)、乳酸丙酯、乳酸丁酯、乳酸异戊酯，其中乳酸乙酯因刺激性最小而常用。乳酸乙酯，又名α -羟基丙酸乙酯，无色透明液体，分子SC5HltlO3,是一种重要的药品生产原料，乳酸乙酯具有无毒、溶解性好、不挥发、有果香味、易可生物降解并溶于水、醇、 醚、酮以及部分油脂(酯)类物质中，是目前制药业上广泛使用的有毒溶剂(卤代类、醚类) 的替代品，在传统制药业中，乳酸乙酯可用作压制药片的润滑剂、心得静药物中间体，也可用于透皮制剂和注射制剂(《最新国家药用辅料标准手册》，主编萧三贯，2006年出版，590 页)。因此，乳酸乙酯在医药制造业中具有较高的开发价值，是具有很好应用前景的“绿色溶剂”，本发明主要是以乳酸酯类为氟维司群或其相应衍生物的助溶剂来进行其肌肉注射油性制剂的开发。
发明内容
本发明目的在于提供一类以乳酸酯类物质为基础的氟维司群或其衍生物油性制剂的配方。本发明目的在于提供一类以乳酸酯类物质为基础的氟维司群或其衍生物油性制剂制备方法。本发明目的还在于提供该类制剂的大鼠药代动力学特征。本发明的制剂包括(I)目标化合物氟维司群或其相关衍生物；(2)助溶剂乳酸酯类物质；(3)镇痛剂；(4)分散剂；以及任选的(5)抗氧化剂。具体的本发明的制剂包括以下成分
权利要求
1.一种氟维司群或其衍生物的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含(a)氟维司群或其衍生物10-170mg，(b)乳酸酯类化合物O.05-0. 80ml,(c)镇痛剂3-5mg/30-50y I,(d)分散剂加至Iml,其中所述氟维司群或其衍生物具有下述结构
2.根据权利要求I所述的油性制剂其特征在于，每毫升所述制剂包含(a)氟维司群或其衍生物25-100mg，(b)乳酸酯类化合物O.15-0. 50ml,(c)镇痛剂3-5mg/30-50y I,(d)分散剂,加至1ml。
3.根据权利要求I所述的油性制剂，其特征在于，所述乳酸酯类化合物具有下述结构
4.根据权利要求I或2所述制剂，其特征在于，所述镇痛剂选自苯甲醇、三氯叔丁醇、 利多卡因(游离碱)、普鲁卡因(游离碱)、丁卡因(游离碱)、罗哌卡因(游离碱)、甲哌卡因(游离碱)、阿替卡因(游离碱)、布匹卡因(游离碱)、丙泊酚、丙泊酚衍生物、曲马多、高乌甲素、左旋延胡索乙素、喷他佐辛、环丁甲二羟吗喃、芬太尼及其衍生物的一种、两种或两种以上的混合物。
5.根据权利要求I或2所述制剂，其特征在于，所述分散剂选自.1)蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油(35、40)、氢化蓖麻油、磺化蓖麻油中的一种、两种或者两种以上以任意比进行混合的混合物；.2)蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油(35、40)、氢化蓖麻油、磺化蓖麻油中的一种、两种或者两种以上的混合物与其它油脂(酯)类(精制后供注射用)一种、两种或者两种以上以任意比进行混合的混合物，所述其它油脂(酯)类为大豆油、玉米油、橄榄油、菜籽油、葵花子油、 芝麻油、棕榈油、沙棘油、鱼油、海豹油、海狗油、g鱼油、莪术油、薏米仁油、大蒜油、红花油、 花椒油、川芎油、青蒿油、冬青油、月见草油、当归油、生姜油、荆芥油、连翘油、桉叶油、紫苏油、陈皮油、牡荆油、玫瑰油、薄荷油、茵陈油、小茴香油、松木油、丁香油、八角茴香油、麝香草油、肉桂油、艾叶油、苏子油、姜黄油、白千层油、熏衣草油、木香油、广藿香油、马鞭草油、 苦艾油、香紫苏油、苍术油、香桃木油、柠檬油、枳实油、丁香罗勒油、红紫苏叶油、术(松)榴油、椰子油、砂仁油、橄榄油、香茅油、香叶油、香薷草油、留兰香油、杜杉油、广霍香油、苏合香油、黑加伦油、五味子油、石菖蒲油、蛇床子油、黄柏果油、薰衣草油、迷迭香油、香柠檬油、 白檀油、胡萝卜籽油、柏木叶油、芹菜籽油、牛至油、香茅醛油、芫荽油、橙花油、肉豆蘧油、洋葱油、檀香油、万寿菊油、百里香油、依兰油、三乙酸甘油酯、单乙酸甘油酯、苯甲酸苄酯、肉豆蘧酸异丙酯、枸橼酸三丁酯、琥珀酸乙酯、琥珀酸二甲酯、烷基(C12-C15)苯甲酯、庚酸乙酯、癸二酸二乙酯、枸橼酸三乙酯、季戊四醇邻笨二甲酸酯、环己基丙酸烯丙酯、苯甲酸乙酯、苯乙酸苄酯、辛酸乙酯、没食子酸丁二酯、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、肉豆蘧酸甲酯、 异戊酸异戊酯、异戊酸乙酯、异戊基棕榈酸酯、戊酸乙酯、丙酸乙酯、丙酸异戊酯、丙酸苄酯、 甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸-2-羟乙酯、N-甲基-2-吡咯烷酮、甲酸香叶酯、丙烯碳酸酯、 丙二醇碳酸酯、丙二酸二乙酯、己酸烯丙醇、己酸乙酯、丁酸香叶酯、丁酸苄酯、丁酸异戊酯、 丁酸丁酯、丁酸乙酯、乙酸桂酯、乙酸香叶酯、乙酸苄酯、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乳酸甘油酯类、油酸及油酸酯类。
6.根据权利要求I或2所述制剂，其特征在于，配方组成如下
7.根据权利要求I所述的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含(a)氟维司群IOmg,(b)乳酸乙酯O.05ml,(c)三氯叔丁醇3mg,(d)三乙酸甘油酯O.35ml,(e)蓖麻油加至1ml。
8.根据权利要求I所述的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含(a)氟维司群170mg,(b)乳酸乙酯O.80ml,(c)苯甲醇50μ 1，(d)蓖麻油加至1ml。
9.根据权利要求I所述的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含(a)氟维司群25mg,(b)乳酸乙酯O.15ml,(c)三氯叔丁醇3mg,(d)油酸乙酯O.25ml，(e)蓖麻油加至1ml。
10.根据权利要求I所述的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含(a)氟维司群IOOmg,(b)乳酸乙酯O.50ml,(c)苯甲醇50μ 1，(d)蓖麻油加至1ml。
11.根据权利要求I所述的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含(a)氟维司群60mg,(b)乳酸乙酯O.30ml,(c)苯甲醇50μ 1，(d)蓖麻油加至1ml。
12.根据权利要求I所述的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含(a)氟维司群50mg,(b)乳酸乙酯O.25ml,(c)苯甲醇50μ 1，(d)蓖麻油加至Iml
13.根据权利要求I所述的油性制剂，其特征在于，每毫升所述制剂包含(a)氟维司群50mg,(b)乳酸乙酯O.35ml,(c)三氯叔丁醇5mg,(d)混合油加至Iml所述混合油为体积比1 I蓖麻油和大豆油的混合物。
14.根据权利要求I所述油性制剂的制备方法，其特征在于包含下述步骤A制剂制备将精密称取的一定量的氟维司群或其衍生物中的一种、两种或两种以上的混合物溶解于一定体积的乳酸酯类化合物中，超声或涡旋至药物完全溶解，定为药液1， 将抗氧剂(可选)，镇痛剂添加到一定量分散剂(植物油或人工合成油脂(酯)一种、两种或者两种以上的混合物)中，超声或涡旋至完全溶解后，加入到药液I中，利用分散剂最终定容至1ml，超声或涡旋混匀制备出所需药液；B无菌分装将制备好的药液在无菌条件下过O. 45um有机膜/尼龙膜除杂质、O. 22um有机膜/尼龙膜除菌，分装在西林瓶中，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群或其衍生物油性制剂。
15.根据权利要求I所述油性制剂的制备方法，其特征在于包含下述步骤A无菌制剂制备将精密称量的一定量的氟维司群或其衍生物一种、两种或两种以上的混合物、抗氧剂(可选)、镇痛剂中的溶解于一定体积的乳酸酯类化合物中，超声或涡旋至药物完全溶解，在无菌的条件下过O. 45um有机膜/尼龙膜除杂质、O. 22um有机膜/尼龙膜除菌；分散剂(植物油或人工合成油脂(酯)一种、两种或者两种以上的混合物)在 180°C干热灭菌或O. 22um有机膜/尼龙膜过滤除菌，将无菌含药乳酸酯类溶液和分散剂混勻制得无菌制剂；B制剂分装将制备好的无菌药液分装在西林瓶中，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群或其衍生物油性制剂。
16.根据权利要求I所述油性制剂的制备方法，其特征在于包含下述步骤A制剂制备将精密称量的一定量的氟维司群或其衍生物、抗氧剂(可选)、镇痛剂溶解于一定体积的乳酸酯类化合物中，超声或涡旋至药物完全溶解，添加植物油(植物油或人工合成油脂(酯)一种、两种或者两种以上的混合物)至1ml，超声或涡旋30min混溶；B无菌分装将制备好的药液在无菌的条件下过O. 45um有机膜/尼龙膜除杂、O. 22um 有机膜/尼龙膜除菌，分装在西林瓶中，通入已除菌氮气，压塞，压盖，可得氟维司群或其衍生物油性制剂。
全文摘要
本申请涉及到一种以乳酸酯为基础的氟维司群或其衍生物油性制剂及其制备方法。所述制剂包括(1)活性化合物氟维司群或其衍生物，其在制剂中的含量为10mg/ml-170mg/ml，(2)助溶剂乳酸酯类化合物，其含量为制剂总重量的5％-80％，(3)分散剂植物油或人工合成油(脂)酯，(4)镇痛剂，以及(5)任选的抗氧化剂。
文档编号A61K31/565GK102600073SQ20121009320
公开日2012年7月25日 申请日期2012年3月31日 优先权日2012年3月31日
发明者余惟平, 卢伍党, 蔡睿, 陈涛 申请人:加拿大力邦制药有限公司