专利名称：一种苄氧羰基-羟脯氨酸-甲酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种苄氧羰基-羟脯氨酸-甲酯的制备方法
背景技术：
传统的制备苄氧羰基-羟脯氨酸-甲酯(Z-HYP-0ME)的方法，即L-羟基脯氨酸 (L-HYP-0H)同无水甲醇于50-60。C在氯化亚砜(socl2)催化下反应制得L-羟基 脯氨酸盐酸盐(L-HYP-OME.HCL)，然后L-HYP-OME. HCL与苄氧羰基氯(z-cl)在 PH=8. 5-9. 5条件下制得Z-HYP-OME。
① 合成L-HYP-OME. HCL时需用socl2在50-60。C高温回流反应，此条件下socl2 放出的气温刺激性很强，不易于工业化生产。
② 由于Z-HYP-OME不易结晶，最终状态为油状，在由L-HYP-OME. HCL接z_cl 制取时，由于z-cl是过量的，在反应后不易完全清洗干净，导致纯度不易上去。
③ 由于在处理L-HYP-OME. HCL接z-cl的过程中，需多次清洗未反应的z-cl， 导致最终产率降低，且处理过程中耗资增加。
发明内容
本发明的目的是提供一种苄氧羰基-羟脯氨酸-甲酯的制备方法，主要解决现 有制备方法的不易于工业化生产以及产品的收率、纯度不高的技术问题。
本发明的技术方案为 一种苄氧羰基-羟脯氨酸-甲酯的制备方法，包括以下步 骤
a、 冰水冷却下，将L-HYP-OH (羟基脯氨酸)加入含有碳酸氢钠的水溶液中，按 物质比1 : 1.2-1.3滴加z-cl (苄氧羰基氯)，同时用2N氢氧化钠控制pH在 8.5-9.5左右，反应6-8小时；
b、 上述反应液水相加盐饱和，用少量醋酸乙酯洗去多余的未反应的苄氧羰基氯， 然后水相加醋酸乙酯以6N盐酸酸化p^2-3左右，分去水相，醋酸乙酯层用饱和 盐水洗2次，加无水硫酸钠干燥过夜，次日滤去干燥剂，醋酸乙酯浓縮干加石油 醚得固体苄氧羰基-羟脯氨酸(Z-HYP-OH);
c、 按lg:6-8ml的比例加入甲醇使其溶解，冰盐降温-5'C左右，按物质量比1: 0.5-0.6滴加socl2(氯化亚砜)，加完后撹拌反应12-24小时，反应完全后反应液倒入水中，以石油醚少许洗2次，水相加乙醚加盐饱和提产品，分去水相，乙 醚层用碳酸氢钠的水溶液调pH=7-8，分去碱水相，乙醚层用饱和盐水洗2次， 加入无水硫酸钠干燥过夜，次R滤去干燥剂，乙醚溶液浓缩干，得油状产品 Z-HYP-0ME。
本发明的有益效果是本发明由于改变了制备工艺，与传统的制备工艺逆向 合成，简化了操作步骤，使反应总收率达68.8% (以L-羟基脯氨酸计)，含量》 98. 5%。
具体实施例方式
实施例1:将L-羟基脯氨酸300g (2. 29mol)溶于3升加有碳酸氢钠的水溶 液中，外用冰盐降温至Or以下，在机械搅拌下，慢慢滴加苄氧羰基氯469g (2. 75mol )，并用2N氢氧化钠调pH=9. 5反应，反应6小时后，水相加盐饱和， 加入1升醋酸乙酯搅拌洗去未反应的z-cl，然后水相加入2升醋酸乙酯，并用 6N盐酸酸化至pH:2-3左右提取，分去水相，醋酸乙酯层用饱和盐水洗2次，每 次1升，醋酸乙酯层加无水硫酸钠200g干燥过夜。次日滤去干燥剂，醋酸乙酯 溶液在旋转蒸发仪上真空旋转蒸干醋酸乙酯溶剂，加石油醚2升结晶得固体 Z-HYP-0H，烘干540g。将Z-HYP-0H540g，加入5升三口瓶中加入甲醇3升，机 械搅拌至清，三口瓶外用冰盐降温至-5C左右，用250nd恒压滴液漏斗慢慢滴加 socl290ml (1.375mol)，加完后不拆冰盐，搅拌反应12小时，然后反应液倒入 IO升水中，石油醚洗2次，每次1升，水相加盐饱和用3升乙醚提产品，分去 水相，乙醚层加入3升饱和盐水中，用碳酸氢钠调pH=7-8，分去水相，乙醚层 用饱和盐水洗2次，.每次1升，乙醚层加无水硫酸钠300g干燥过夜，次日滤去 干燥剂，乙醚溶剂用真空旋转蒸干，得油状产品Z-HYP-0ME440g。薄板层析(氯
仿甲醇醋酸=90: 8: 2)，显示一个主点，碘瓶中其上有个小淡点。总收率
68.8%，比旋光度[a]u25 -47.6° (C=l， 二甲基甲酰胺中)。 实施例2 _
将L-羟基脯氨酸300g (2.29mol)溶于3升加有碳酸氢钠的水溶液中，外 用冰盐降温至0。C以下，在机械搅拌下，慢慢滴加苄氧羰基氯507g(2.98mo1)， 并用2N氢氧化钠调p^8.5反应，反应7小时后，水相加盐饱和，加入l升醋酸 乙酯搅拌洗去未反应的z-cl，然后水相加入2升醋酸乙酯，并用6N盐酸酸化至
4pH=2-3左右提取，分去水相，醋酸乙酯层用饱和盐水洗2次，每次l升，醋酸 乙酯层加无水硫酸钠200g干燥过夜。次曰滤去干燥剂，醋酸乙酯溶液在旋转蒸 发仪上真空旋转蒸干醋酸乙酯溶剂，加石油醚2升结晶得固体Z-HYP-0H，烘干 540g。将Z-HYP-0H540g,加入5升三口瓶中加入甲醇4升，机械搅拌至清，三 口瓶外用冰盐降温至-5'C左右，用250ml恒压滴液漏斗慢慢滴加socl283ml G.145mo1)，加完后不拆冰盐，搅拌反应18小时，然后反应液倒入10升水中， 石油醚洗2次，每次1升，水相加盐饱和用3升乙醚提产品，分去水相，乙醚层 加入3升饱和盐水中，用碳酸氢钠调pH-7-8，分去水相，乙醚层用饱和盐水洗2 次，每次1升，乙醚层加无水硫酸钠300g干燥过夜，次日滤去干燥剂，乙醚溶 剂用真空旋转蒸干，得油状产品Z-HYP-0ME450g。薄板层析(氯仿甲醇醋酸 =90: 8: 2)，显示一个主点，碘瓶中其上有个小淡点。总收率68.8%，比旋光度 [a]/5-47.6° (C=l， 二甲基甲酰胺中)。 实施例3
将L-羟基脯氨酸300g (2. 29mol)溶于3升加有碳酸氢钠的水溶液中，外用 冰盐降温至Ot:以下，在机械搅拌下，慢慢滴加苄氧羰基氯487g (2.86mol)，并 用2N氢氧化钠调pH=8. 5反应，反应6小时后，水相加盐饱和，加入1升醋酸乙 酯搅拌洗去未反应的z-cl，然后水相加入2升醋酸乙酯，并用6N盐酸酸化至 pH4-3左右提取，分去水相，醋酸乙酯层用饱和盐水洗2次，每次1升，醋酸 乙酯层加无水硫酸钠200g干燥过夜。次日滤去干燥剂，醋酸乙酯溶液在旋转蒸 发仪上真空旋转蒸干醋酸乙酯溶剂，加石油醚2升结晶得固体Z-HYP-0H，烘干 540g。将Z-HYP-OH540g，加入5升三口瓶中加入甲醇5升，机械搅拌至清，三 口瓶外用冰盐降温至-5T左右，用250ml恒压滴液漏斗慢慢滴加socl291ml (1.26mol)，加完后不拆冰盐，搅拌反应20小时，然后反应液倒入10升水中， 石油醚洗2次，每次1升，水相加盐饱和用3升乙醚提产品，分去水相，乙醚层 加入3升饱和盐水中，用碳酸氢钠调pH-7-8，分去水相，乙醚层用饱和盐水洗2 次，每次1升，乙醚层加无水硫酸钠300g干燥过夜，次日滤去干燥剂，乙醚溶 剂用真空旋转蒸干，得油状产品Z-HYP-OME460g。薄板层析(氯仿甲醇醋酸 =90: 8: 2)，显示一个主点，碘瓶中其上有个小淡点。总收率68.8%，比旋光度 [a]。25 -47.6° (C=l， 二甲基甲酰胺中)。
权利要求
1、一种苄氧羰基-羟脯氨酸-甲酯的制备方法，其特征在于包括以下步骤羟基脯氨酸与苄氧羰基氯反应，其反应液水相加乙酸乙酯，得到苄氧羰基-羟脯氨酸，苄氧羰基-羟脯氨酸再与甲醇在氯化亚砜作用下反应得苄氧羰基-羟脯氨酸-甲酯。
2、 根据权利1所述的一种苄氧羰基-羟脯氨酸-甲酯的制备方法，其特征在于 羟基脯氨酸与苄氧羰基氯反应时，羟基脯氨酸加入含有碳酸氢钠的水溶液中，羟 基脯氨酸与苄氧羰基氯的添加比例按物质量比1:1. 2-1. 3。
3、 根据权利1所述的一种苄氧羰基-羟脯氨酸-甲酯的制备方法，特征在于羟 基脯氨酸与苄氧羰基氯反应时，用加氢氧化钠控制反应液pH在8. 5-9. 5。
4、 根据权利1所述的一种苄氧羰基，羟脯氨酸-甲酯的制备方法，其特征在于-. 羟基脯氨酸与苄氧羰基氯反应在冰水浴下进行，反应时间为6-8小时。
5、 根据权利1所述的一种苄氧羰基-羟脯氨酸-甲酯的制备方法，其特征在于 羟基脯氨酸与苄氧羰基氯反应后，水相加盐饱和，用醋酸乙酯洗去多余的未反应 的苄氧羰基氯，然后水相加醋酸乙酯以6N盐酸酸化使得溶液pH=2-3，分去水相， 醋酸乙酯层用饱和盐水洗2次，加无水硫酸钠干燥过夜，次日滤去干燥剂，醋酸 乙酯浓縮干加石油醚得固体苄氧羰基-羟脯氨酸。
6、 根据权利1.和5所述的一种苄氧羰基-羟脯氨酸-甲酯的制备方法，其特征在 于所获得的固体苄氧羰基-羟脯氨酸按lg:6-8ml的比例加入甲醇使其溶解，冰 盐降温-5。C，按物质量比1:0. 5-0.6滴加氯化亚砜，反应完全后反应液倒入水中， 以石油醚洗2次，水相加乙醚加盐饱和提产品，分去水相，乙醚层用碳酸氢钠的 水溶液调pH=7-8，分去碱水相，乙醚层用饱和盐水洗2次，加入无水硫酸钠干 燥过夜，次日滤去千燥剂，乙醚溶液浓縮干，得油状产品苄氧羰基-羟脯氨酸-甲酯。
7、 根据权利1所述的一种苄氧羰基-羟脯氨酸-甲酯的制备方法，其特征在于 苄氧羰基-羟脯氨酸与氯化亚砜反应时间为12-24小时。
全文摘要
本发明涉及一种苄氧羰基-羟脯氨酸-甲酯的制备方法。主要解决现有制备方法的不易于工业化生产以及产品的收率、纯度不高的技术问题。一种苄氧羰基-羟脯氨酸-甲酯的制备方法，包括以下步骤羟基脯氨酸与苄氧羰基氯反应，其反应液水相加醋酸乙酯，得到苄氧羰基-羟脯氨酸，苄氧羰基-羟脯氨酸再与甲醇在氯化亚砜作用下反应得苄氧羰基-羟脯氨酸-甲酯。
文档编号C07D207/16GK101544588SQ20081004319
公开日2009年9月30日 申请日期2008年3月26日 优先权日2008年3月26日
发明者储昭和, 徐红岩, 窦肖俊 申请人:丹阳吉尔生化有限公司