专利名称：一种n-芴甲氧羰基-o-叔丁基丝氨酸的合成方法
技术领域：
:本发明涉及一种N-芴甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸的合成方法，获得的N-芴
甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸是个非常重要的合成多肽的原料。
背景技术：
目前合成N-芴甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸的合成路线如下
a. 丝氨酸在无水甲醇溶剂中通入HCl气体，反应12小时后蒸馏后得到丝氨酸甲酯盐 酸盐；
b. 丝氨酸甲酯盐酸盐与苄氧羰基酰氯室温反应得到N-苄氧羰基-丝氨酸甲酯；
c. N-节氧羰基-丝氨酸甲酯在硫酸的催化下通入异丁烯气体，以二氯甲烷或者二氧 六环作为溶剂，反应96个小时得到N-苄氧羰基-0-叔丁基丝氨酸甲酯；
d. N-节氧羰基-O-叔丁基丝氨酸甲酯在甲醇或者丙酮溶剂中皂化反应10个小时得到 N-苄氧羰基-O-叔丁基丝氨酸；
e. N-苄氧羰基-O-叔丁基丝氨酸用钯碳做催化剂，通氢气反应得到O-叔丁基丝氨酸；
f. 0-叔丁基丝氨酸同Fmoc-C成者Fmoc-osu反应3个小时得到N-芴甲氧羰基-0-叔 丁基丝氨酸。
其工艺流程步骤为
H-Ser-OH至H-Ser-OME. HC1至Z-Ser-0ME至Z-Ser (tBu) -OME至Z-Ser (tBu)-OH至 H-Ser (tBu) -OH至Fmoc-Ser (tBu) -oh
该工艺流程步骤多，周期长，且该路线用到易燃易爆且毒性较大的原料，三废污染 严重，成本高，综合效益差。因此开发出低成本易操作危险性小的工艺非常重要。
发明内容
本发明的目的
提供了N-芴甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸的合成方法，主要解决原合成方法存在的 步骤多，周期长，且该路线用到易燃易爆且毒性较大的原料，三废污染严重，成本 高的技术问题。本发明的技术方案为 一种N-芴甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸的合成方法，包括以 下步骤
a. 丝氨酸在无水甲醇溶剂中通入Ha气体，反应10-14小时后蒸馏后得到丝氨酸甲 酯盐酸盐；
b. 丝氨酸甲酯盐酸盐在二氧六环或者二氯甲烷为溶剂直接在对甲苯磺酸催化下通
入异丁烯反应48-96个小时得到0-叔丁基丝氨酸甲酯；
c. 0-叔丁基丝氨酸甲酯直接皂化l-5个小时得到0-叔丁基丝氨酸；
d. 0-叔丁基丝氨酸同Fmoc-a或者Fmoc-osu反应2-5个小时得到N-芴甲氧羰基-0. 叔丁基丝氨酸。
本发明工艺流程步骤为
H-Ser-OH至H-Ser-OME. HC1至H-Ser (tBu)-OMe. T0S至H-Ser (tBu)-0H至 Fmoc-Ser(tBu)-OH
步骤b中丝氨酸甲酯盐酸盐、对甲苯磺酸和溶剂二氧六环或者二氯甲烷重量 比按1: (1-8) : (15-20)的比例混合，控制温度在-2CTC到-5'C,向混合体系中加入 异丁烯，之后封闭体系，升温到5-1(TC反应48-96个小时，反应结束后蒸馏脱去溶剂 得到O-叔丁基丝氨酸甲酯对甲苯磺酸盐。
步骤c所述的皂化反应O-叔丁基丝氨酸甲酯对甲苯磺酸盐直接和溶剂甲醇或 者丙酮重量比为1: (8-20)混合，在温度5-35'C下加入适量的氢氧化钠水溶液，皂 化反应1-5个小时得到0-叔丁基丝氨酸。
步骤d中在得到的O-叔丁基丝氨酸溶液体系中加入适量的Fmoc-a或者 Fmoc-osu(溶解在5倍重量的乙腈中)，室温反应2-5个小时，之后酸化处理得到N-芴 甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸。
本发明的有益效果是本发明由丝氨酸甲酯盐酸盐为开始原料， 一锅法合成N-芴甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸，不需要处理出中间体，步骤简单，处理方便，大大省 去了中间处理的原料溶剂，降低成本。减少了中间用苄氧羰基氯这个毒性和污染比 较大的原料，且省去了氢化中需要氢气这个易燃易爆原料，縮短了生产周期，操作 简单。
本发明中用到的縮写表示如下Fmoc:芴甲氧羰基
Fmoc-osu:芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺
Fmoc-Cl:芴甲氧羰酰氯
tBu:叔丁基
Ser:丝氨酸
Me:甲基
Z:苄氧羰基
O:氧
N:氮
TOS:对甲苯磺酸基 Z-Ser-OMe: N-苄氧羰基-丝氨酸甲酯 Z-Ser(tBu)-OMe: N-苄氧羰基-O-叔丁基丝氨酸甲酯 H-Ser-OME. HC1:丝氨酸甲酯盐酸盐
H-Ser(tBu)-OMe. T0S: O-叔丁基丝氨酸甲酯对甲苯磺酸盐
Z-SeHtBu)-0H: N-苄氧羰基-O-叔丁基丝氨酸
H-Ser(tBu)-0H: O-叔丁基丝氨酸
Fmoc-Ser (tBu) _0H: N-芴甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸
具体实施例方式
本发明包括但不限于下述实例
实施例1
丝氨酸甲酯盐酸盐的制备将丝氨酸10公斤投入100公斤无水甲醇中，室温下通入
HCl 15公斤，反应10个小时，之后蒸馏去溶剂得到丝氨酸甲酯盐酸盐13.4公斤。 O-叔丁基丝氨酸甲酯对甲苯磺酸盐的制备上步得到的丝氨酸甲酯盐酸盐13.4公斤 加入到200公斤二氧六环中，在加入80公斤对甲苯磺酸，温度-5'C加入异丁烯，温 度10。C反应48个小时，脱去溶剂得到O-叔丁基丝氨酸甲酯对甲苯磺酸盐。 O-叔丁基丝氨酸的制备把O-叔丁基丝氨酸甲酯对甲苯磺酸盐投入到320公斤甲醇 中，加入25公斤氢氧化钠水溶液，温度5r，反应1个小时，得到O-叔丁基丝氨酸的 甲醇水溶液。N-芴甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸的制备把Fmoc-osu22.5公斤(溶解在112公斤乙腈) 加入上一步体系中，室温反应2个小时，之后盐酸酸化,二氯甲烷萃取分层，中性干 燥剂干燥，脱去溶剂得到N-芴甲氧羰基-0-叔丁基丝氨酸21.9公斤，总计得率为60%. HPLC:99.67。，熔点129.9—130.3。C，旋光24.1 (01 ，醋酸乙酯)。
实施例2
丝氨酸甲酯盐酸盐的制备丝氨酸80公斤投入800公斤无水甲醇中，室温下通入HCl 120公斤，反应12个小时，之后蒸熘去溶剂得到丝氨酸甲酯盐酸盐106公斤。 O-叔丁基丝氨酸甲酯对甲苯磺酸盐的制备上步得到的106公斤丝氨酸甲酯盐酸盐 投入1800公斤二氯甲烷中，加入632公斤对甲苯磺酸，温度-2(TC加入异丁烯，之后 温度1CTC反应72个小时，脱去二氯甲垸得到O-叔丁基丝氨酸甲酯对甲苯磺酸盐。 O-叔丁基丝氨酸的制备把O-叔丁基丝氨酸甲酯对甲苯磺酸盐投入到2000公斤丙酮 中，加入200公斤氢氧化钠水溶液，温度5匸，反应3个小时，得到O-叔丁基丝氨酸 的丙酮水溶液。
N-芴甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸的制备把Fmoc-osu192公斤(溶解在960公斤乙腈) 加入上一步体系中，室温反应3个小时，之后盐酸酸化,二氯甲烷萃取分层，中性干 燥剂干燥，脱去溶剂，得到N-芴甲氧羰基-0-叔丁基丝氨酸179.6公斤。总计得率为 61.5%. HPLC:99.3化，熔点128.8—131.rc,旋光23.9(01 ，醋酸乙酯)。
实施例3
丝氨酸甲酯盐酸盐的制备将丝氨酸100公斤投入1000公斤无水甲醇中，室温下通 入HCl 150公斤，反应14个小时，之后蒸馏去溶剂得到丝氨酸甲酯盐酸盐135公斤。 O-叔丁基丝氨酸甲酯对甲苯磺酸盐的制备上步得到的丝氨酸甲酯盐酸盐135公斤 加入到2000公斤二氧六环中，在加入800公斤对甲苯磺酸，温度-5'C加入异丁烯， 温度1CTC反应96个小时，脱去溶剂得到O-叔丁基丝氨酸甲酯对甲苯磺酸盐。 O-叔丁基丝氨酸的制备把O-叔丁基丝氨酸甲酯对甲苯磺酸盐投入到3200公斤甲醇 中，加入250公斤氢氧化钠水溶液，温度5'C，反应5个小时，得到O-叔丁基丝氨酸 的甲醇水溶液。
N-芴甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸的制备把Fmoc-osu226公斤(溶解在1120公斤乙腈)
加入上一步体系中，室温反应5个小时，之后盐酸酸化,二氯甲垸萃取分层，中性干燥剂干燥，脱去溶剂得到N-芴甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸210公斤，总计得率为 57.5%. HPLC-99.53^熔点130.2-133.3。C，旋光24.8(〔=1 ，醋酸乙酯)。
本发明中的氨基酸为L型的丝氨酸，若换为D型或者D,L型丝氨酸，即可制得相 应构型的N-芴甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸，生产上步骤，配料比，生产条件一致，所 得产品的收率，纯度熔点基本一致。
权利要求
1、 一种N-芴甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸的合成方法，其特征是包括以下步骤a.丝氨酸在无水甲醇溶剂中通入HCl气体，反应10-14小时后蒸馏后得到丝氨酸甲酯盐酸盐；b.丝氨酸甲酯盐酸盐在二氧六环或者二氯甲烷为溶剂直接在对甲苯磺酸催化下通入异丁烯反应48-96小时得到O-叔丁基丝氨酸甲酯；c.O-叔丁基丝氨酸甲酯直接皂化1-5个小时得到O-叔丁基丝氨酸；d.O-叔丁基丝氨酸同芴甲氧羰酰氯或者芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺反应2-5个小时得到N-芴甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸。
2、 根据权利要求l所述的一种N-芴甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸的合成方法，其特 征是步骤b中丝氨酸甲酯盐酸盐、对甲苯磺酸和溶剂二氧六环或者二氯甲烷重量 比按1: (1-8) : (15-20)的比例混合。
3、 根据权利要求l所述的一种N-芴甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸的合成方法，其特 征是步骤b中向混合体系中加入异丁烯，控制温度在-2CTC到-5'C。
4、 根据权利要求l所述的一种N-芴甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸的合成方法，其特 征是步骤b的反应温度为5-1(TC。
5、 根据权利要求l所述的一种N-芴甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸的合成方法，其特征是步骤C所述的皂化反应是O-叔丁基丝氨酸甲酯对甲苯磺酸盐直接和溶剂甲醇或者丙酮重量比为1: (8-20)混合。
6、 根据权利要求l所述的一种N-芴甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸的合成方法，其特 征是步骤c反应温度为5-35X:。
7、 根据权利要求l所述的一种N-芴甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸的合成方法，其 特征是步骤d中芴甲氧羰酰氯或者芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺溶解在5倍重量的乙腈 中。
全文摘要
本发明涉及一种N-芴甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸的合成方法，主要解决原合成方法存在的步骤多，周期长，且该路线用到易燃易爆且毒性较大的原料，三废污染严重，成本高的技术问题。本发明的技术方案为一种N-芴甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸的合成方法，包括以下步骤a.丝氨酸在无水甲醇溶剂中通入HCl气体，反应10-14小时后蒸馏后得到丝氨酸甲酯盐酸盐；b.丝氨酸甲酯盐酸盐在二氧六环或者二氯甲烷为溶剂直接在对甲苯磺酸催化下通入异丁烯反应得到O-叔丁基丝氨酸甲酯；c.O-叔丁基丝氨酸甲酯直接皂化得到O-叔丁基丝氨酸；d.O-叔丁基丝氨酸同Fmoc-Cl或者Fmoc-osu反应2-5个小时得到N-芴甲氧羰基-O-叔丁基丝氨酸。本发明得到的产品是非常重要的合成多肽的原料。
文档编号C07C271/22GK101284803SQ20081004345
公开日2008年10月15日 申请日期2008年6月6日 优先权日2008年6月6日
发明者付等良, 徐红岩, 银 朱 申请人:吉尔生化(上海)有限公司