专利名称：N－叔丁氧羰基－5－氮杂－2－氧杂－3－酮－双环－2，2,1庚烷一锅法合成的工业化 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种N-保护的5-氮杂-2-氧杂-3-酮-双环-2，2，1庚烷类药物中间体的制备方法，特别涉及一种N-叔丁氧羰基-5-氮杂-2-氧杂-3-酮-双环-2，2，1庚烷一锅法合成的工业化制备方法。
背景技术：
N-保护的5-氮杂-2-氧杂-3-酮-双环-2，2，1庚烷是较为重要的药物中间体，但是到目前为止并没有有效的制备这一产品的工业合成方法。文献中曾报道了两种制备方法，方法一，以L-羟基脯氨酸为原料，首先经过常用的保护基团保护，然后通过Mitsunobu反应得到N-保护的5-氮杂-2-氧杂-3-酮-双环-2，2，1庚烷(Heterocycles 1983，817-828)；方法二，同样先保护L-羟基脯氨酸，然后用Jone’s试剂氧化仲醇为酮，之后使用硼氢化钠得到还原产物顺式羟基脯氨酸，最后用二环己基碳二亚胺(DCC)缩合得到N-保护的5-氮杂-2-氧杂-3-酮-双环-2，2，1庚烷(Aust.J.Chem.1967，1493)。
文献合成路线1
上述合成路线1不适用于工业规模批量反应，这是因为(a)所使用原料较昂贵，成本高，例如，必须用到偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)和三苯基膦来进行Mitsunobu反应；(b)反应会生成较多副产物，导致后处理工艺复杂，需要柱层析纯化最后的产品，所得到的产物收率和产物纯度对工业规模的制备方法而言不能令人满意。
文献合成路线2 上述合成路线2不适用于工业规模批量反应，这是因为(a)用Jone’s试剂氧化仲醇为酮，对保护基的要求相对要高Jone’s试剂(三氧化铬的硫酸溶液)是强酸性的，那么要求保护基必须耐酸，这样对于反应来说存在很大的局限性；(b)三氧化铬的副产物对环境污染严重；(c)所使用原料较昂贵，成本高，例如，最后用到二环己基碳二亚胺(DCC)，(d)反应生成的副产物较难除去，也需要柱层析纯化产品，收率只有50～60％，无法实现规模化的工业生产。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是简化工艺操作流程；缩短生产时间；节约生产成本；提供了一种可规模化生产的N-叔丁氧羰基-5-氮杂-2-氧杂-3-酮-双环-2，2，1庚烷一锅法合成的工业化制备方法。
本发明的技术方案本发明以常规、易得的L-羟基脯氨酸为原料，通过甲酯化、叔丁氧羰基保护和对甲苯磺酸酯化一锅法及水解和内酯化一锅法后得到N-叔丁氧羰基-5-氮杂-2-氧杂-3-酮-双环-2，2，1庚烷。
本发明的具体合成工艺如下 在上述工艺过程中，我们首先进行甲酯化反应，然后采用一锅法进行叔丁氧羰基保护和对甲苯磺酸酯化。
甲酯化反应，甲醇作反应溶剂，反应试剂选自氯化亚砜、浓硫酸和乙酰氯中的一种，反应温度为0℃-60℃，最佳反应温度为室温(20℃-25℃)；反应后的粗产物用一锅法进行叔丁氧羰基保护和对甲苯磺酸酯化反应，反应试剂用BOC酸酐和对甲苯磺酰氯，反应溶剂选用四氢呋喃、1，4-二氧六环和二氯甲烷中的一种，吡啶作碱，反应温度为0℃-30℃，最佳反应温度为室温(20℃-25℃)，三步收率83～89％。
然后，我们用一锅法进行水解反应和内酯化反应，选用常用且易得的碱，如氢氧化钠和氢氧化钾，反应溶剂选用常用的丙酮，反应温度为室温至回流温度(69℃)，优选反应温度为回流温度(69℃)。两步反应收率为84～86％。
本发明的有益效果本发明反应工艺选择合理，解决了现有N-叔丁氧羰基-5-氮杂-2-氧杂-3-酮-双环-2，2，1庚烷制备工艺中需要柱层析纯化，无法规模化生产的问题；提供一种整体收率较高、简化的一锅法制备工艺中操作流程；缩短了生产时间；节约生产成本；且中间体可以通过重结晶提纯，因此可进行大规模的工业化生产。
具体实施例方式下列实施例有助于了解本发明，但不局限于本发明内容。
实施例1N-叔丁氧羰基-5-氮杂-2-氧杂-3-酮-双环-2，2，1庚烷的合成第一步N-叔丁氧羰基-O-对甲苯磺酰-L-羟基脯氨酸甲酯的合成L-羟基脯氨酸(300g，2.29mol)溶于无水甲醇(2.0L)，室温下滴加氯化亚砜(335g，2.8mol)，反应液回流搅拌1小时，直接浓缩至干，然后室温下加入四氢呋喃(6.0L)、吡啶(727g，9.2mol)和BOC酸酐(520g，2.4mol)，反应1小时后，加入对甲苯磺酰氯(437g，2.3mol)，室温下继续反应2小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液(6L)，分层，水相再用乙酸乙酯(3L)提取，合并有机相，浓缩至干得粗品，甲基叔丁基醚(2.5L)重结晶后得纯品N-叔丁氧羰基-O-对甲苯磺酰-L-羟基脯氨酸甲酯(813g，2.04mol)，产率89％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，5.04(s，1H)，4.18(m，1H)，3.62(d，J＝9.2Hz，3H)，3.35～3.45(m，2H)，3.40(s，2H)，2.05～2.40(m，2H)，1.30(d，J＝9.2Hz，9H)；Ms(M++1，400.1)。
第二步N-叔丁氧羰基-5-氮杂-2-氧杂-3-酮-双环-2，2，1庚烷的合成N-叔丁氧羰基-O-对甲苯磺酰-L-羟基脯氨酸甲酯(852g，2.14mol)溶于丙酮(6.0L)，室温下加入氢氧化钠(170g，4.3mol)，回流2小时，回流温度约69℃，冷却到室温，加水析出固体，过滤得粗产品，甲基叔丁基醚重结晶得纯品N-叔丁氧羰基-5-氮杂-2-氧杂-3-酮-双环-2，2，1庚烷(381g，1.8mol).产率84％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.05(s，1H)，4.5(s，1H)，3.40～3.55(m，2H)，2.00～2.20(m，2H)，1.45(s，9H)；Ms(M++1，214.1)。
实施例2N-叔丁氧羰基-5-氮杂-2-氧杂-3-酮-双环-2，2，1庚烷的合成第一步N-叔丁氧羰基-O-对甲苯磺酰-L-羟基脯氨酸甲酯的合成L-羟基脯氨酸(60g，0.46mol)溶于无水甲醇(0.4L)，室温下滴加硫酸(55g，0.56mol)，反应液回流搅拌1小时，浓缩至于，然后室温下加入溶于二氯甲烷(1.2L)、加入吡啶(108g，1.4mol)和BOC酸酐(104g，0.48mol)，反应1小时后，加入对甲苯磺酰氯(88g，0.46mol)，继续反应2小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液(1L)，分层，有机相再用水(1L)洗涤，浓缩至干得粗品，甲基叔丁基醚(0.6L)重结晶后得纯品N-叔丁氧羰基-O-对甲苯磺酰-L-羟基脯氨酸甲酯(152g，0.38mol)，产率83％。其测试数据如上述例1所示。
第二步N-叔丁氧羰基-5-氮杂-2-氧杂-3-酮-双环-2，2，1庚烷的合成N-叔丁氧羰基-O-对甲苯磺酰-L-羟基脯氨酸甲酯(1136g，2.85mol)溶于丙酮(8L)，室温下加入氢氧化钾(318g，5.7mol)，回流2小时，回流温度约69℃，冷却到室温，加水析出固体，过滤得粗产品，甲基叔丁基醚重结晶得纯品N-叔丁氧羰基-5-氮杂-2-氧杂-3-酮-双环-2，2，1庚烷(522g，2.45mol).产率86％。其测试数据如上述例1所示。
实施例3N-叔丁氧羰基-5-氮杂-2-氧杂-3-酮-双环-2，2，1庚烷的合成第一步N-叔丁氧羰基-O-对甲苯磺酰-L-羟基脯氨酸甲酯的合成L-羟基脯氨酸(3g，22.9mmol)溶于无水甲醇(20mL)，室温下滴加乙酰氯(2.2g，28mmol)，反应液回流搅拌1小时，浓缩至干，然后室温下加入1，4-二氧六环(60mL)、室温下加入吡啶(g，63mmol)和BOC酸酐(5.2g，24mmol)，反应1小时后，加入对甲苯磺酰氯(4.4g，23mmol)，继续反应2小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，分层，有机相再用水(30mL)洗涤，浓缩至干得粗品，甲基叔丁基醚(25mL)重结晶后得纯品N-叔丁氧羰基-O-对甲苯磺酰-L-羟基脯氨酸甲酯(8.0g，20.0mmol)，产率87％。其测试数据如上述实施例1所示。
第二步N-叔丁氧羰基-5-氮杂-2-氧杂-3-酮-双环-2，2，1庚烷的合成按照上述实施例1中第二步所述一锅法水解和内酯化反应工艺条件和操作步骤制备出相应产物，其测试数据如上述例1所示。
权利要求
1.N-叔丁氧羰基-5-氮杂-2-氧杂-3-酮-双环-2，2，1庚烷一锅法的工业化制备方法，其特征是，以L-羟基脯氨酸为原料，通过甲酯化、叔丁氧羰基保护和对甲苯磺酸酯化一锅法及水解和内酯化一锅法后得到N-叔丁氧羰基-5-氮杂-2-氧杂-3-酮-双环-2，2，1庚烷。
2.根据权利要求1所述的N-叔丁氧羰基-5-氮杂-2-氧杂-3-酮-双环-2，2，1庚烷一锅法的工业化制备方法，其特征是，上述反应的反应式为
3.根据权利要求1或2所述的N-叔丁氧羰基-5-氮杂-2-氧杂-3-酮-双环-2，2，1庚烷一锅法的工业化制备方法，其特征是，在一锅法进行甲酯化、叔丁氧羰基保护和对甲苯磺酸酯化中，第一步甲酯化的反应溶剂为甲醇，反应试剂选自氯化亚砜、浓硫酸和乙酰氯中的一种。
4.根据权利要求3所述的N-叔丁氧羰基-5-氮杂-2-氧杂-3-酮-双环-2，2，1庚烷一锅法的工业化制备方法，其特征是，反应温度为0℃-60℃。
5.根据权利要求4所述的N-叔丁氧羰基-5-氮杂-2-氧杂-3-酮-双环-2，2，1庚烷一锅法的工业化制备方法，其特征是，反应温度为室温。
6.根据权利要求1或2所述的N-叔丁氧羰基-5-氮杂-2-氧杂-3-酮-双环-2，2，1庚烷一锅法的工业化制备方法，其特征是，一锅法进行叔丁氧羰基保护和对甲苯磺酸酯化反应，反应试剂用BOC酸酐和对甲苯磺酰氯，反应溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环和二氯甲烷中的一种，吡啶作碱，反应温度为0℃-30℃。
7.根据权利要求6所述的N-叔丁氧羰基-5-氮杂-2-氧杂-3-酮-双环-2，2，1庚烷一锅法的工业化制备方法，其特征是，反应温度为室温。
8.根据权利要求1或2所述的N-叔丁氧羰基-5-氮杂-2-氧杂-3-酮-双环-2，2，1庚烷一锅法的工业化制备方法，其特征是，一锅法进行水解反应和内酯化反应中，所用碱选自氢氧化钠和氢氧化钾，反应溶剂为丙酮，反应温度为室温至回流温度69℃。
9.根据权利要求8所述的N-叔丁氧羰基-5-氮杂-2-氧杂-3-酮-双环-2，2，1庚烷一锅法的工业化制备方法，其特征是，反应温度为回流温度69℃。
全文摘要
本发明涉及一种N－叔丁氧羰基－5－氮杂－2－氧杂－3－酮－双环－2，2，1庚烷一锅法的工业化制备方法。本发明以常规、易得的L－羟基脯氨酸为原料，通过甲酯化，叔丁氧羰基保护和对甲苯磺酸酯化一锅法及水解和内酯化一锅法后得到N－叔丁氧羰基－5－氮杂－2－氧杂－3－酮－双环－2，2，1庚烷。其化学反应式如图。本发明解决了现有技术中成本高，收率低，环境污染等问题，无需柱层析纯化，可实现规模化的工业化生产。
文档编号C07D491/08GK1986547SQ20051011185
公开日2007年6月27日 申请日期2005年12月22日 优先权日2005年12月22日
发明者周盛峰, 马汝建, 唐苏翰, 陈曙辉, 李革 申请人:上海药明康德新药开发有限公司