专利名称：3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2,5-二杂双环[2.2.1]庚烷及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基_2，5- 二杂双环[2. 2. 1]庚烷及制备方法，特别是3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基_2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚烷与3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷及制备方法。
背景技术：
2，5-二杂双环[2.2. 1]庚烷类化合物是一类结构较特殊的分子，可将关键的药效团单元有效连接整合到其刚性结构中，形成具有特殊空间构型/构象的分子，从而能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生不同的生物活性或效用，如将2，5_ 二杂双环 [2.2. 1]庚烷连接到镇痛药喹诺酮类化合物中，具有良好的镇痛活性(J.Med. Chem. ；31 ； 1988 ； 1598-1611)。目前，文献报道的2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷的合成基本都是围绕桥环的相对构型以及氮上取代化合物的制备。对于桥环上有取代基化合物的合成报道则很少，只有文献(J. Med. Chem. ；35 ； 1992 ；2898-2909)报道过3位甲基取代衍生物的制备以及文献(Eur. J. Org. Chem. ；18 ；2005 ；3987-3993)介绍过3位正丙基取代衍生物的制备。3位取代基的引入可增加2，5_二杂双环[2. 2. 1]庚烷结构的柔性以及化合物的脂溶性，同时增加分子的多样性。本发明在2，5- 二杂双环[2. 2. 1]庚烷的3位引入三氟甲基，以期改变分子结构的电子效应以及空间效应来达到改善其类药性质的目的，并提供了这类新型化合物的合成方法。同时有效解决了目前二杂双环[2. 2. 1]庚烷结构的桥环类化合物合成方法的单一性，以下部分为文献中已经公开的并与本发明技术密切相关的一些合成方法。文献J. Org. Chem. ；55 ;1990 ;1684_1687，报道了(1R，4R)-2-甲基-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚烷氢溴酸盐的制备，见式1，该路线由(2R，4R)-2-甲酸_4_羟基吡咯烷1. 1为起始原料，经盐酸乙醇酯化成盐、对甲苯磺酰氯成酯得1.3，4位α羟基经四正丁基乙酸胺构型反转得化合物1. 4，经氢氧化钾水解、硼氢化钠，三氟化硼乙醚还原、双对甲苯磺酰酯化得化合物1. 7，经甲胺醇溶液关环得化合物1. 8，再氢溴酸脱对甲苯磺酰基共8步得目标化合物(1R，4R) -2-甲基-2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚烷氢溴酸盐1. 9，总收率为21 %。式权利要求
1. 一种3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基_2，5- 二杂双环[2. 2. 1]庚烷，其结构式如下
2.权利要求1所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基_2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚烷的制备方法，其特征是，包括以下步骤第一步以化合物(2S，4Q-N-叔丁氧羰基-4-氨基四氢吡咯烷-2-甲酸甲酯为起始原料，经芳香类氨基保护试剂苄胺保护得OS，4S) -N-叔丁氧羰基-2-甲氧羰基-4- 二苄氨基四氢吡咯烷，第二步(2S，4Q-N-叔丁氧羰基-2-甲氧羰基-4-二苄氨基四氢吡咯烷在碱性条件下水解得(2S，4Q-N-叔丁氧羰基-2-羧基-4- 二苄氨基四氢吡咯烷，第三步(2S, 4S) -N-叔丁氧羰基-2-羧基-4- 二苄氨基四氢吡咯烷经温勒伯酰胺化得 OS，4S)-N-叔丁氧羰基-2-(N-甲基-N-甲氧基胺甲酰基)-4-二苄氨基四氢吡咯烷，第四步(2S，4S) -N-叔丁氧羰基-2- (N-甲基-N-甲氧基胺甲酰基)_4_ 二苄氨基四氢吡咯烷用还原剂四氢铝锂或二异丁基氢化铝还原得醛类化合物(2S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-甲醛-4- 二苄氨基四氢吡咯烷，第五步(2S，4Q-N-叔丁氧羰基-2-甲醛-4-二苄氨基四氢吡咯烷与三氟甲基化试剂在碱催化剂催化下反应生成OS，4S) -N-叔丁氧羰基-2- (2，2，2-三氟-1-羟乙基)~4~ 二苄氨基四氢吡咯烷，第六步(2S, 4S) -N-叔丁氧羰基-2- (2，2，2-三氟-1-羟乙基)-4- 二苄氨基四氢吡咯烷与磺酰化试剂反应得(2S，4S)-N-叔丁氧羰基-2-(2，2，2-三氟-1-((甲磺基)氧)乙基)-4-二苄氨基四氢吡咯烷，第七步OS，4S) -N-叔丁氧羰基-2- (2，2，2-三氟-1-((甲磺基)氧)乙基)_4_ 二苄氨基四氢吡咯烷选择性氢化脱苄基得(2S，4 -N-叔丁氧羰基-2-(2，2，2-三氟-1-((甲磺基)氧)乙基)-4-苄氨基四氢吡咯烷，或03，4幻4-叔丁氧羰基-2-(2，2，2-三氟-1-((甲磺基)氧)乙基)-4-二苄氨基四氢吡咯烷与氯甲酸类酯在溶剂反应得(2S，4Q-N-叔丁氧羰基-2-(2，2，2-三氟-1-((甲磺基)氧)乙基)-4-苄氨基四氢吡咯烷，第八步(2S, 4S) -N-叔丁氧羰基-2- (2，2，2-三氟+ ((甲磺基)氧)乙基)_4_苄氨基四氢吡咯烷在碱性条件下关环得化合物2-苄基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚烷，第九步2-苄基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚烷经过氢化脱苄基得到3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚烷，或2-苄基-3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚烷与氯甲酸类酯在溶剂反应得3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚烷。
3.根据权利要求2所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基_2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚烷的制备方法，其特征是，所述第一步反应在碱的存在下，有机溶剂中反应，所用的芳香类氨基保护试剂为苄溴、苄氯、取代苄溴、取代苄氯、对甲苯磺酰氯或氯甲酸苄酯中的一种，所用的碱为三乙胺、吡啶、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠中的一种，所用的溶剂为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基_2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚烷的制备方法，其特征是，所用的芳香类氨基保护试剂为苄溴，所用的碱为三乙胺，所用的溶剂为乙腈。
5.根据权利要求2所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2. 1]庚烷的制备方法，其特征是，所述第二步反应在有机溶剂存在下进行，所用的碱为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂中的一种；所用的有机溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、 乙腈、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种混合溶剂。
6.根据权利要求5所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基_2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚烷的制备方法，其特征是，所用的碱为氢氧化锂，所用的有机溶剂为甲醇和水混合溶剂。
7.根据权利要求2所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的制备方法，其特征是，所述第三步反应在有机溶剂中进行，所用的添加剂为ι-羟基苯并三唑、1-羟基-7-氮杂苯并三唑、六氟磷酸0- (7-氮杂苯并三唑-1-基)-N, N，N’，N’-四甲基脲、羟基硫代琥珀酰亚胺或N-羟基琥珀酰亚胺中的一种；所用的缩合剂为羰基二咪唑、二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的一种；所用的碱为三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种；所用的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基_2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚烷的制备方法，其特征是，所用的添加剂为1-羟基苯并三唑，所用的缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，所用的碱为三乙胺，所用的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
9.根据权利要求2所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基_2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚烷的制备方法，其特征是，所述第四步反应在有机溶剂中进行，所用的有机溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、苯、甲苯、三氟乙酸或乙酸中的一种或几种。
10.根据权利要求9所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2. 1]庚烷的制备方法，其特征是，所用的还原剂为二异丁基氢化铝，所用的有机溶剂为四氢呋喃。
11.根据权利要求2所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1] 庚烷的制备方法，其特征是，所述第五步反应在有机溶剂中进行，所用的三氟甲基化试剂为三氟甲基三甲基硅烷或三氟甲基碘甲烷；所用的碱催化剂为三水合四正丁基氟化铵或氟化铯；所用有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷，1，2_ 二氯乙烷、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、甲苯或乙醚中的一种或几种。
12.根据权利要求11所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1] 庚烷的制备方法，其特征是，所用的三氟甲基化试剂为三氟甲基三甲基硅烷，所用的碱催化剂为三水合四正丁基氟化铵，所用有机溶剂为四氢呋喃。
13.根据权利要求2所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2. 1]庚烷的制备方法，其特征是，所述第六步反应在碱催化下，在有机溶剂中进行，所用的磺酰化试剂为三氟甲基磺酰氯、甲基磺酰氯、乙基磺酰氯或苯基磺酰氯的一种或几种；所用的碱为三乙胺、吡啶、碳酸钾或碳酸钠中的一种；所用有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、甲苯或乙醚中的一种或几种。
14.根据权利要求13所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1] 庚烷的制备方法，其特征是，所用的磺酰化试剂为甲基磺酰氯，所用的碱为碳酸钾，所用有机溶剂为乙腈。
15.根据权利要求2所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2. 1]庚烷的制备方法，其特征是，所述第七步反应在有机溶剂中进行并加催化剂，所用催化剂为重量百分比为10%钯碳或氢氧化钯；有机溶剂为甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二乙基甲酰胺、N, N- 二乙基甲酰胺、二甲基亚砜或乙醚中的一种或几种；所用的氯甲酸类酯为氯甲酸α氯乙基酯、氯甲酸α氯乙烯酯或氯甲酸乙酯中的一种，所用的溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、苯、甲苯、三氟乙酸或乙酸中的一种。
16.根据权利要求15所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1] 庚烷的制备方法，其特征是，所用的催化剂为重量百分比为10%钯碳，有机溶剂为甲醇。
17.根据权利要求2所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2. 1]庚烷的制备方法，其特征是，所述第八步反应在有机溶剂中进行，所用的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、吡啶、氢化钠、碳酸钾或碳酸钠中的一种；所用的有机溶剂为乙腈、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、甲苯、N，N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二甲基乙酰胺、N, N- 二乙基甲酰胺、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
18.根据权利要求17所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1] 庚烷的制备方法，其特征是，所用的碱为碳酸钾，所用的有机溶剂为乙腈。
19.根据权利要求2所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2. 1]庚烷的制备方法，其特征是，所述的第九步反应在有机溶剂中进行并加催化剂，所用催化剂为重量百分比为10%钯碳或氢氧化钯；有机溶剂为甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氧六环、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、N, N- 二甲基甲酰胺、N, N- 二乙基甲酰胺、N, N- 二乙基甲酰胺、 二甲基亚砜或乙醚中的一种或几种；所用的氯甲酸类酯为氯甲酸α氯乙基酯、氯甲酸α氯乙烯酯或氯甲酸乙酯中的一种，所用的溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、二氧六环、乙醚、苯、甲苯、三氟乙酸或乙酸中的一种。
20.根据权利要求19所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1] 庚烷的制备方法，其特征是，所用的催化剂为重量百分比为10%钯碳，有机溶剂为甲醇。
21.权利要求1所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2. 1]庚烷的制备方法，其特征是，以(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-((甲磺酰基)氧)四氢吡咯烷-2-甲醛10为起始原料，与三氟甲基化试剂，在碱催化下一步关环反应得化合物3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2. 2. 1]庚烷II，反应式如下
22.根据权利要求21所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧杂-5-氮杂双环 [2. 2. 1]庚烷的制备方法，其特征是，所用的三氟甲基化试剂为三氟甲基三甲基硅烷或三氟甲基碘甲烷；所用的碱催化剂为三水合四正丁基氟化铵或氟化铯；所用溶剂为二氯甲烷、 三氯甲烷，1，2_ 二氯乙烷、二氧六环、四氢呋喃、乙腈、甲苯或乙醚中的一种或几种。
23.根据权利要求21所述的3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧杂-5-氮杂双环 [2. 2. 1]庚烷的制备方法，其特征是，所用的三氟甲基化试剂为三氟甲基三甲基硅烷，所用的碱催化剂为三水合四正丁基氟化铵，所用溶剂为四氢呋喃。
全文摘要
本发明公开了一种3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷及制备方法。主要解决2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷类化合物在3位引入了甲基衍生物的合成步骤繁多，水溶性差，总收率低的技术问题。本发明化合物结构式如下所述的R为NH或O，R为NH时，为3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，R为O时，为3-三氟甲基-5-叔丁氧羰基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷，本发明获得的化合物主要用于有效连接药效团单元。
文档编号C07D491/048GK102167700SQ201010113880
公开日2011年8月31日 申请日期2010年2月25日 优先权日2010年2月25日
发明者吴颢, 张永明, 彭宣嘉, 汪秀, 胡利红, 董径超, 陈曙辉, 马汝建 申请人:上海药明康德新药开发有限公司, 无锡药明康德新药开发有限公司