丙氨酸衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及丙氨酸衍生物的制备方法，具体涉及一类阿片受体调节剂的中间体制 备，尤其涉及艾沙度林中间体的合成。
【背景技术】
[0002] 专利CN1950342A公开了如下作为阿片受体调节剂的化合物及其制备方法：
[0003]
[0004] 这些化合物中，艾沙度林(eluxadoline，化合物1)已经被美国FDA批准上市。
[0005]
[0006] 对于这些作为阿片受体调节剂的化合物，通常具有手性的丙氨酸衍生物结构片 段。因此，为了制备得到具有特定手性的阿片受体调节剂，通常也需要合成相应的手性丙氨 酸衍生物。例如，对于艾沙度林，N-叔丁氧羰基-4-甲酰胺基-2,6_二甲基-L-苯丙氨酸(化合 物2)是其关键的制备中间体，结构式如下：
[0007]
[0008] 关于该关键中间体，目前的合成方法主要有以下三种：
[0009] 方法一 ：CN101175726A;W02006098982A1;US20050203143A1 ;W02003092688A2; Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2006,Vol.l6,Issue 9,2505-2508； Tetrahedron，2005，Vol61，Issue 28,6836_6838)
[0010]
[0011] 在市场上，该方法的起始原料N-叔丁氧羰基-2,6-二甲基-L-酪氨酸甲酯价格非常 昂贵。如果自制，需要采用昂贵的手性催化剂进行，且反应条件苛刻、生产成本高、难以工业 化。
[0012] 方法二：CN102264691A
[0013]
[0014] 该方法第三步用到的手性原料N-叔丁氧羰基-3-碘-L-丙氨酸甲酯价格昂贵；并 且，第三步Negishi偶联反应条件非常苛刻，需无水无氧操作。因此，在实际中，该方法也难 以工业化应用。
[0015] 方法三：CN101175725A;W02006098982A1 ;US20050203143A1
[0016]
[0017] 该方法的起始原料是非手性化合物，需要使用手性催化剂通过不对称催化还原来 合成手性化合物，文献使用的手性催化剂[Rh (cod) (R，R-DIPAMP) +BF4_#常昂贵，并且要在 lOOOpsi的高压下反应14天，其操作难度非常大，很难实现。因此，在实际中，该方法同样难 以工业化应用。
[0018] 可见，对于阿片受体调节剂中间体的丙氨酸衍生物制备，现有的方法生产成本较 高，生产条件苛刻，难以适应大规模工业化生产的需要。对于其他类似结构的阿片受体调节 剂中间体，也大多按照上述类似路线的合成。因此，目前亟需探索一条生产成本低，操作简 便的工业化生产路线。
【发明内容】
[0019] 为解决上述问题，本发明一种制备式（I)化合物的方法，包括其外消旋混合体或者 手性化合物：
[0020]
[0021]其中，
[0022] Boc表示叔丁氧羰基；
[0023] 办选自C1~C4烷基；
[0024] C*表示手性碳原子；
[0025]所述方法包括下述步骤：
[0026] (1)
[0027]
[0028] 以式(A)化合物为原料得到式(B)化合物;其中，R2选自C1~C4烷基；
[0029] (2)
[0030]
[0031] 将式(B)化合物的氨基用Boc保护，得到式(C)化合物；
[0032] (^)
[0033]
[0034] 以式(C)化合物为原料制备得到式(E)化合物；[0035] / ^
[0036]
[0037] 将式(E)化合物与不低于其2倍摩尔量的X-心单卤代烷烃进行傅-克烷基化反应， 得到式(F)化合物;其中，X表示卤原子；
[0038] ?Μ
[0039] (F)
~
[0040] 在碱存在的条件下，将式(F)化合物的氨基以Boc保护，得到式(G)化合物；
[0041] (6)
[0042] m
…
[0043] 在无机碱和氧化剂存在的条件下，以式(G)化合物为原料制备得到式(I)化合物。
[0044] 前述C1~C4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基。
[0045] 本领域公知的，对于前述步骤（1)，可以使式(A)化合物直接与相应的醇进行酯化 反应。例如，当选用L-酪氨酸为原料时，可以在氯化亚砜的存在下与甲醇反应酯化，也可以 采用其它酯化方法，如：用浓硫酸或者浓盐酸做催化剂，L-酪氨酸与甲醇回流反应。本领域 技术人员也知道，不宜采用把羧酸做成酸酐或者酰氯，再与醇反应的方法，也不宜采用卤代 物与羧酸反应来酯化，否则酚羟基也容易发生相应的反应。
[0046] 进一步地，其中，所述C*所示的手性碳为S构型，是甲基。例如，式（I)化合物如下 式(la)所示：
[004
[0048] 进一步地，所述R2是甲基。
[0049] 进一步地，所述X是碘。在本发明具体的一种实施方式中，选择碘甲烷时既作为烷 基化试剂，又作为反应溶剂。当CH3X为碘甲烷时，碘甲烷同时作为溶剂，与式(E)化合物的体 积摩尔比不低于2L/moL。
[0050] 对于前述步骤(2)和步骤(5)，可按照本领域已知的氨基保护方式进行。例如，在碱 的存在下，例如碳酸钾，在适当的溶剂中，例如乙醇，进行反应。作为本发明一类具体的实施 方式，在前述步骤(2)或步骤(5)中，所述碱选自无机碱或有机碱;所述无机碱选自碱金属的 碳酸盐、碳酸氢盐或者氢氧化物，从操作性和经济角度出发，本发明优选碳酸钾。所述反应 的温度为_l〇°C~室温，从操作性和能耗角度出发，本发明优选室温。
[0051] 对于前述步骤(4)，在本发明具体的实施方式中，所述傅-克烷基化反应是在路易 斯酸的存在下进行的；所述路易斯酸包括三氯化铝、三氯化铁、三氟化硼、二氯化锌、四氯化 钛、四氯化锡。在本发明具体的实施方式中，所述路易斯酸选自三氯化铝或三氯化铁，优选 三氯化铝。
[0052]对于前述步骤（6)，可按照本领域已知的方法进行，使水解的氰基终止在酰胺阶 段，并且同时使酯基水解，例如CN102264691A中类似的步骤。其中，所述无机碱可以选自碱 金属的碳酸盐、碳酸氢盐或者氢氧化物，优选碳酸钾;所述氧化剂可以选自双氧水、过氧乙 酸、过碳酸钠、过硼酸钠或过硼酸钾，优选双氧水，进一步优选30 %双氧水。
[0053]对于前述步骤(3)，可以按照本领域已知的将苯酚上的羟基转换为氰基的方法，例 如例如CN102264691A中类似的步骤。又例如本发明提供的下述路线：
[0054] 即包括下述步骤：
[0055] (3-1)
[0056]
[0057] 在碱的存在下，将式(C)化合物与三氟甲磺酸酰化试剂反应，得到式(D)化合物； [0058]其中，三氟甲磺酸酰化试剂可以选自如三氟甲磺酸酐或N-苯基三氟甲磺酰亚胺等 等，本发明中选用的是三氟甲磺酸酐；
[0059]所述碱可以是三乙胺、啦啶、N-甲基吗啉、N，N_二异丙基乙胺等，本发明优选吡啶。 反应温度可以-20 °C~40 °C下进行，本发明优选0 °C。
[0060] (3-2)
[0061]
[0062] 在催化剂存在下，将与式(D)化合物与氰基化试剂反应，得到式(E)化合物。
[0063] 其中，所述催化剂选自 Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd 2(dba)3、Pd(0Ac)2或NiBr2 (PPh3)2,优选Pd(PPh3)4;所述氰基化试剂选自氰化锌、氰化亚铜、氰化钾、氰化钠或三甲基 氰硅烷，优选氰化锌。
[0064]进一步地，所述催化剂还包括碘化亚酮或锌粉；
[0005] 进一步地，当氰基化试剂选自氰化锌时，所述催化剂还包括碘化亚酮；当氰基化试 剂选自氰化钾时，所述催化剂还包括锌粉。
[0066] 本发明还提供了式(F)所示化合物;优选的，所述式(F)所示化合物中，*所示的手 性碳为S构型，心是甲基。
[0067] 本发明还提供了前述化合物作为制备中间体在制备艾沙度林中的用途。
[0068] 在本发明中，英文缩写对应的中文全称如下表所示：
[0069]
[0070] 本发明方法以便宜易得的手性酪氨酸为初始原料，提供了一条全新的制备丙氨酸 衍生物的合成路线，整个反应路线总收率高、成本低、反应条件温和、操作简单安全，不需额 外构建手性中心，大幅降低了生产成本和生产难度，适合于大规模工业化生。
[0071] 显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离 本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0072]以下通过实施例形式的【具体实施方式】，对本发明的上述内容再作进一步的详细说 明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容 所实现的技术均属于本发明的范围。
【具体实施方式】
[0073]实施例1 L-酪氨酸甲酯盐酸盐(化合物11)的制备
[0074]
[0075] 将L-酪氨酸（110g，0.607mol)加入到500mL甲醇中，冷却至0°C，滴加二氯亚砜 (108.3g，0.9lmol)。滴完后先自然升温至室温，再加热回流反应5h，TLC监控反应完全。冷却 至室温，过滤，滤饼用420mL的乙酸乙酯洗涤，烘干得到白色固体140.2g，收率99.7%。
[0076] 实施例2 N-叔丁氧羰基-L-酪氨酸甲酯(化合物10)的制备
[0077]
[0078] 将碳酸钾(250.9g，1.815mo 1)加入到1.0L水中，搅拌均匀，冰水浴下加入化合物11 (140 · 2g，0 · 605mo 1)，然后在0~10°C滴加 Boc2〇(158 · 4g，0 · 726mol)的乙醇（300mL)溶液。滴 完后自然升温至室温反应2h，TLC监控反应完全。用乙酸乙酯(600mLX3)萃取，合并有机相， 依次用1N盐酸(400mL)洗涤、自来水(400mL)洗涤、饱和食盐水(400mLX2)洗涤，无水硫酸钠 干燥。过滤，滤液减压浓缩得到固体，用300mL的正己烷洗涤，烘干，得到白色固体175.8g，收 率 98.4%。
[0079]实施例3 N-叔丁氧羰基-4-三氟甲磺酰氧基-L-苯丙氨酸甲酯(化合物9)的制备
[0080]
[0081] (1)方法1:
[0082] 将化合物10(175.88,0.595111〇1)和1.21^二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌均匀后加 入吡啶(75.3g，0.95mol)，然后在0°C滴加三氟甲磺酸酐(201.4g，0.714mol)。滴完后继续在 0 °C反应lh，TLC监控反应完全。加入10 %柠檬酸水溶液(200mL)淬灭反应，分液，有机相依次 用10 %梓檬酸水溶液(200mL)洗涤、自来水(200mLX2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减 压浓缩干后，加入600mL的甲基叔丁基醚，冷冻至0°C结晶。过滤，滤饼用350mL的正己烷洗 涤，烘干得到淡黄色固体239.5g，收率94.2 %。
[0083] (2)方法 2:
[0084] 将化合物10(175.88,0.595111〇1)和1.21^二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌均匀后加 入三乙胺(96 · 1 g，0 · 95mo 1)，然后在0 °C滴加三氟甲磺酸酐（201 · 4g，0 · 714mo 1)。滴完后继续 在0 °C反应2h，TLC监控反应完全。加入10 %柠檬酸水溶