专利名称：一种芴甲氧羰基-天冬氨酸-α-烯丙酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种芴甲氧羰基-天冬氨酸-a -烯丙酯的制备方法。
背景技术：
现有的芴甲氧羰基-天冬氨酸-a-烯丙酯(Fmoc-A印-0A11)的合成方法是由芴甲氧 羰基-L-天冬氨酸-e -叔丁酯Fnioc-L-Asp(0tbu)-0H和丙烯醇反应生成 Fmoc-L-Asp (0tbu) -Oall ,然后在三氟乙酸中切去叔丁基(-Otbu )基团得到 Fmoc-Asp-0AU粗品，再使用过柱的方法纯化而得到Fmoc-Asp-0A11的精品。该制备方 法工艺繁杂、周期长、成本高、收率低，固不适于批量生产。
发明内容
本发明目的在于提供一种合成芴甲氧羰基-天冬氨酸-a -烯丙酯的方法，主要解决 原有合成方法存在的收率低、成本高、工艺繁杂的技术问题。
为实现上述目的，本发明的技术方案为 一种芴甲氧羰基-天冬氨酸-a-烯丙酯的
制备方法，包括以下步骤在三口瓶内加入四氢呋喃和天冬氨酸，在控温i,5i:左右下滴
加(1 : lmol) (1 : l.lraol)的氧氯化磷(以天冬氨酸计算)。氧氯化磷滴加结束， 在23'C 28'C下保温反应6h 7h，反应好后过滤出反应液中的中间体固体，中间体固
体用适量的无水乙醚洗涤两次后滤干、烘干；在三口瓶中按照(l : 5) (i : 7)加入
丙烯醇(lg中间体5 7ml丙烯醇)，在搅拌下，慢慢均匀加入中间体l-Asp酸酐盐酸 盐并在25'C左右搅拌反应12h以上，等溶液澄清后，慢慢加入适量的三已胺调试pH到 7左右，固体析出，等待固体冷却后，滤干固体并用乙醚洗涤两次，固体滤干、烘干得 到中间体L-Asp-0A11;将L-Asp-OAll溶解在NaHC(V溶液中，在反应容器内加入与水等 体积的丙酮后，冰盐浴降温并分批加入等物质的量的Fmoc-OSu,搅拌反应的同时用2N 的Na0H溶液控制pH在9左右，待加完后，0°C以下反应3h左右处理用无水乙醚洗涤， 去掉杂点，加入醋酸乙酯用盐酸酸化提起产品，醋酸乙酯层用水、饱和盐水各洗涤一次， 无水硫酸钠干燥过夜后，滤掉无水硫酸钠并浓缩醋酸乙酯至干，用石油醚结晶得到产品 芴甲氧羰基-天冬氨酸- a -烯丙酯。
本发明的有益效果是本发明由于在上述制备工艺中采用了不同的合成工艺，縮短 了生产周期、成本低廉、收率提高、简化反应步骤并使反应总产率达到30%、含量》98. 5%
具体实施例方式实验例1:在三口瓶内加入78ml四氢呋喃和133. lg天冬氨酸，在控温15。C左右下 滴加1 : lmol的氧氯化磷153g (以天冬氨酸计算)。氧氯化磷滴加结束，在25'C下保温 反应6h，反应好后过滤出反应液中的固体，固体用600ml无水乙醚洗漆两次后滤干、烘 干；在三口瓶中按照1 : 6加入丙烯醇333ml (lg中间体6ml丙烯醇)，搅拌状态下， 慢慢的均匀加入中间体l-Asp酸酐盐酸盐并在25度下搅拌反应12h以上，等溶液澄清 后，慢慢加入380ml三已胺调试pH到7左右，固体析出。等待固体冷却后，滤干固体 并用60(tal乙醚洗涤两次，固体滤干、烘干得到中间体L-Asp-OAll 130g;将 130gL-Asp-0A11溶解在NaHCO:,溶液中，在反应容器内加入与水等体积的丙酮500ml后， 冰盐浴降温并分批加入等物质的量的Fmoc-OSu 250g,搅拌反应的同时用2N的NaOH溶液 控制pH在9左右，待加完后，0°C以下反应3h左右处理用400ml无水乙醚洗涤，去 掉杂点，加入500ml醋酸乙酯用盐酸酸化提起产品，醋酸乙酯层用水、饱和盐水各洗涤 一次，无水硫酸钠干燥过夜后，滤掉无水硫酸钠并浓縮醋酸乙酯至干，用300ml石油醚 结晶得到产品芴甲氧羰基-天冬氨酸-烯丙酯71g。
实施例2:在三口瓶内加入78ml四氢呋喃和133. lg天冬氨酸，在控温15。C左右下 滴加1 : 1.05mol的氧氯化磷160. 5g (以天冬氨酸计算)。氧氯化磷滴加结束，在26°C 下保温反应6.5h，反应好后过滤出反应液中的固体，固体用600ml无水乙醚洗涤两次后 滤干、烘干；在三口瓶中按照1 : 5加入丙烯醇278ml (lg中间体5ml丙烯醇)，搅拌 状态下，慢慢的均匀加入中间体1-A印酸酐盐酸盐并在25度下搅拌反应12h以上，等 溶液澄清后，慢慢加入380ml三已胺调试ra到7左右，固体析出。等待固体冷却后， 滤干固体并用600ml乙醚洗涤两次，固体滤干、烘干得到中间体L-Asp-OAll 130g;将 130gL-Asp-0A11溶解在NaHC03溶液中，在反应容器内加入与水等体积的丙酮500ml后， 冰盐浴降温并分批加入等物质的量的Fmoc-OSu 250g,搅拌反应的同时用2N的NaOH溶液 控制pH在9左右，待加完后，0'C以下反应3h左右处理用400ml无水乙醚洗涤，去 掉杂点，加入500rd醋酸乙酯用盐酸酸化提起产品，醋酸乙酯层用水、饱和盐水各洗涤 一次，无水硫酸钠干燥过夜后，滤掉无水硫酸钠并浓縮醋酸乙酯至干，用300ml石油醚 结晶得到产品芴甲氧羰基-天冬氨酸-烯丙酯71g。 -
实施例3:在三口瓶内加入78ml四氢呋喃和133. lg天冬氨酸，在控温15°。左右下 滴加1 : 1. lniol的氧氯化磷168. 3g (以天冬氨酸计算)。氧氯化磷滴加结束，在27'C下 保温反应7h,反应好后过滤出反应液中的固体，固体用600ml无水乙醚洗涤两次后滤干、 烘干；在三口瓶中按照1 : 7加入丙烯醇388ml (lg中间体7ml丙烯醇)，搅拌状态下, 慢慢的均匀加入中间体l-Asp酸酐盐酸盐并在25度下搅拌反应12h以上，等溶液澄清后，慢慢加入380ml三已胺调试PH到7左右，固体析出。等待固体冷却后，滤干固体 并用600ml乙醚洗涤两次，固体滤干、烘干得到中间体L-Asp-0A11130g;将 130gL-Asp-0All溶解在NaHC03溶液中，在反应容器内加入与水等体积的丙酮500ml后， 冰盐浴降温并分批加入等物质的量的Fmoc-OSu 250g，搅拌反应的同时用2N的NaOH溶液 控制pH在9左右，待加完后，0'C以下反应3h左右处理用400ml无水乙醚洗涤，去 掉杂点，加入500ml醋酸乙酯用盐酸酸化提起产品，醋酸乙酯层用水、饱和盐水各洗涤 一次，无水硫酸钠干燥过夜后，滤掉无水硫酸钠并浓缩醋酸乙酯至干，用300ml石油醚 结晶得到产品芴甲氧羰基-天冬氨酸-烯丙酯71g。
权利要求
1. 一种芴甲氧羰基-天冬氨酸-α-烯丙酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤a. 将四氢呋喃和天冬氨酸、氧氯化磷反应，反应后过滤出反应液中的中间体固体，b. 再加入丙烯醇，在搅拌状态下加入1-Asp酸酐盐酸盐反应，析出固体经洗涤、烘干得到L-天冬氨酸-α-烯丙酯，c. 将L-天冬氨酸-α-烯丙酯溶解在NaHCO3溶液中，加入等体积的丙酮后，再加入芴甲氧羰酰琥珀亚胺搅拌反应，经洗涤加入醋酸乙酯用盐酸酸化提起产品，再经洗涤、干燥、过滤、用石油醚结晶得到芴甲氧羰基-天冬氨酸-α-烯丙酯。
2. 根据权利要求1所述的一种芴甲氧羰基-天冬氨酸-a -烯丙酯的制备方法， 其特征在于四氢呋喃和天冬氨酸与氧氯化磷反应，以天冬氨酸计算，滴加(l : lmol) (1 : 1. lmol)的氧氯化磷。
3. 根据权利要求1或2所述的一种芴甲氧羰基-天冬氨酸-a -烯丙酯的制备方 法，其特征在于四氢呋喃和天冬氨酸与氧氯化磷反应，氧氯化磷递加结束，在 23'C 28'C下保温反应6 7h。
4. 根据权利要求1所述的一种芴甲氧羰基-天冬氨酸-ci-烯丙酯的制备方 法，其特征在于步骤b按照lg中间体5 7ml加入丙烯醇。
5. 根据权利要求l所述的一种芴甲氧羰基-天冬氨酸-a-烯丙酯的制备方法, 其特征在于步骤b在25"搅拌反应12h以上
6. 根据权利要求1所述的一种芴甲氧羰基-天冬氨酸-a-烯丙酯的制备方法， 其特征在于步骤c反应时，需将溶液pH控制在7 9， (TC以下反应3h。
全文摘要
本发明涉及一种芴甲氧羰基-天冬氨酸-α-烯丙酯的制备方法。主要解决原有合成方法存在的收率低、成本高、工艺繁杂的技术问题。一种芴甲氧羰基-天冬氨酸-烯丙酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤a.将四氢呋喃和天冬氨酸、氧氯化磷反应，反应后过滤出反应液中的固体，b.再加入丙烯醇，在搅拌状态下加入l-Asp酸酐盐酸盐反应，析出固体经洗涤、烘干得到L-天冬氨酸-烯丙酯，c.将L-天冬氨酸-α-烯丙酯溶解在NaHCO<sub>3</sub>溶液中加入等体积的丙酮后，再加入芴甲氧羰酰琥珀亚胺搅拌反应，经洗涤加入醋酸乙酯用盐酸酸化提起产品，再经洗涤、干燥、过滤、用石油醚结晶得到芴甲氧羰基-天冬氨酸-α-烯丙酯。本发明提供了一种低成本、高收率合成芴甲氧羰基-天冬氨酸-烯丙酯的方法。
文档编号C07C229/24GK101544576SQ200810043190
公开日2009年9月30日 申请日期2008年3月26日 优先权日2008年3月26日
发明者储昭和, 徐红岩, 贾建勋 申请人:丹阳吉尔生化有限公司