一种2-叔丁氧羰基-7-羰基-5-氧-2-氮螺（3.4）辛烷的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种2-叔丁氧羰基-7-羰基-5-氧-2-氮螺（3. 4)辛烷的实用性合 成方法。
【背景技术】
[0002] 2_叔丁氧幾基_7_幾基_5_氧_2_氣螺（3. 4)辛烧是一种现有的常用的有机合成 中间体（CAS: 1408075-90-0)，通过还原氨化，可以由酮转变到伯胺，市场销售很好。对于这 中间体，文献虽已有报道，但其路线如下，其中合成化合物2需用到极易爆炸的双氧水和价 格昂贵的催化剂甲基三氧铼，且合成化合物3用的催化剂二（三氟甲磺酰基）胺基金合三 苯基膦价格也较昂贵，此合成路线用到的试剂价格昂贵，危险性大，不适合工业化生产。而 本发明使用同一种起始原料通过不同的合成方法，开发了一种合成2-叔丁氧羰基-7-羰 基-5-氧-2-氮螺（3. 4)辛烷的新方法，提高了安全性，并大大降低了合成成本，适合工业 化生产。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是开发一种简单、通用的2-叔丁氧羰基-7-羰基-5-氧-2-氮螺 (3. 4)辛烷合成方法，该方法操作简便，并且避免了保护基团的转化问题。
[0005] 本发明的技术方案：2_叔丁氧羰基-7-羰基-5-氧-2-氮螺（3. 4)辛烷的合成方 法，包括以下步骤： 采用3步法合成，第一步，将锌粉的饱和氯化铵水溶液加入1-叔丁氧羰基-3-氮杂环 丁酮的四氢呋喃溶液，随后滴加溴丙烯，反应液室温过夜(室温指20-30°C，过夜指12-16小 时，后同）得到1-叔丁氧羰基-3-烯丙基-氮杂环丁醇；第二步，反应在乙腈和水中，反应 温度为25-80°C。将亚硫酸氢钠的水溶液加入到1-叔丁氧羰基-3-烯丙基-氮杂环丁醇和 高碘酸钠的乙腈水溶液中，80°C搅拌16个小时得到2-叔丁氧羰基-7-羟基-5-氧-2-氮 螺（3. 4)辛烧；第二步，将氣络酸啦啶在冰浴下加入2_叔丁氧幾基_7_羟基_5_氧_2_氣 螺（3. 4)辛烷的二氯甲烷溶液中，室温反应过夜得到2-叔丁氧羰基-7-羰基-5-氧-2-螺 (3. 4)辛烷；反应式如下：
[0006] 本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了廉价易得、能规模化生产 的原料 _1_叔丁氧幾基_3_氣杂环丁酮，通过二步合成2-叔丁氧幾基_7_幾基_5_氧_2_氣 螺（3. 4)辛烷，合成路线短，试剂均为常用的廉价试剂，大大节约了合成成本，并且可大规模 进行生产。
【具体实施方式】
[0007] 叔丁氧羰基-3-烯丙基-氮杂环丁醇的合成
将76克锌粉和1升饱和氯化铵溶液混合均匀在室温下加入，100克化合物1的 500毫升四氢呋喃溶液中，随后在KTC滴加142克溴丙烯的500毫升四氢呋喃溶液。25°C 搅拌过夜。反应液过滤，水相用乙酸乙酯萃取，有机层加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸 得到浅黄色油状物，产率：95%。
[0008] 1H-NMR (CDC13) : 5. 90-5. 70 (m，1H)，5· 22-5. 21 (d，1H)，5· 19-5. 18 (m，1H)， 3. 85-3. 79 (m, 4H)，2. 48-2. 47 (d，2H)，1. 42 (s，9H)。
[0009] 叔丁氧羰基-7-羟基-5-氧-2-氮螺（3. 4)辛烷的合成 实施例1
将130克亚硫酸氢钠水溶液慢慢滴加到120克化合物2和130克高碘酸钠的2. 8升 乙腈水溶液(体积比，3 :1)中，反应液缓慢升到25°C反应过夜。化合物2未反应完全，加入 饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，用水洗涤有机层并加入无水硫酸钠干燥，过 滤，减压旋蒸得到黄色油状物，得到粗产品，柱层析分离纯化。产率：20%。
[0010] 1H-NMR (CDC13): 4.10-3.90 (m，6H)，3.60 (m，1H)，5. 19-5. 18 (m，1H)， 2.10-1.81 (m, 2H)，1.43 (s，9H) 〇
[0011] 实施例2
将130克亚硫酸氢钠水溶液慢慢滴加到120克化合物2和130克高碘酸钠的2. 8升乙 腈水溶液(体积比，3 :1)中，反应液缓慢升到50°C反应过夜。反应结束后加入饱和硫代硫酸 钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，用水洗涤有机层并加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸 得到黄色油状物，得到粗产品，柱层析分离纯化。产率：42%。
[0012] 实施例3
将130克亚硫酸氢钠水溶液慢慢滴加到120克化合物2和130克高碘酸钠的2. 8升乙 腈水溶液(体积比，3 :1)中，反应液缓慢升到80°C反应过夜。反应结束后加入饱和硫代硫酸 钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，用水洗涤有机层并加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸 得到黄色油状物，得到粗产品，柱层析分离纯化。产率：60%。
[0013] 叔丁氧幾基_7_幾基_5_氧_2_氣螺（3. 4)辛烧的合成 实施例1
将44克化合物3溶解于400毫升二氯甲烷溶液中，冰浴下慢慢滴加到二氧化锰50克 和二氯甲烷400毫升的混合物中，然后室温搅拌过夜。反应结束后，过滤，滤液减压旋蒸得 到粗产品，柱层析分离纯化得到产品，收率：60%。
[0014] 1H-NMR (CDC13) : 4. 15-4. 12 (d，2H)，4· 03-3. 99 (m，4H)，2· 72 (s，2H)，1. 46 (s，9H)〇
[0015] 实施例2
将44克化合物3溶解于400毫升二氯甲烷溶液中，冰浴下慢慢滴加到氯铬酸吡啶74 克和二氯甲烷400毫升的混合物中，然后室温搅拌过夜。反应结束后，过滤，滤液减压旋蒸 得到粗产品，柱层析分离纯化得到产品，收率：88%。
【主权项】
1. 一种2-叔丁氧幾基-7-幾基-5-氧-2-螺（3. 4)辛烧的合成方法，其特征是，米用 三步法合成，第一步，将锌粉的饱和氯化铵水溶液加入1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮的四 氢呋喃溶液，随后滴加溴丙烯，反应得到1-叔丁氧羰基-3-烯丙基-氮杂环丁醇；第二步， 在乙腈和水中，将亚硫酸氢钠的水溶液加入到1-叔丁氧羰基-3-烯丙基-氮杂环丁醇和高 鹏酸钠的乙臆水溶液中，得到2-叔丁氧幾基_7_羟基_5_氧_2_氣螺（3. 4)辛烧；第二步， 将氯铬酸吡啶在冰浴下加入2-叔丁氧羰基-7-羟基-5-氧-2-氮螺（3. 4)辛烷的二氯甲 烷溶液中，反应得到2-叔丁氧羰基-7-羰基-5-氧-2-螺（3. 4)辛烷；上述反应的反应式 为：2. 根据权利要求1所述的一种2-叔丁氧羰基-7-羰基-5-氧-2-螺（3. 4)辛烷的合 成方法，其特征是：第一步反应，室温反应过夜。3. 根据权利要求1所述的一种2-叔丁氧羰基-7-羰基-5-氧-2-螺（3. 4)辛烷的合 成方法，其特征是：第二步反应，反应温度为25-80°C，并且80°C搅拌16个小时。4. 根据权利要求1所述的一种2-叔丁氧羰基-7-羰基-5-氧-2-螺（3. 4)辛烷的合 成方法，其特征是：第三步反应，室温反应过夜。
【专利摘要】本发明涉及一种2-叔丁氧羰基-7-羰基-5-氧-2-螺（3.4）辛烷的合成方法。主要解决现有合成路线用到的试剂价格昂贵，危险性大，不适合工业化生产的技术问题。采用三步法合成，第一步，将锌粉的饱和氯化铵水溶液加入？1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮的四氢呋喃溶液，随后滴加溴丙烯，反应液室温过夜得到？1-叔丁氧羰基-3-烯丙基-氮杂环丁醇；第二步，将亚硫酸氢钠的水溶液加入到1-叔丁氧羰基-3-烯丙基-氮杂环丁醇和高碘酸钠的乙腈水溶液中，80℃搅拌16个小时得到2-叔丁氧羰基-7-羟基-5-氧-2-氮螺（3.4）辛烷；第三步，将氯铬酸吡啶在冰浴下加入2-叔丁氧羰基-7-羟基-5-氧-2-氮螺（3.4）辛烷的二氯甲烷溶液中，室温反应过夜得到2-叔丁氧羰基-7-羰基-5-氧-2-螺（3.4）辛烷。
【IPC分类】C07D491/107
【公开号】CN105017268
【申请号】CN201410152137
【发明人】刘月领, 徐学芹, 周强, 安自强, 白雪, 刘璇, 何燕平, 于华, 夏章洋, 毛延军, 于凌波, 何振民, 马汝建
【申请人】上海药明康德新药开发有限公司, 天津药明康德新药开发有限公司, 武汉药明康德新药开发有限公司
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2014年4月16日