一种4-叔丁氧羰基-六氢-2H-呋喃[3,2-b]并吡咯-6-羧酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及的化合物4-叔了氧撰基-六氨-2H-巧喃巧，2-b]并化咯-6-駿酸 (CAS: 1445951-57-4)的合成方法。
【背景技术】
[0002] 化合物4-叔了氧撰基-六氨-2H-巧喃巧，2-b]并化咯-6-駿酸及相关的衍生物 在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前4-叔了氧撰基-六氨-2H-巧喃巧，2-b]并 化咯-6-駿酸的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总 体收率适合的合成方法。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的 4-叔了氧撰基-六氨-2H-巧喃巧，2-b]并化咯-6-駿酸的合成方法。主要解决目前没有 适合工业化合成方法的技术问题。
[0004] 本发明的技术方案；4-叔了氧撰基-六氨-2H-巧喃巧，2-b]并化咯-6-駿酸的合 成方法，本发明分四步，首先由化合物1和漠氯己焼发生一个烷基化反应得到化合物2,然 后是分子内关环反应生成化合物3,氨化还原化合物3的双键后得到化合物4,化合物4水 解得到化合物5。
[0005] 本发明缩写的中文释义；溶剂为四氨巧喃；二氯甲焼，己醇、己腊、甲苯、四氨巧 喃、己酸己醋、甲醇、二氧六环、二氯甲焼、H己胺、水等，第一、二步反应四氨巧喃作溶剂；第 H步反应己醇作溶剂；第四步反应甲醇作溶剂。碱为氨氧化钢，氨氧化钟，碳酸钢，碳酸钟 等。第二步反应钢氨作碱；第四步反应氨氧化钢作碱。
[0006] 本发明的有益效果；本发明提供了一种合成4-叔了氧撰基-六氨-2H-巧喃 巧，2-b]并化咯-6-駿酸的方法，该方法路线短，收率可高达58. 9%，反应易于放大，操作方 便。
【具体实施方式】
[0007] 本发明反应式如下：
实施例1;将化合物1 (8.0 g，0.0310 mol)溶于四氨巧喃化0 mL)，冷却到-20摄 氏度加入叔了醇钟（8.7 g，0.0777 mol),揽拌半小时，然后在氮气保护下滴加漠氯己焼 化.5 g，0.0451 mol),加完后，反应升温到15摄氏度过夜。TLC (石油離：己酸己醋体积比 =5/1，Rf = 0.5 )显示反应完毕，反应混合物用饱和氯化倭溶液（30血）浑灭，己酸己醋 (20 mL X 3)萃取。有机相用无水硫酸钢干燥后浓缩，残留物使用柱层析法提纯，洗脱剂比 例为（石油離：己酸己醋体积比=20/1)，除去溶剂后得到黄色油体的化合物2巧.9 g)， 收率 100〇/〇。
[0008] 将化合物2 (9.9 g，0.0310 mol)溶于四氨巧喃（80血），在氮气保护和0摄氏 度下加入钢氨（1.86 g，0.0456 mol),加完后加热回流过夜。化C (石油離；己酸己醋体积 比=5/1，Rf = 0.2 )显示反应完毕。反应液用饱和氯化倭溶液（30血）浑灭，己酸己醋 (20 mL X 3)萃取。有机相用无水硫酸钢干燥后浓缩，残留物使用柱层析法提纯，洗脱剂比 例为（石油離：己酸己醋体积比=20/1)，除去溶剂后得到黄色油体的化合物3化.6 g)， 收率73〇/〇。
[0009] 电 NMR: CDCI3, 5 1.21 - 1.36 (m, 3 H) 1.48 (S, 9 H) 1.99 - 2. 16 (m, 1 H) 2. 44 化r. S.，1 H) 2. 59 (d, /=4. 41 Hz, 1 H) 4. 09 - 4. 33 (m, 2 H) 4. 38 - 4. 62 (m, 2 H) 4. 66 - 4. 91 (m, 3 H)。
[0010] 将化合物3(6. 6 g，0. 0233 mol)溶于己醇（150血），加入铅炭（含铅重量百分含 量10%，Ig),加热到50摄氏度，通入50Psi的氨气，反应过夜。化C (石油離；己酸己醋体 积比=3/1，Rf = 0.4 )显示反应完毕。反应液通过娃藻±过滤，减压下浓缩得到黄色油 状的化合物4巧.6 g)，收率85%。
[0011] 电 NMR: CDCI3，5 1. 31 (t, /=7. 06 Hz, 3 H) 1. 49 化 /=3. 97 Hz, 9 H) 2. 06 -2. 33 (m, 2 H) 3. Ol - 3. 17 (m, 1 H) 3. 47 - 3. 63 (m, 2 H) 3. 75 - 3. 85 (m, 1 H) 3.91 (d, /=8. 38 Hz, 1 H) 4. 14 - 4. 32 (m, 2 H) 4. 35 - 4. 52 (m, 1 H) 4. 72 (d, /=3. 97 Hz, 1 H)。
[001引将化合物4巧.6 g，0. 0196 mol)溶于甲醇巧0血）中，加入氨氧化钢（2. 3邑， 0.0588 mol)和水（10血)，然后室温揽拌过夜。TLC (石油離：己酸己醋体积比=3/1，Rf =0)显示反应完毕。浓缩反应液，除去甲醇。剩余物加水巧0 mL)稀释，让后用固体巧 樣酸酸化，直到抑巧。然后用己酸己醋（20 mL X 3)萃取，有机相用无水硫酸钢干燥后浓 缩，得到黄色固体的化合物5 (4.8 g，）收率95%。
[0013] 电 NMR: CDCI3，5 1. 48 (S, 9 田 2. 06 - 2. 28 (m, 2 田 3. 13 (d, /=6. 62 Hz, 1 H) 3. 46 - 3. 59 (m, 1 H) 3. 79 - 4. 09 (m, 3 H) 4. 44 (d, /=19. 41 Hz, 1 H) 4. 73 化 /=4. 85 Hz, 1 H)。
[0014] 实施例2 ;将化合物1 (80 g，0.310 mol)溶于四氨巧喃化00 mL)，冷却到-20摄 氏度加入叔了醇钟（87 g，0.777 mol),揽拌半小时，然后在氮气保护下滴加漠氯己焼化5 邑，0.451 mol),加完后，反应升温到15摄氏度过夜。TLC (石油離：己酸己醋体积比=5/1， Rf = 0. 5 )显示反应完毕，反应混合物用饱和氯化倭溶液（300血）浑灭，己酸己醋（200血 X 3)萃取。有机相用无水硫酸钢干燥后浓缩，残留物使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为（石 油離；己酸己醋体积比=20/1)，除去溶剂后得到黄色油体的化合物2巧Sg),收率96%。
[0015] 将化合物2巧5 g，0.298 mol)溶于四氨巧喃（800血)，在氮气保护和0摄氏度 下加入钢氨（12.4 g，0.31 mol),加完后加热回流过夜。TLC (石油離；己酸己醋体积比= 5/1，Rf = 0.2 )显示反应完毕。反应液用饱和氯化倭溶液（300血）浑灭，己酸己醋（200 mL X 3)萃取。有机相用无水硫酸钢干燥后浓缩，残留物使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为 (石油離：己酸己醋体积比=20/1)，除去溶剂后得到黄色油体的化合物3化3. 3 g)，收率 75〇/〇。
[0016] 电 NMR: CDCI3, 5 1.21 - 1.36 (m, 3 H) 1.48 (S, 9 H) 1.99 - 2. 16 (m, 1 H) 2. 44 化r. S.，1 H) 2. 59 (d, /=4. 41 Hz, 1 H) 4. 09 - 4. 33 (m, 2 H) 4. 38 - 4. 62 (m, 2 H) 4. 66 - 4. 91 (m, 3 H)。
[0017] 将化合物3化3. 3 g，0. 223 mol)溶于己醇（1500血），加入铅炭（含铅重量百分 含量10%，IOg),加热到50摄氏度，通入50Psi的氨气，反应过夜。TLC (石油離；己酸己 醋体积比=3/1，Rf = 0.4 )显示反应完毕。反应液通过娃藻±过滤，减压下浓缩得到黄 色油状的化合物4 (53. 5 g)，收率84%。
[0018] 电 NMR: C