专利名称：单n-叔丁氧羰基-2,6-双氮杂螺[3,3]庚烷草酸盐的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种单N-叔丁氧羰基-2，6-双氮杂螺[3，3]庚烷草酸盐的合成方法。
背景技术：
2，6_双氮杂螺[3，3]庚烷，具有结构迷人的环系。可作为模板小分子来合成多 种多样的化合物库，有可能在医药工业中为未来的先导化合物提供新的药效基团。对于单 N-叔丁氧羰基-2，6-双氮杂螺[3，3]庚烷的制备，文献报道较少。Erick M. Carreira在 2008年6月报道了以3-溴季戊四醇为原料，通过八步反应制备单N-叔丁氧羰基保护的2， 6-双氮杂螺[3，3]庚烷的草酸盐。报道的合成路线长，其中三步用到了柱层析纯化，整个过 程用到了四溴化碳，三苯基磷等对环境不友好的试剂。多处用到了乙醚做为反应和处理溶 齐U。其中一步反应时间为三天，时间过长，并且其中一步反应用到了超声处理。这些因素使 这条路线不适合放大生产。(Organic letters，2008，Vol. 10，No，163525-3526)。探索一条 简单又易放大的合成路线一直是当今科研工作者的努力方向。文献合成路线
1)HBr
Br2)CBr4,PPh3
Br
肖2
1)Pd/C, H21) Mg, MeOH 「 N “] Ω
2)Boc20tsn^^ 2) oxalic acidO § 0
-v>Cnbh - Λ θχ
N。八O
_ Boc」
发明内容
本发明目的在于提供一种有效制备单N-叔丁氧羰基-2，6_双氮杂螺[3，3]庚烷 草酸盐的合成方法，主要解决现有合成方法反应步骤过多、反应产物不易纯化的技术问题。 本发明具有反应条件步骤少，反应温和、反应时间较短的特点，适合于规模化生产；本发明的技术方案本发明以2，6-二苯基甲烷-2，6-双氮杂螺[3，3]庚烷为前 体，(该前体制备见J. Org. Chem. 2006, 71，7885)通过氢化反应来制备单N-叔丁氧羰基_2， 6-双氮杂螺[3，3]庚烷，本发明可采用5%钯碳做为催化剂，通过草酸成盐得到单N-叔丁 氧羰基-2，6-双氮杂螺[3，3]庚烷草酸盐，纯度在95%以上。具体为单N-叔丁氧羰基保护的2，6_双氮杂螺[3，3]庚烷的合成方法，包括以下 步骤以2，6_ 二苯基甲烷-2，6-双氮杂螺[3，3]庚烷为原料，在二碳酸二叔丁酯存在下通过氢化及Boc保护一锅煮反应，待反应结束后与草酸成盐得到单N-叔丁氧羰基_2，6-双氮 杂螺[3，3]庚烷的草酸盐。本发明的具体合成工艺路线如下 所述的氢化及Boc保护反应为以中间体2，6-二苯基甲烷-2，6-双氮杂螺[3，3] 庚烷为原料，在溶剂乙醇或甲醇中以5%钯碳为催化剂，压力15 20psi，温度10 50°C， 溶液中直接添加二碳酸二叔丁酯进行单Boc保护。得到的单N-叔丁氧羰基保护的2，6-双 氮杂螺[3，3]庚烷通过成草酸盐从体系中纯化出来，再经过甲醇或乙醇打浆，过滤得到单 N-叔丁氧羰基-2，6-双氮杂螺[3，3]庚烷草酸盐白色固体，纯度>95%，收率80 90%。本发明的有益效果本发明的最大优势是步骤短，后处理工艺简单。直接在体系中 添加二碳酸二叔丁酯保护便于脱除二苯甲烷，通过将产品成草酸盐从体系中析出，直接得 到纯度> 95%的草酸盐产品。该工艺流程易于操作、对生产设备要求不高；所需生产时间较短，节约了生产成 本；既适合实验室小批量制备，又适合进行大规模工业化生产。
具体实施例方式下述实施方式更好地说明本发明内容。但本发明不局限于下述实施例。实施例1单N-叔丁氧羰基-2，6-双氮杂螺[3，3]庚烷的合成将2，6-二苯基甲烷-2，6-双氮杂螺[3,3]庚烷(50g，0. 116mol)溶解于750ml乙 醇中，添加含水量50%的5%钯碳(10g)，然后向反应液中加入二碳酸二叔丁酯(25. 37g， 0. 116mol)。整个体系氢气压力为15psi，温度升高到30°C，搅拌15小时。降至10°C左右， 过滤钯碳，减压浓缩至体积大约为250ml。将草酸(10. 0g)溶解于700ml乙醇中，然后将上 述250ml反应液缓慢滴加进去，大量白色固体析出。过滤得到白色固体，然后将白色固体用 约200ml乙醇打浆，清洗，再过滤，烘干即得到白色固体(25g，收率89%)。实施例2单N-叔丁氧羰基-2，6-双氮杂螺[3，3]庚烷的合成将2，6-二苯基甲烷-2，6-双氮杂螺[3,3]庚烷(50g，0. 116mol)溶解于750ml乙 醇中，添加含水量50%的5%钯碳(10g)，然后向反应液中加入二碳酸二叔丁酯(25. 37g， 0. 116mol)。整个体系氢气压力为20psi，控制反应温度在10°C左右搅拌15小时。过滤钯 碳，减压浓缩至体积大约为250ml。将草酸(10. 0g)溶解于700ml乙醇中，然后将上述250ml 反应液缓慢滴加进去，大量白色固体析出。过滤得到白色固体，然后将白色固体用约200ml 乙醇打浆，清洗，再过滤，烘干即得到白色固体(24g，收率86% )。
实施例3单N-叔丁氧羰基保护的2，6_双氮杂螺[3，3]庚烷的合成将2，6-二苯基甲烷-2，6-双氮杂螺[3,3]庚烷(50g，0. 116mol)溶解于750ml甲 醇中，添加含水量50 %的5 %钯碳(10g)，然后向反应液中加入二碳酸二叔丁酯 (25. 37g，0. 116mol)。整个体系氢气压力为20psi，温度升高到50°C，搅拌5小时。降至10°C 左右，过滤钯碳，减压浓缩至体积大约为250ml。将草酸(10. 0g)溶解于700ml甲醇中，然后 将上述250ml反应液缓慢滴加进去，大量白色固体析出。过滤得到白色固体，然后将白色固 体用约200ml甲醇打浆，清洗，再过滤，烘干即得到白色固体(24g，收率86%)。实施例4单N-叔丁氧羰基保护的2，6-双氮杂螺[3，3]庚烷的合成将2，6-二苯基甲烷-2，6-双氮杂螺[3，3]庚烷(50g，0. 116mol)溶解于750ml甲 醇中，添加含水量50%的5%钯碳(10g)，然后向反应液中加入二碳酸二叔丁酯(25. 37g， 0. 116mol)。整个体系氢气压力为15psi，温度升高到50°C，搅拌5小时。降至10°C左右，过 滤钯碳，减压浓缩至体积大约为250ml。将草酸(10. 0g)溶解于700ml甲醇中，然后将上述 250ml反应液缓慢滴加进去，大量白色固体析出。过滤得到白色固体，然后将白色固体用约 200ml甲醇打浆，清洗，再过滤，烘干即得到白色固体(23g，收率82% )。实施例5单N-叔丁氧羰基保护的2，6-双氮杂螺[3，3]庚烷的合成将2，6-二苯基甲烷-2，6-双氮杂螺[3,3]庚烷(50g，0. 116mol)溶解于750ml乙 醇中，添加含水量50%的5%钯碳(10g)，然后向反应液中加入二碳酸二叔丁酯(25. 37g， 0. 116mol)。整个体系氢气压力为15psi，温度升高到50°C，搅拌5小时。降至10°C左右，过 滤钯碳，减压浓缩至体积大约为250ml。将草酸(10. 0g)溶解于700ml乙醇中，然后将上述 250ml反应液缓慢滴加进去，大量白色固体析出。过滤得到白色固体，然后将白色固体用约 200ml乙醇打浆，清洗，再过滤，烘干即得到白色固体(25g，收率89%)。实施例6单N-叔丁氧羰基保护的2，6_双氮杂螺[3，3]庚烷的合成将2，6-二苯基甲烷-2，6-双氮杂螺[3，3]庚烷(50g，0. 116mol)溶解于750ml甲 醇中，添加含水量50%的5%钯碳(10g)，然后向反应液中加入二碳酸二叔丁酯(25. 37g， 0. 116mol)。整个体系氢气压力为20psi，温度升高到30°C，搅拌15小时。降至10°C左右， 过滤钯碳，减压浓缩至体积大约为250ml。将草酸(10. 0g)溶解于700ml甲醇中，然后将上 述250ml反应液缓慢滴加进去，大量白色固体析出。过滤得到白色固体，然后将白色固体用 约150ml甲醇打浆，清洗，再过滤，烘干即得到白色固体(23g，收率82% )。
权利要求
一种单N-叔丁氧羰基-2，6-双氮杂螺[3，3]庚烷草酸盐的合成方法，其特征是包括以下步骤以2，6-二苯基甲基-2，6-双氮杂螺[3，3]庚烷为原料，在二碳酸二叔丁酯存在下进行氢化和单Boc保护反应，得到单N-叔丁氧羰基-2，6-双氮杂螺[3，3]庚烷，再通过与草酸成盐得到单N-叔丁氧羰基-2，6-双氮杂螺[3，3]庚烷草酸盐。
2.根据权利要求1所述的单N-叔丁氧羰基-2，6-双氮杂螺[3，3]庚烷草酸盐的合成 方法，其特征是以一锅煮的方法将中间体2，6_ 二苯基甲烷-2，6-双氮杂螺[3，3]庚烷直 接在二碳酸二叔丁酯存在下进行氢化反应脱除二苯甲烷基团和单Boc保护反应，然后通过 成草酸盐得到最终产品。
3.根据权利要求2所述的单叔丁氧羰基-2，6-双氮杂螺[3，3]庚烷草酸盐的合成方 法，其特征是反应添加催化剂，催化剂为5%的钯碳，氢化反应压力为15 20psi，反应温 度为10 50°C。
4.根据权利要求2所述的单叔丁氧羰基2，6_双氮杂螺[3，3]庚烷草酸盐的合成方法， 其特征是氢化反应在溶剂中进行，所用溶剂为甲醇或乙醇。
5.根据权利要求2所述的单叔丁氧羰基保护的2，6_双氮杂螺[3，3]庚烷草酸盐的合 成方法，其特征是氢化反应结束后，利用草酸盐在甲醇或乙醇中结晶得到最终产品。
全文摘要
本发明涉及一种单N-叔丁氧羰基-2，6-双氮杂螺[3，3]庚烷草酸盐的合成方法。主要解决现有合成方法反应步骤过多、反应产物不易纯化的技术问题。一种单N-叔丁氧羰基-2，6-双氮杂螺[3，3]庚烷草酸盐的合成方法，其特征是包括以下步骤以2，6-二苯基甲基-2，6-双氮杂螺[3，3]庚烷为原料，在二碳酸二叔丁酯存在下进行氢化和单Boc保护反应，得到单N-叔丁氧羰基-2，6-双氮杂螺[3，3]庚烷，再通过与草酸成盐得到单N-叔丁氧羰基-2，6-双氮杂螺[3，3]庚烷草酸盐。可作为模板小分子来合成多种多样的化合物库。
文档编号C07D487/10GK101857596SQ20091005704
公开日2010年10月13日 申请日期2009年4月7日 优先权日2009年4月7日
发明者周盛峰, 唐苏翰, 廖伟伟, 李昌连, 李辉, 杨少辉, 郭劲松, 顾虹, 马汝建, 黄平 申请人:天津药明康德新药开发有限公司;上海药明康德新药开发有限公司