5?氟?4?亚氨基?3?（烷基/取代烷基）?1?（芳基磺酰基）?3,4?二氢嘧啶?2（1h）?酮及其制备方法
【专利摘要】提供5?氟?4?亚氨基?3?(烷基/取代烷基)?1?(芳基磺酰基)?3,4?二氢嘧啶?2(1H)?酮及它们的制备方法，其包括碱金属醇盐和烷基化剂的使用。
【专利说明】5-氣-4-亚氨基-3-(烷基/取代烷基)-1 -(芳基横醜基)-3，4- 二氨略暗-2(1 H)-酬及其制备方法
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年12月31日提交的美国临时专利申请61/922,582与61/922,572 的权益，其公开内容在此明确地引入。
技术领域
[0003] 本发明提供5-氣-4-亚氨基-3-(烷基/取代烷基)-1-(芳基横酷基)-3,4-二氨喀 晚-2 (1H)-酬及它们的制备方法。
【背景技术】 [0004] 和
【发明内容】
[0005] 申请号为No. 13/090，616、公开号为No. 2011/0263627的美国专利尤其描述了某种 N3-取代-N1-横酷基-5-氣喀晚酬化合物及其作为杀真菌剂的用途。此申请的公开在此明确 引入。该专利描述了 N3-取代-N1-横酷基-5-氣喀晚酬化合物的多种合成路线。运有利于提 供制备、分离和纯化N3-取代-N1-横酷基-5-氣喀晚酬杀真菌剂和相关化合物的更直接和有 效的方法，例如通过使用反应物和/或化学中间物及改进时间和成本效率的分离和纯化技 术。
[0006] 本发明提供5-氣-4-亚氨基-3-(烷基/取代烷基)-1-(芳基横酷基)-3,4-二氨喀 晚酬及它们的制备方法。在一个实施方案中，提供一种制备通式HI化合物的方法：
[0010] 其中包括：在诸如N，N-二甲基甲酯胺（DMF)、二甲亚讽（DMS0)、二甲基乙酷胺 (DMA)、N-甲基化咯烧酬(NMP)、乙腊(C也CN)等浓度为约0.1摩尔(M)至约3M的极性溶剂中， 通式II化合物与碱，例如碱金属碳酸盐，例如钢、钟、飽和裡的碳酸盐(化2〇)3、K2C〇3、CS2a)3 和Li2〇)3 )，或碱金属的醇盐，例如钟的叔下醇化WBu )，w及烷基化剂，例如通式R2-X的面代 烧接触，其中R2如前定义且X为面素，例如舰、漠和氯。在一些实施方式中，通式II化合物与 碱的摩尔比率为约3:1至约1:1，且通式II化合物与烷基化剂的摩尔比率为约1:1至约3:1。 在其他实施方式中，使用的通式II化合物与碱、通式II化合物与烷基化剂的摩尔比率分别 为约2:1和1:3。在一些实施方式中，反应在-78°C至90°C进行，并且在其他实施方式中，反应 在22°C至60°C进行。
[0011]
[0012] 4、7乂>4^了又4、八iAM可中丄数的复制可生成包含通式n、ni和IV化合物的产 物混合物，如路线1所示，其中形成的通式II、III和IV的化合物的比率为约0:2:1至约1:2: 0。在一些实施方式中，优选包含通式II和HI化合物混合物的组合物，原因在于通过沉淀和 重结晶能够实现分离和纯化，并且能够回收和再循环利用通式II的中间反应物化合物。作 为对比，包含通式III和IV化合物混合物的组合物需要色谱分离W得到伴随着不期望的通 式IV的二烷基化副产物的III。
[0013] 路线 1
[0014]
[001引在另一个实施方式中，通过通式n化合物与Li2C03和舰化钟(C曲I)在DMF(l.OM)中 W约1:0.6:3的摩尔比率在45°C下接触得到期望的粗组合物，即通式II和HI的化合物的混 合物，其中Ri为甲氧基(0C曲)并且R2为甲基(C出）。一旦反应完成，用诸如C出CN的极性、非质 子溶剂稀释粗组合物，其中C曲CN: DMF的比率为约2:1至约1: 2，随后用pH在约8至约10.5的 硫代硫酸钢(化2S2O3)水溶液稀释，其中2.5wt. %化2S2化水溶液:DMF的比率为约1:2至约3: 1，提供经过滤而可分离的沉淀。在一个实施方式中，C曲CN: DMF的比率为约1:2且2.5wt. % Na2S20冰溶液:DMF的比率为约1:1，而生成的固体通过结晶/沉淀从加水化20)的极性、非质 子溶剂例如C曲CN、约30°C-4(rC的含固体的热溶液中进一步纯化，其中此0: C出CN的比率为 约1:2至约3:1，W得到纯化的通式HI化合物，而在另一个实施方式中影响纯III的沉淀的 出0:C出CN的比率为约2:1。
[0016] 在另一个实施方式中，通式I化合物与双-N，〇-S甲娃基乙酷胺(BSA)在升高的溫 度，例如70°C下接触反应约1小时化），随后冷却且含有受保护的径基喀晚的溶液与取代的 苯横酷氯Ri-PhS化C1在20°C-25°C接触，其中Ri如前定义，可制得通式II化合物。在一些实施 方式中，通式I化合物与BSA和横酷氯的摩尔比率分别为约1:3:1.1，而在另一个实施方式中 降低反应物的摩尔比率至约1:1.1:1.1W提供改进的产率。
[0017]
[001引术诘"婉軍'指的是支化的、未支化的、或不饱和环控链，包括但不限于甲基、乙基、 丙基、下基、异丙基、异下基、叔下基、戊基、己基、环丙基、环下基、环戊基、环己基等。
[0019] 术语"締基"指的是含有一个或多个双键的支化的、未支化的或环控链，包括但不 限于乙締基、丙締基、下締基、异丙締基、异下締基、环下締基、环戊締基、环己締基等。
[0020] 术语"芳基"指的是任意芳香族的，单环或双环的，含有杂原子。
[0021] 术语"杂环"指的是任意芳香或非芳香环，单环或双环的，含有一个或多个杂原子。
[0022] 术语"烷氧基"指的是-OR取代基。
[0023] 术语"面素"或"卸'指的是一个或多个面原子，定义为F、C1、化和I。
[0024] 术语"面代烷基"指的是被C1、F、I或化取代的烷基或它们的任意组合。
[0025] 通过本公开，通式和IV的化合物被认为还包含光学异构体和盐。示例性 的盐可W包含氯化氨、漠化氨、舰化氨等。另外，通式和IV的化合物可W包含互变 异构形式。
[0026] 本文中公开的化合物能W-种或多种异构体存在。本领域技术人员将认为一种异 构体可W比其他单体更具活性。为了清晰，仅用一种几何形式画出本发明公开的结构，但是 代表了分子的所有几何和互变异构形式。
[0027] 在一个示例性实施方式中，提供了制备通式HI化合物的方法。该方法包括将通式 II化合物与碱金属醇盐和烷基化剂接触;并形成通式HI化合物，
[002引
和
[0031 ]在一个更具体的实施方式中，接触步骤在22°C至60°C进行。
[0032] 在上述实施方式中任意一个更具体的实施方式中，接触步骤进一步包含选自DMF、 DMS0、DMA、NMP和C出 CN的溶剂。
[0033] 在上述实施方式中任意一个更具体的实施方式中，碱金属醇盐选自1(0*811、邸3〇化、 CH3CH2〇Na、CH3C出 OLi、C出 OLi XH3CH2OK 和 OfeOfeONa。
[0034] 在上述实施方式中任意一个更具体的实施方式中，烷基化剂选自面代烧和节面。
[0035] 在上述实施方式中任意一个更具体的实施方式中，面代烧和节面选自舰甲烧 (C出I)、舰乙烧（C2也I)和苄基漠（BnBr)。
[0036] 在上述实施方式中任意一个更具体的实施方式中，碱金属醇盐是K〇tBu，且溶剂是 DMF。
[0037] 在上述实施方式中任意一个更具体的实施方式中，化合物II与碱金属醇盐的摩尔 比率为约3:1至约1: 及化合物II与烷基化剂的摩尔比率为约1:1至约3:1。在一个更为具 体的实施方式中，化合物II与碱金属醇盐的摩尔比率为约2:1，化合物II与烷基化剂的摩尔 比率为1:3。
[003引在上述实施方式中任意一个更具体的实施方式中，方法进一步包括用畑3CN和 2.5%化2S2O3水溶液稀释完全反应的混合物。在一个更为具体的实施方式中，DMF与C曲CN的 比率为约1:1至约3:1且DMF与2.5%Na2S2化水溶液的比率为约1:2至约2:1。在一个更具体的 实施方式中，01。与邸3〔加勺比率为约2:1且01。与2.5%化252化水溶液的比率为约1:1。
[0039]在另一个实施方式中，提供了制备通式II化合物的方法。该方法包括通式I化合物 与双-N，0-S甲娃基乙酷胺接触;并形成通式II化合物
[0040
[0041 ] 其中化选自
[0042]
[0043]
[0044]
[0045] 其中化合物I与双-N，0-S甲娃基乙酷胺(BSA)的摩尔比率为1:1.1且接触步骤在 约22°C至约70°C进行。
[0046] 在一个更具体的实施方式中，接触步骤进一步包含将化合物I与CH3C姆妾触。在另 一个更具体的实施方式中，方法包含将BSA处理过的反应混合物与芳基横酷氯接触。在一个 更具体的实施方式中，化合物I与芳基横酷氯的摩尔比率为约1:2至约2:1。在另一个更具体 的实施方式中，化合物I与芳基横酷氯的摩尔比率为1:1.1。
[0047] 上述实施方式仅用来举例，并且本领域技术人员将认识到或将能够确定使用常规 实验、大量具体化合物、材料和方法。所有运些变形被认为在本发明的范围内并且包含于附 加的权利要求中。
【具体实施方式】
[004引5-氣-4-亚氨基-3-(烷基/取代烷基)-1-(芳基横酷基)-3,4-二氨喀晚酬 如实施例1-2中所示。
[0049]实施例1:5-氣-4-亚氨基-3-(烷基/取代烷基)-1-(芳基横酷基)-3,4-二氨喀晚-2 (lH)-酬(l)的制备：
[(K)加
[0051] 向安装有机械揽拌棒、氮气入口、滴液漏斗、溫度计和回流冷凝器的500毫升(mU 干燥圆底烧瓶中加入5-氣胞喀晚（20.0克（g)，155毫摩尔(mmol))和C曲CN(lOOmL)。向生成 的混合物中一次性加入854(34.7旨，170111111〇1)并加热至70°(：且揽拌30分钟(111111)。生成的均 相溶液冰浴冷却至5°C并滴加苯横酷氯处理。反应在(TC-5 °C下揽拌化并随后在室溫下过 夜。生成的浅黄色悬浮液倒入冷水（1.5升化））中并持续揽拌化。生成的固体通过真空过滤 收集，水洗，并在40°C下真空过夜干燥W得到4-氨基-5-氣-1-(苯横基）喀晚酬 (29.9g，72%)白色固体粉末：1h 醒R(400NHz，DMS0-d6)S8.56(s，lH)，8.35-8.26(m，2H)， 8.07-7.98(m，2H)，7.84-7.74(m，lH),7.72-7.61 (m，2H);"F MlR(376MHz，DMS0-d6)S- 163.46;ESIMS m/z 270([M+扣+)。
[0052] 表la中的化合物1-3依据路线1描述的反应和实施例1中描述的方法制备。化合物 1-3的表征数据如表化所示。
[0053]路线 1
[0059] a除非另有注明，所有iH N1R数据均在400MHz下测量。
[0060] b除非另有注明，所有1化NMR数据均在101M化下测量。
[0061 ]叩余非另有注明，所有1中NMR数据均在376MHz下测量。
[0062] 实施例2:5-氣-4-亚氨基-3-甲基-1-甲苯横酷基-3，4-二氨喀晚-2 (1H)-酬(5)的 制备：
[0063]
[0064] 向DMF(20mL)中4-氨基-5-氣-1-甲苯横酷基喀晚-2( IH)-酬（20mmol，5.66g)和 Li2C〇3(0.880g，12.0mmol)的混合物中加入舰甲烧(8.52g，60mmol)，并将生成的混合物加热 至40 °C且揽拌加。反应混合物冷却至室溫，用C曲CN( 1 OmL)稀释，并用2.5 %化2S2O3 (20mL)水 溶液处理。生成的混合物在室溫下揽拌lOmin并过滤收集固体。用C出CN(10%C出CN，在水中） 对滤饼洗涂且空气干燥化。滤饼在40°C下溶解于C曲CN( 15mL)并用出0( 30mL)对溶液处理。生 成的悬浮液冷却至室溫，揽拌2.化并过滤。再次用10%C曲CN水溶液对滤饼洗涂并随后在50 °C下真空干燥W得到白色固体的目标化合物（2.70g，45%):mp 156-158°C;1h NMR (400MHz，DMS0-d6)S8.54(d，J = 2.3Hz，IH)，7.99(dd，J = 6.0,0.6Hz，lH) ,7.95-7.89(m， 2H)，7.53-7.45(m，2H)，3.12(d，J=0.7Hz，3H)，2.42(s，3H);"F Mffi(376MHz，DMS0-d6)- 157.86(s);ESIMS m/z 298([M+扣+)。
[0065] 表2a中的化合物4-6是依据路线2中所述反应和实施例2中所述方法而制得的。化 合物4-6的表征数据如表化所不。
[0066] 路线 2.
【主权项】
1. 一种制备通式III化合物的方法，包括如下步骤： 通式II化合物与碱金属醇盐和烷基化剂接触，形成通式III的化合物：其中Ri选自2. 权利要求1的方法，其中接触步骤在22 °C至60 °C进行。3. 权利要求1的方法，其中接触步骤进一步包括选自DMF、DMSO、DMA、NMP和CH3CN的溶剂。4. 权利要求1的方法，其中碱金属醇盐选自K〇tBu、CH3ONa、CH3CH2ONa、CH 3CH2OLi、CH3OLi、 CH3CH2OK 和 CH3CH2〇Na〇5. 权利要求1的方法，其中烷基化剂选自卤代烷和苄卤。6. 权利要求5的方法，其中卤代烷和苄卤选自碘甲烷、碘乙烷和苄基溴。7. 权利要求3、4、5或6的方法，其中碱金属醇盐是K〇tBu，且溶剂是DMF。8. 权利要求2、3、4、5、6或7的方法，其中通式II化合物与碱金属醇盐的摩尔比为约3:1 至约1:1，并且通式II化合物与烷基化剂的摩尔比为约1:1至约3:1。9. 权利要求8的方法，其中通式II化合物与碱金属醇盐的摩尔比为约2:1，并且通式II 化合物与烷基化剂的摩尔比为约1:3。10. 权利要求9的方法，进一步包括用CH3CN和2.5%Na2S2〇 3水溶液稀释完全反应混合物 的步骤。11. 权利要求10的方法，其中DMF与CH3CN的比为约1:1至约3:1并且DMF与2.5 % Na2S2〇3水 溶液的比为约1:2至约2:1。12. 权利要求11的方法，其中DMF与CH3CN的比为约2:1并且DMF与2.5 % Na2S2〇3水溶液的 比为约1:1。13. -种制备通式II化合物的方法，包括如下步骤： 通式I化合物与双-N，0-三甲硅基乙酰胺接触形成通式II化合物：其中化合物I与双-N，0_三甲硅基乙酰胺的摩尔比为1:1.1并且接触步骤在约22°C至约 70°C进行。14. 权利要求13的方法，其中接触步骤进一步包括用CH3CN接触化合物I。15. 权利要求14的方法，进一步包含双-N，0-三甲硅基乙酰胺处理过的反应混合物与芳 基磺酰氯接触的步骤。16. 权利要求15的方法，其中通式I化合物与芳基磺酰氯的摩尔比为约1:2至约2:1。17. 权利要求16的方法，其中通式I化合物与芳基磺酰氯的摩尔比为约1:1. 1。
【文档编号】C07D409/06GK106061972SQ201480076583
【公开日】2016年10月26日
【申请日】2014年12月29日
【发明人】N·蔡, 小罗纳德·罗斯
【申请人】阿达玛马克西姆股份有限公司