专利名称：7,7,7-三氟甲基-6-羰基庚酸甲酯、5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯吲哚及其合成方法
技术领域：
本发明涉及一种含氟酮酸酯、含氟吲哚及其合成方法，特别是一种7， 7， 7-三氟甲基-6-羰基庚酸甲酯、5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯吲哚及其合成方法。
背景技术：
吲哚及其衍生物是一种重要的杂环类精细化工原料和有机合成中间体，在医药、农药、
香料、食品、饲料添加剂和染料等方面有着广泛的应用。在自然界，含吲哚的生物碱尤为重 要，从1983年以来，已发现了3500多种，其中许多都具有重要的生物活性，如植物王国中3-吲哚烷酸类化合物是一类非常活泼的植物生长调节剂，目前国内外广泛使用的植物生根剂的 主要成分就是吲哚乙酸和吲哚丁酸； 一些吲哚衍生物己用来治疗多种疾病，如癌症、肿瘤、 艾滋病、消炎镇痛以及病毒性疾病和传染性疾病，或作为这些药物的成分之一。由于吲哚生 物碱的独特结构及高度的生物活性，多年来一直吸引着化学工作者对其结构进行修饰和研究。 在众多的吲哚衍生物中，3-取代的吲哚是最为引人瞩目的一类，它们是合成许多生物活性化 合物和天然产物的重要结构单元。所以发展新的、高效的、高选择性的方法合成取代的吲哚 的方法具有重要的意义。
同时，在药物化学领域，将氟原子或一个全氟垸基引入到主体分子中被认为是对主体化 合物修饰的最有效方法之一。由于氟原子独特的小半径、较大的电负性、氟碳键的高键能、 含氟有机化合物的较高的脂溶性和疏水性，促进其在生物体内吸收与传递速度,使生理作用发 生变化。所以很多含氟医药和农药在性能上相对具有用量少、毒性低、药效高、代谢能力强 等特点，这使它在新医药农药品种中所占比例越来越高。
然而，含氟或含全氟烷基的吲哚衍生物的例子仍然很少，而且其中大部分氟原子的修饰 是连在苯环上的。因此对2位含氟、同时3位取代的吲哚的研究产生了浓厚的兴趣。
在众多的合成吲哚方法中，本发明我们采用了经典的费歇尔吲哚合成法，通过参阅文献 [a) Wehrli， P. A. ; Chu， V. / flrg. 6T e瓜1973, 《3436. ; b) Brown, P. ; Burdon' J.; Smith, T. J. ; Tatlow， J. C. reZ^ / et/ro/ . 1960, 7" 164.]，对反应条件进行优化，合 成了新化合物含三氟e酮酸酯，并以其为原料，通过一锅法较为方便地合成了 5-氟-2-三氟 甲基-3-丁酸甲酯吲哚。
发明内容
本发明的目的之一在于提供新型含氟化合物7， 7， 7-三氟甲基-6-羰基庚酸甲酯。 本发明的目的之二在于提供一种吲哚衍生物5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯吲哚。 本发明的目的之三在于提供该吲哚衍生物的合成方法。
为达到上述目的，本发明的技术构思如下首先从简单易得的三氟乙酸甲酯、己二酸二 甲酯作为原料，通过克莱森酯縮合、酸化水解、脱羧制备优秀的含氟砌块7， 7， 7-三氟甲基 -6-羰基庚酸甲酯；然后通过与苯肼衍生物费歇尔法合成腙，不需分离，直接"一锅法"得到 5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯吲哚。反应机理如下
根据上述反应机理，本发明采用如下技术方案
一种7， 7， 7-三氟甲基-6-羰基庚酸甲酯，其特征在于该化合物的结构式为:
O
o
该化合物的物性参数 分子式C8HuF303
中文命名7， 7， 7-三氟甲基-6-羰基庚酸甲酯 英文命名methyl 7， 7， 7-trifluoro-6-oxoh印tanoate 分子量212. 16 外观无色液体
红外光谱(溴化钾，厘米—')r 2942' 1768， 1741， 1445, 1210， 1186 cm—1. 核磁共振氢谱(500兆赫兹，氖代氯仿，ppm) : S 3.68 (s， 3H) ， 2.75 (t, 2H， / = 6.5 赫兹)，2.36 (t, 2H， /=7.0赫兹),1.74-1.65 (m， 4H) 核磁共振氟谱(470兆赫兹，氘代氯仿，ppm) : S -79.35 (s， 3F)
核磁共振碳谱(125兆赫兹,氘代氯仿，ppm) : S 191.1 (q， U—F = 35. 0赫兹)，173.4， 115.5 (q， U—f = 291.3赫兹)，51.6， 36.0， 33.5， 24.4， 23.
一种5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯吲哚，采用上述的7， 7， 7-三氟甲基-6-羰基庚酸甲 酯为原料，其特征在于该化合物的结构式为
该化合物的物性参数 分子式C14H13F4N02
中文命名5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯吲哚
英文命名methyl 4- (5-fluoro-2- (trifluoromethyl) -1H-indol-3-yl) butanoate 分子量303.25
外观白色固体
红外光谱(溴化钾，厘米_1) : k 3357, 3010, 1723, 1568, 1470, 1208, 1147， 1103， 895， 803, 690.
核磁共振氢谱(500兆赫兹，氘代氯仿，ppm) : 5 8. 49 (brs, 1H), 7.33-7.29 (m， 2H) ， 7,07 (dd, 1H， / = 9.0， 2.5赫兹),3.68 (s, 3H) ， 2.89 (td, 2H, / 二 7. 5， 1.0 赫兹)，2.38 (t, 2H, /= 7.5赫兹)，2.00 (t, 2H, /= 7.5赫兹).
核磁共振氟谱(470兆赫兹，氘代氯仿，ppm) : S -58.47 (s, 3F).
核磁共振碳谱(125兆赫兹，氘代氯仿，ppm): S 173.9, 158.2 (d， F = 235. 0赫兹)，131.9，
127.9 (d， Vc—F = IO.O赫兹)'123.4 (q， 2/c—F = 37. 5赫兹)，121.9 (q, '乂—F = 267. 5赫兹),117.8 (q， 3/c—F = 2. 5赫兹),113.9 (d' 2乂—F = 26. 3赫兹)，112.8 (d， Vc-f =10.0赫兹)，105.2 (d， Vc—F = 22. 5赫兹)，51.7， 33.5， 25.7, 23.2
一种制备上述的5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯吲哚的方法，其特征在于该方法具有如下 步骤
a.惰性气氛下，以无水乙醚为溶剂，冰水浴下加入催化剂钠丝和新蒸的三氟乙酸甲酯，搅拌下逐滴加入己二酸二甲酯的无水乙醚溶液，回流反应30 40小时；反应液减压 浓縮除去乙醚和多余的己二酸二甲酯，趁热向反应液中倒入浓度为5摩/升的稀硫酸 溶液；接着用乙醚萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到2-三氟乙酰基己 二酸二甲酯的粗产品；其中三氟乙酸甲酯和己二酸二甲酯的摩尔比为h (2 2.2);
b. 在步骤a所得2-三氟乙酰基己二酸二甲酯的粗产品中加入硼酸，加热脱羧至不再产 生气体；冷却到室温，把反应液倒入的冰水中，乙醚萃取，有机相用无水硫酸镁干 燥，减压精馏得无色液体即为7， 7， 7-三氟甲基-6-羰基庚酸甲酯；其中2-三氟乙 酰基己二酸二甲酯的粗产品和硼酸的摩尔比为1: (1. 1 1.2);
c. 惰性气氛下，将7， 7， 7-三氟甲基-6-羰基庚酸甲酯、对氟苯肼盐酸盐和对甲苯磺酸 按l: (1 1.2): (1.1 1.2)的摩尔比溶于甲苯中；在90。C 10(TC搅拌反应10
15小时；冷却后，反应混合物用丙酮稀释，抽滤；滤液减压浓縮，得到棕黑色油状 物；该棕黑色油状物经分离提纯得到的白色固体即为5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯
卩引哚。
本发明的5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯吲哚是在吲哚环的3位引入长链羧酸酯而形成的 一种2位三氟甲基吲哚的衍生物，该化合物作为植物生长剂类化合物，因氟独特的性质使得 化合物成为一种潜在具有更高活性的植物生长调节剂或杀虫剂；该化合物还可作为中间体继 续反应得到人体必需的氨基酸-色氨酸等。通过该中间体化合物，可以合成许多3-取代基-2-三氟甲基吲哚衍生物，为对一些具有生理活性的吲哚衍生物进行含氟改造特别是在苯环上引 入氟原子，提供了一条方便可行的路径。。
本发明的合成方法所需设备简单，不需要任何特殊设备， 一锅法合成，产率高达70%; 此方法给出了一条可以在吲哚环的3位引入长链羧酸酯的2位三氟甲基吲哚衍生物；这样就 为合成一系列多取代吲哚环衍生物找到了一个好方法。
具体实施方法
一、合成7， 7， 7-三氟甲基-6-羰基庚酸甲酯
实施例一①在氮气保护、冰水浴条件下，在500毫升的装有回流冷凝管的圆底三口烧 瓶中加入100毫升无水乙醚、钠丝(11. 5克，0.5摩尔)、干燥的三氟乙酸甲酯(64克，0.5 摩尔)，搅拌10分钟，用恒压漏斗逐滴加入己二酸二甲酯(191. 4克，l.l摩尔)的无水乙醚 (100毫升)溶液。升温回流36小时。反应液减压浓縮除去乙醚和多余的己二酸二甲酯，趁 热向反应液中倒入100毫升的5摩/升的稀硫酸溶液；接着用乙醚(400毫升X3)萃取，合 并的有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到2 三氟乙酰基己二酸二甲酯的粗产品(140克，沸点90-130度/5毫米汞柱)；②向其中加入硼酸(37.2克，0.6摩尔)，加热到150度，搅 拌30分钟；升温到190度，至反应液不再产生气体为止，此过程大约持续3个小时。冷却到 室温，把反应物倒入的350毫升冰水中，乙醚(400毫升X3)萃取，合并的有机相用无水硫 酸镁干燥，减压精馏得无色液体7， 7， 7-三氟甲基-6-羰基庚酸甲酯(53克，沸点83度/10 毫米汞柱)。整个反应总产率为50%。
实施例二①在氮气保护、冰水浴条件下，在1000毫升的装有回流冷凝管的圆底三口烧 瓶中加入200毫升无水乙醚、钠丝(23克，l.O摩尔)、干燥的三氟乙酸甲酯(128克，1.0 摩尔)，搅拌10分钟，用恒压漏斗逐滴加入己二酸二甲酯(382. 8克，2.2摩尔)的无水乙醚 (200毫升)溶液。升温回流36小时。反应液减压浓縮除去乙醚和多余的己二酸二甲酯，趁 热向反应液中倒入200毫升的5摩/升的稀硫酸溶液；接着用乙醚(800毫升X3)萃取，合 并的有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到2-三氟乙酰基己二酸二甲酯的粗产品(280克， 沸点90-130度/5毫米汞柱；②向其中加入硼酸(74.4克，1.2摩尔)，加热到150度，搅 拌30分钟；升温到190度，至反应液不再产生气体为止，此过程大约持续3个小时。冷却到 室温，把反应物倒入的700毫升冰水中，乙醚(800毫升X3)萃取，合并的有机相用无水硫 酸镁干燥，减压精馏得无色液体7， 7， 7-三氟甲基-6-羰基庚酸甲酯(102克，沸点83度 /10毫米汞柱)。整个反应总产率为48%。
实施例三①在氮气保护、冰水浴条件下，在1500毫升的装有回流冷凝管的圆底三口烧 瓶中加入300毫升无水乙醚、钠丝(34. 5克，1. 5摩尔)、干燥的三氟乙酸甲酯(192克， 1.5摩尔)，搅拌10分钟，用恒压漏斗逐滴加入己二酸二甲酯(574. 2克，3.3摩尔)的无水 乙醚(300毫升)溶液。升温回流36小时。反应液减压浓縮除去乙醚和多余的己二酸二甲酯， 趁热向反应液中倒入300毫升的5摩/升的稀硫酸溶液；接着用乙醚(1200毫升X3)萃取， 合并的有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到2-三氟乙酰基己二酸二甲酯的粗产品(420 克，沸点90-130度/5毫米汞柱)；②向其中加入硼酸(111.6克，1.8摩尔)，加热到150 度，搅拌30分钟；升温到190度，至反应液不再产生气体为止，此过程大约持续3个小时。 冷却到室温，把反应物倒入的1050毫升冰水中，乙醚(1200毫升X3)萃取，合并的有机相 用无水硫酸镁干燥，减压精馏得无色液体7， 7， 7-三氟甲基-6-羰基庚酸甲酯(159克，沸点 83度/10毫米汞柱)。整个反应总产率为50%。
二、合成5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯吲哚
实施例四①氮气保护下，向10毫升的三颈圆底烧瓶中，加入对甲苯磺酸(0.21克，l.l毫摩)，对氟苯肼盐酸盐(O. 16克，l.O毫摩)，用注射器注入3毫升甲苯，7， 7， 7-三氟 甲基-6-羰基庚酸甲酯(0.21克，l.O毫摩)，在90度油浴下搅拌12小时；②冷却后，反应 混合物用丙酮稀释，抽滤；滤液减压浓縮，得到棕黑色油状物；用体积比为5:1的石油醚和 丙酮的混合溶剂硅胶柱层析，得到的白色固体即为5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯U引哚0. 2克, 产率为67%。
实施例五①氮气保护下，向20毫升的三颈圆底烧瓶中，加入对甲苯磺酸(0.42克， 2.2毫摩)，对氟苯肼盐酸盐(0.33克，2.0毫摩)，用注射器注入6毫升甲苯，7， 7， 7-三氟 甲基-6-羰基庚酸甲酯(0.42克，2毫摩)，在90度油浴下搅拌12小时；②冷却后，反应混 合物用丙酮稀释，抽滤；滤液减压浓縮，得到棕黑色油状物；用体积比为5:1的石油醚和丙 酮的混合溶剂硅胶柱层析，得到的白色固体即为5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯U引哚0. 42克， 产率为70%。
实施例六①氮气保护下，向100毫升的三颈圆底烧瓶中，加入对甲苯磺酸(2.1克， ll毫摩)，对氟苯肼盐酸盐(1.62克，IO毫摩)，用注射器注入30毫升甲苯，7， 7， 7-三氟 甲基-6-羰基庚酸甲酯(2. l克，IO毫摩)，在90度油浴下搅拌12小时；②冷却后，反应混 合物用丙酮稀释，抽滤；滤液减压浓縮，得到棕黑色油状物；用体积比为5:1的石油醚和丙 酮的混合溶剂硅胶柱层析，得到的白色固体即为5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯吲哚1.9克， 产率为63%。
权利要求
1.一种7，7，7-三氟甲基-6-羰基庚酸甲酯，其特征在于该化合物的结构式为
2. —种5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯吲哚，采用根据权利要求1所述的7， 7， 7-三氟甲基 -6-羰基庚酸甲酯为原料，其特征在于该化合物的结构式为
3.一种制备根据权利要求2所述的5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯吲哚的方法，其特征在于 该方法具有如下步骤a. 惰性气氛下，以无水乙醚为溶剂，冰水浴下加入催化剂钠丝和新蒸的三氟乙酸甲酯， 搅拌下逐滴加入己二酸二甲酯的无水乙醚溶液，回流反应30 40小时；反应液减压 浓縮除去乙醚和多余的己二酸二甲酯，趁热向反应液中倒入浓度为5摩/升的稀硫酸 溶液；接着用乙醚萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得到2-三氟乙酰基己 二酸二甲酯的粗产品；其中三氟乙酸甲酯和己二酸二甲酯的摩尔比为1: (2 2.2);b. 在步骤a所得2-三氟乙酰基己二酸二甲酯的粗产品中加入硼酸，加热脱羧至不再产 生气体；冷却到室温，把反应液倒入的冰水中，乙醚萃取，有机相用无水硫酸镁干 燥，减压精熘得无色液体即为7， 7， 7-三氟甲基-6-羰基庚酸甲酯；其中2-三氟乙 酰基己二酸二甲酯的粗产品和硼酸的摩尔比为1: (1. 1 1.2);c. 惰性气氛下，将7， 7， 7-三氟甲基-6-羰基庚酸甲酯、对氟苯肼盐酸盐和对甲苯磺酸按l: (1 1.2): (1.1 1.2)的摩尔比溶于甲苯中；在9(TC 100。C搅拌反应10 15小时；冷却后，反应混合物用丙酮稀释，抽滤；滤液减压浓縮，得到棕黑色油状 物；该棕黑色油状物经分离提纯得到的白色固体即为5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯n引哚。
全文摘要
本发明涉及一种7，7，7-三氟甲基-6-羰基庚酸甲酯、5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯吲哚及其合成方法。本发明的5-氟-2-三氟甲基-3-丁酸甲酯吲哚作为中间体继续反应得到人体必需的氨基酸-色氨酸等；通过该中间体化合物，可以合成许多3-取代基-2-三氟甲基吲哚衍生物，为对一些具有生理活性的吲哚衍生物进行含氟改造特别是在苯环上引入氟原子，提供了一条方便可行的路径。该方法操作简单、原料价廉易得、实验室常用设备即可完成、目标产物只需要经过简单的处理就可得到，对于合成多取代的，特别是2、3位同时取代的含氟吲哚衍生物找到了一个好方法。
文档编号C07C69/716GK101560153SQ200910052020
公开日2009年10月21日 申请日期2009年5月26日 优先权日2009年5月26日
发明者王养丽, 蒋海珍, 健 郝 申请人:上海大学