专利名称：齐墩果酸-嘧啶类缀合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，具体涉及ー种齐墩果酸-嘧啶类缀合物及其制备方法和应用。
背景技术：
肿瘤尤其是恶性肿瘤仍然是对人类生命健康危害极大的疾病。国际癌症研究机构(IARC)根据全球癌症发病信息数据库指出，癌症发病正在从发达国家向发展中国家扩散，各类肿瘤疾病导致的死亡是仅次于心血管疾病的第二大死因。近几年来，肿瘤化疗取得了相当大的进步，肿瘤患者的生存时间明显延长，特别是对白血病，恶性淋巴瘤等的治疗有了突破性进展，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗还未能达到满意的效果，为此我国医药学领域的专家正在不断地研究新药和寻找新途径。 齐墩果酸是ー种齐墩果烷型五环三萜类化合物，广泛分布于自然界，并具有护肝、解肝毒、抗肿瘤、抗HIV、降血糖、降血脂等多种生物活性(孙宏斌，五环三萜类天然产物的研究进展，药物化学进展，2006,4:253-279)。齐墩果酸能显著降低谷丙转氨酶和谷草转氨酶的活性，保护肝谷胱甘肽的排空，减轻肝细胞的变性及降低炎症反应(Jeong, H. G.丄nhibition of cytochrome P450 2E1 expression by oleanolic acid hepatoprotective effects against carbon tetrachloride-induced hepatic injury.Toxicol Lett, 1999,105 (3) :215-222)。齐墩果酸在具有保肝护肝活性的同时具有良好的广谱抗肿瘤活性，能作用于肿瘤发生的不同阶段，包括抑制肿瘤的形成、阻碍肿瘤诱发和诱导肿瘤细胞分化以及有效地抑制肿瘤新生血管生成，阻止肿瘤细胞的侵害和转移(Ovesna，Λ· , Vacha丄Kova, A. et al.Pentacyclic triterpenoic acids New chemoprotectivecompounds. Neoplasma, 2004, 51 (5) :327-333);虽然齐墩果酸能作用于肿瘤发生的不同阶段，但其抗肿瘤活性相对较弱(黄敏珊，黄炜，吴其年等.齐墩果酸诱导人乳腺癌细胞凋亡及与细胞内Ca2+水平的研究，中国现代医学杂志，2004，14(16) :58-60)。嘧啶类化合物在生命活动中是ー类很重要的物质，广泛存在于自然界中，如生命所需的核酸中最常见的5种含氮碱性组分中就有3种含嘧啶结构(尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶)，维生素BI中也含有嘧啶环。因此，嘧啶环作为新药分子设计和合成的基本砌块早已引起人们的关注(白素贞，娄新华，尹桂玲.嘧啶化合物的应用研究进展，山西化工，2009，29(1) :17-19)，基于嘧啶类衍生物抗代谢的作用点各异，交叉耐药性相对较少，此类化合物主要用于抗肿瘤药物的研究(王卫东.5-氟尿嘧啶类抗癌药物的分子修饰研究进展，药学进展，2008，32 (12) =536-542)。目前，对天然产物的结构进行修饰和改造来增强药物活性的课题引起了药物化学工作者的广泛关注，将嘧啶类小分子作为新药分子设计和合成的基本砌块已成为抗肿瘤药物研究的重要途径。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种新的齐墩果酸-嘧啶类缀合物及其制备方法，以及上述齐墩果酸-嘧啶类缀合物在制药领域中的应用。为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案具有下述通式(I)、(II)或(III)所示结构的齐墩果酸-嘧啶类缀合物或其药学上可接受的盐或酯
权利要求
1.具有下述通式(I)、(II)或(III)所示结构的齐墩果酸-嘧啶类缀合物或其药学上可接受的盐或酯
2.根据权利要求I所述的齐墩果酸-嘧啶类缀合物，其特征在于 所述通式⑴和(II)中，n = 2 12 ; 所述通式(III)中，R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戍烧基、己烧基、庚烧基、十一烧基或十五烧基。
3.根据权利要求I所述的齐墩果酸-嘧啶类缀合物，其特征在于 所述通式(I)化合物为 .3 3 -轻基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-[(尿嘧啶-I)-乙基]酯； .3 3 -轻基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-[(胸腺嘧啶-I)-乙基]酯； .3 3 -羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-[(尿嘧啶-I)-正丙基]酯；.3 3 -轻基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-[(胸腺嘧啶-I)-正丙基]酯； .3 3 -羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-[(尿嘧啶-I)-正丁基]酯； .3 3 -轻基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-[(胸腺嘧啶-I)-正丁基]酯； .3 3 -羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-[(尿嘧啶-I)-正戊基]酯； .3 3 -轻基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-[(胸腺嘧啶-I)-正戊基]酯； .3 3 -轻基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-[(尿嘧啶-I)-正己基]酯； .3 3 -轻基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-[(胸腺嘧啶-I)-正己基]酯； .33-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-[(尿嘧啶-I)-正庚基]酯； .3 3 -羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-[(胸腺嘧啶-I)-正庚基]酯； .33-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-[(尿嘧啶-I)-正辛基]酯； .3 3 -羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-[(胸腺嘧啶-I)-正辛基]酯； .3 3 -轻基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-[(尿嘧啶-I)-正壬基]酯； .3 3 -轻基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-[(胸腺嘧啶-I)-正壬基]酯； .3 3 -羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-[(尿嘧啶-I)-正癸基]酯； .3 3 -羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-[(胸腺嘧啶-I)-正癸基]酯； .33-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-[(尿嘧啶-I)烷基]酯； .3 3 -轻基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-[(胸腺嘧啶-I) -烷基]酯； .33-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-[(尿嘧啶-I)-正十二烷基]酯； .3 3 -轻基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-[(胸腺嘧啶-I)-正十二烷基]酯； .33-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-[(尿嘧啶-I)-正十三烷基]酯； .3 3 -羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-[(胸腺嘧啶-I)-正十三烷基]酯； .3 3 -轻基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-[(尿嘧啶-I)-正十四烷基]酯； .3 3 -轻基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-[(胸腺嘧啶-I)-正十四烷基]酯； .3 3 -羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-[(尿嘧啶-I)-正十五烷基]酯； .3 3 -轻基-齐墩果烧-12-烯-28-酸-[(胸腺卩密唳-I)-正十五烧基]酯； .3 3 -轻基-齐墩果烧-12-烯-28-酸-[(尿喃唳~1)-正十六烧基]酯； .3 3 -轻基-齐墩果烧-12-烯-28-酸-[(胸腺喃唳~1)-正十六烧基]酯； .33-羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-[(尿嘧啶-I)-正十七烷基]酯； .3 3 -羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-[(胸腺嘧啶-I)-正十七烷基]酯； .3 3 -羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-[(尿嘧啶-I)-正十八烷基]酯；或 .3 3 -羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸-[(胸腺嘧啶-I)-正十八烷基]酯； 所述通式(II)化合物为 .1，3_ 二 - (3 3 -轻基-齐壤果烧-12-烯-28-酸氧乙基)~2,4 (1H, 3H)-卩密唳二丽； 5-甲基-I, 3_ 二 -(3 P -轻基_齐壤果烧-12-稀-28-酸氧乙基)-2,4 (1H, 3H)-卩密唳二酮； .1，3- 二 -(3 0 -轻基-齐墩果烧-12-烯-28-酸氧丙基)-2,4 (1H, 3H)-喃卩定二酮； .5-甲基-I, 3_ 二(3 P -轻基_齐壤果烧~12~稀-28-酸氧丙基)-2,4 (1H, 3H)-喃唳二酮； .1，3- 二 -(3 0 -轻基-齐墩果烧-12-烯-28-酸氧丁基)-2,4 (1H, 3H)-卩密唳二酮；.5-甲基_1，3_ 二(3 0 -轻基_齐i敦果焼-12-稀-28-酸氧丁基)-2，4 (1H，3H)-啼卩定二酮； I，3- 二 - (3 0 -轻基-齐墩果焼-12-烯-28-酸氧戊基)-2,4 (1H，3H)-啼唳二酮； .5-甲基_1，3_ 二 - (3 0 -轻基_齐i敦果焼-12-稀-28-酸氧戊基)-2，4 (1H，3H)-啼唳 二酮； I，3_ 二 - (3 3 -轻基-齐i敦果焼-12-稀-28-酉先氧己基)_2，4 (1H，3H)-啼卩定二丽； .5-甲基-1，3_ 二 - (3 0 -轻基_齐徵果焼~12 M ~28~酸氧己基)-2，4 (1H，3H)-啼卩定二酮；I，3- 二 - (3 0 -轻基-齐墩果焼-12-烯-28-酸氧庚基)-2,4 (1H，3H)-啼唳二酮； .5-甲基_1，3_ 二(3 0 -轻基_齐i敦果焼-12-稀-28-酸氧庚基)-2，4 (1H，3H)-啼卩定二酮； I，3- 二 - (3 0 -轻基-齐墩果焼-12-烯-28-酸氧羊基)-2,4 (1H，3H)-啼卩定二酮； .5-甲基-I，3- 二 - (3 P -羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰氧辛基)-2，4 (1H，3H)-嘧啶二酮； I 3- _ -(3 ^ -轻基_齐i敦果焼~12~稀-28-酸氧壬基)_2，4 (1H，3H)-啼卩定—丽； .5-甲基-I，3- 一 _ (3 0 _轻基_齐i敦果焼~12~稀-28-酸氧壬基)_2，4 (1H，3H)-啼淀二酮； I，3- 二 - (3 0 -轻基-齐墩果焼-12-烯-28-酸氧癸基)-2,4 (1H，3H)-啼唳二酮； .5-甲基-I，3- 二 - (3 P -羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰氧癸基)-2，4 (1H，3H)-嘧啶二酮； I，3- 二 - (3 P -羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰氧H烷基)-2，4 (1H，3H)-嘧啶二酮； . 5-甲基-I，3 一 _ (3 0 _轻基_齐i敦果焼~12~稀-28-酸氧十一焼基)_2，4 (1H，3H)-啼啶二酮； I，3- 二 - (3 0 -轻基-齐墩果焼-12-烯-28- 先氧十二焼基)-2，4 (1H，3H)-啼唳二酮； . 5_甲基-1，3_ 二 - (3 0 _轻基_齐i敦果焼-12-稀_28_酸氧十二焼基)-2，4 (1H，3H)-啼啶二酮； I，3_ 二 - (3 0 -轻基_齐i敦果焼~12~稀_28_酸氧十二焼基)-2,4 (1H，3H)-啼卩定二丽； .5-甲基-I，3- 一 _ (3 0 _轻基_齐i敦果焼~12~稀-28-酸氧十二焼基)_2，4 (1H，3H)-啼啶二酮； .1，3-二-(3 0-羟基-齐墩果烷-12烯-28-酰氧十四烷基)-2，4 (1H，3H)_嘧啶二酮； . 5-甲基-1，3_ 二 - (3 0 -轻基_齐i敦果焼-12-稀_28_酉先氧十四焼基)-2，4 (1H，3H)-啼啶二酮； I，3_ 二 - (3 0 -轻基_齐i敦果焼~12~稀_28_酸氧十五焼基)-2，4 (1H，3H)-啼卩定二丽； . 5-甲基-I，3- 一 _ (3 0 _轻基_齐i敦果焼~12~稀-28-酸氧十五焼基)-2，4 (1H，3H)-啼啶二酮； I，3- 二 - (3 P -羟基-齐墩果烷-12烯-28-酰氧十六烷基)-2，4 (1H，3H)-嘧啶二酮； . 5-甲基-1，3- 二 - (3 0 _轻基-齐墩果焼-12-烯-28- 先氧十六焼基)-2,4 (1H，3H)-啼啶二酮； I，3- 二 - (3 0 -轻基-齐墩果焼-12-烯-28-酸氧十七焼基)-2,4 (1H，3H)-啼唳二酮；5-甲基-I, 3_ 二 - (3 0 _轻基_齐壤果烧~12~稀-28-酸氧十七烧基)-2,4 (1H, 3H)-喃啶二酮； I，3- 二 - (3 P -羟基-齐墩果烷-12烯-28-酰氧十八烷基)_2，4 (1H，3H)-嘧啶二酮；或 5-甲基-I, 3_ 二 - (3 0 _轻基_齐壤果烧~12~稀-28-酸氧十八烧基)-2,4 (1H, 3H)-喃啶二酮； 所述通式(III)化合物为 .3β -乙酰氧基-齐墩果烷-12-烯-28-羧酸尿嘧啶酰胺； . 3β -丙酰氧基-齐墩果烷-12-烯-28-羧酸尿嘧啶酰胺； .3 β - 丁酰氧基-齐墩果烷-12-烯-28-羧酸尿嘧啶酰胺； .3 β -戊酰氧基-齐墩果烷-12-烯-28-羧酸尿嘧啶酰胺； .3 β -己酰氧基-齐墩果烷-12-烯-28-羧酸尿嘧啶酰胺； .3 β -庚酰氧基-齐墩果烷-12-烯-28-羧酸尿嘧啶酰胺； .3 β -辛酰氧基-齐墩果烷-12-烯-28-羧酸尿嘧啶酰胺； .3 β-十二酰氧基-齐墩果烷-12-烯-28-羧酸尿嘧啶酰胺；或 .3 β -棕榈酰氧基-齐墩果烷-12-烯-28-羧酸尿嘧啶酰胺。
4.权利要求I中所述的齐墩果酸-嘧啶类缀合物的制备方法，其特征在于 所述通式(I)和(II)所示的齐墩果酸-嘧啶类缀合物的制备方法包括以下步骤 a)按I: I. 2 I. 3 2 5的摩尔比称取齐墩果酸、二卤代烃和碱，置于有机溶剂中反应0. 5 24h，旋除溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解，洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，所得残留物上硅胶柱层析，以由体积比为4 8 I的石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶剂洗脱，洗脱液蒸干溶剂，得到卤代烷烃齐墩果酸酯； b)按I: 2 3. 5 2 5的摩尔比称取卤代烷烃齐墩果酸酯、尿嘧啶或胸腺嘧啶以及碱置于有机溶剂反应0. 5 72h，减压旋除溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解，洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，所得残留物上硅胶柱层析，以由体积比为3 5 I的石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶剂洗脱，洗脱液蒸干溶剂，得到通式(II)所示的齐墩果酸嘧啶类缀合物；继而以由体积比为3 I : I的石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶剂洗脱，洗脱液蒸干溶齐U，得到通式(I)所示的齐墩果酸-嘧啶类缀合物； 所述通式(III)所示的齐墩果酸-嘧啶类缀合物的制备方法包括以下步骤 1)制备氧酰基齐墩果酸衍生物； 2)按I: 3 20的摩尔比称取氧酰基齐墩果酸衍生物和酰卤化试剂，搅拌反应0. 5 72h，减压旋除溶剂，得到氧酰基齐墩果酸酰氯化合物； 3)所得氧酰基齐墩果酸酰氯化合物用有机溶剂溶解，然后加入相当于氧酰基齐墩果酸衍生物摩尔量2 8倍的尿嘧啶和5 35倍的碱，再不加入或加入相当于氧酰基齐墩果酸衍生物摩尔量0. I 0. 5倍的催化剂，于氮气保护下反应0. 5 72h，减压旋除溶剂，残余物用二氯甲烷溶解，洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，所得残留物上硅胶柱层析，以由体积比为5 I : I的石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶剂洗脱，洗脱液蒸干溶剂，得到通式(III)中所示的齐墩果酸-尿嘧啶缀合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于在通式(I)和(II)所示的齐墩果酸-嘧啶类缀合物的制备方法的步骤a)中，所述的二卤代烃为二氟烷烃、二氯烷烃、二溴烷烃或二碘烷烃。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于在通式⑴和(II)所示的齐墩果酸-嘧啶类缀合物的制备方法的步骤a)和b)中，所述的碱为吡啶、三乙胺、氨水、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述的有机溶剂为选自四氢呋喃、吡啶、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、氯仿、甲苯、二氧六环和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或任意两种以上的组合。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于在通式(III)所示的齐墩果酸-嘧啶类缀合物的制备方法的步骤2)中，所述的酰卤化试剂为二氯亚砜或草酰氯，所述氧酰基齐墩果酸衍生物与二氯亚砜或草酰氯的摩尔比为I : 10 20。
8.据权利要求4所述的制备方法，其特征在于在通式(III)所示的齐墩果酸-嘧啶类缀合物的制备方法的步骤I)中，所述氧酰基齐墩果酸衍生物的制备方法为将齐墩果酸、碱和酯化试剂置于有机溶剂中，加入或不加入催化剂反应0. 5 24h，减压旋除溶剂，残余物用稀盐酸溶解，再用乙酸乙酯萃取I 3次，合并有机层，洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，所得残留物用由体积比为5 6 4 5的乙醇和石油醚组成的混合溶剂重结晶，即得；或者将残留物上硅胶柱层析，以由体积比为10 20 I的石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶剂洗脱，洗脱液蒸干溶剂，即得。
9.据权利要求4或8所述的制备方法，其特征在于所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶。
10.权利要求I所述的具有通式(I)、(II)或(III)所示结构的齐墩果酸-嘧啶类缀合物在制备预防或治疗抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种齐墩果酸-嘧啶类缀合物及其制备方法，以及上述齐墩果酸-嘧啶类缀合物在制药领域中的应用。申请人发现上述的齐墩果酸-嘧啶类缀合物具有的抗肿瘤活性大大高于其母体齐墩果酸，为研制新的抗肿瘤药物提供了先导化合物。所述的缀合物具有如下通式(I)、(II)或(III)所示的结构。
文档编号A61P35/00GK102633856SQ201210092658
公开日2012年8月15日 申请日期2012年3月31日 优先权日2012年3月31日
发明者梁宏, 王恒山, 程克光, 苏春华, 莫伟彬, 陈振锋 申请人:广西师范大学