一种6-(叔丁氧羰基)八氢呋喃[2,3-c]吡啶-4-羧酸的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及的化合物6-(叔下氧幾基）八氨巧喃巧，3-C]化晚-4-簇酸的合成方 法。
【背景技术】
[0002] 化合物6-(叔下氧幾基）八氨巧喃巧，3-C]化晚-4-簇酸（CAS:1314392-08-9)及 相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用，市场销售较好。目前6-(叔下氧幾 基）八氨巧喃巧，3-C]化晚-4-簇酸的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作 方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的 6-(叔下氧幾基）八氨巧喃巧，3-C]化晚-4-簇酸的合成方法。主要解决目前没有适合工 业化合成方法的技术问题。
[0004] 本发明的技术方案：一种6-(叔下氧幾基）八氨巧喃巧，3-C]化晚-4-簇酸的合 成方法，本发明分十步，首先由化合物巧日慷醒还原氨化得到化合物2,然后烷基化生成化 合物3,化合物3的水解得到化合物4,化合物4分子内发生傅-克反应得到化合物5,氨化 还原化合物5得到化合物6,酬上=氣甲横酷基生成化和物7,化和物7插幾得到化合物8， 氨化还原双键得到化合物9,强酸脱去乙氧餓基，然后与Boc酸醉反应得到最终化合物11;
本发明缩写的中文释义：Boc :叔下氧幾基；Tf 氣甲横酷；DMF :N，N-二甲基甲酯 胺；TLC :薄层色谱法；溶剂为乙醇、二氯甲烧、S乙胺、甲醇、水中的一种或两种，第一步反 应乙醇作溶剂；第二步反应二氯甲烧作溶剂；第=步反应乙醇作溶剂；第四步反应二氯甲 烧作溶剂；第五步反应乙醇作溶剂；第六步反应四氨巧喃/DMF作溶剂；第屯步反应甲醇作 溶剂；第八步反应甲醇作溶剂；第九步反应，第十步反应水作溶剂。催化剂为钮/碳、氨氧化 钮碳、1，1-双（二苯基憐）二茂铁氯化钮等。第五步反应催化剂为氨氧化钮/炭；第屯步 反应催化剂为1，1-双（二苯基憐）二茂铁氯化钮；第八步反应催化剂为钮/碳。 阳0化]本发明的有益效果:本发明反应工艺设计合理，其采用了廉价易得、能规模化生 产的原料一甘氨酸乙醋盐酸盐，通过十步合成了 6-(叔下氧幾基）八氨巧喃[2, 3-C]化 晚-4-簇酸。此方法合成路线短，原料廉价，且易于操作，并可大规模进行生产。整个操作 过程只有一步需要过柱纯化，大大简化了后处理的操作过程，便于规模化生产。
【具体实施方式】
[0006] 本发明反应式如下：
[0007] 实施例1 :将化合物1 (4 g，0.03 mol)和慷醒（2.8 g，0.03mol)溶于乙醇（30 血)，30°C下揽拌3虹，然后分批次加入氯基棚氨化钢（3.6 g，0.05 mol))，加完后，反应室 溫下揽拌2天。TLC (二氯甲烧：甲醇体积比=20/1，Rf = 0.1 )显示反应完毕，反应混 合物浓缩除去乙醇溶剂后加水（30mL)，乙酸乙醋萃取（30 mL X 3)，有机相用饱和食盐水 洗涂，无水硫酸钢干燥后浓缩，粗品使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为（石油酸：乙酸乙醋= 20:1 ~ 10:1 ~ 2:1)，除去溶剂后得到黄色油状的化合物2 (1.8 g)，收率23%。
[0008] 将化合物 2(7.6 g，0.042 mol)和S乙胺（8.48 g，0.084 mol)溶于二氯甲烧 (100血），0摄氏度下滴加氯甲酸乙醋巧.03 g，0. 046 mol)，加完后升溫到室溫反应1小 时。TLC (石油酸：乙酸乙醋体积比=2/1，Rf = 0.8 )显示反应完毕。反应液分别用水、 Imol盐酸、饱和食盐水洗涂，有机相用无水硫酸钢干燥后浓缩后得到黄色油状的化合物3 (6. 7 g)收率 93 〇/〇。
[0009] 化合物 3(10 g, 0.04 mol)溶于乙醇（100 血），加入 KOH(2.85 g, 0.043 mol), 加热到50摄氏度，反应过夜。化C (石油酸：乙酸乙醋体积比=5/1，Rf = 0 )显示反应完 毕。反应混合物浓缩除去乙醇溶剂后加水（100 mL)，二氯甲烧巧0 ml X 3)洗涂。水相加 浓盐酸调节抑到3-4,用二氯甲烧萃取（80 mL X 3)，有机相用饱和食盐水洗涂，无水硫酸 钢干燥，浓缩得到黄色油状的化合物4 (6. 36 g)，收率72%。
[0010] 将化合物4(3 g, 0. 014 mol)溶于二氯甲烧巧0血)，加入氯化亚讽（2. 4 g, 0.02 mol),机械揽拌下回流比。TLC (二氯甲烧：甲醇体积比=20/1，Rf = 0.9 )显示反 应完毕。然后向体系中缓慢分批加入S氯化侣（3.6 g，0.027 mol),加完后，继续揽拌半 小时。TLC (石油酸：乙酸乙醋体积比=2/1，Rf = 0.6 )显示反应完毕。反应液倒入冰水 中，用二氯甲烧巧0 ml X 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涂，浓缩后使用柱层析法提纯，洗 脱剂比例为（石油酸：乙酸乙醋=20:1 ~ 10:1 ~ 5:1)，除去溶剂后得到白色固体的化合 物 5 (0.8 g)，收率 29%。
[0011] 将化合物5(1 g，0.0075 mol)溶于乙醇（30mL)，加入氨氧化钮/炭（含氨氧化钮 重量百分含量10%，〇.5g)，通入50Psi的氨气，反应过夜。TLC (石油酸：乙酸乙醋体积比 =2/1，Rf = 0.3 )显示反应完毕。反应液通过娃藻±过滤，减压下浓缩，使用柱层析法提 纯，洗脱剂比例为（石油酸：乙酸乙醋=20:1 ~ 10:1)，除去溶剂后得到黄色油状的化合 物 6 (0. 7 g)，收率 70%。
[0012] 将化合物6(0.6 g，0.003mol)溶于混合溶剂四氨巧喃/DMF(10/1，30m L)中，0 摄氏度分批次加入叔下醇钟（0. 63 g，0. 005mol)，然后缓慢滴加 N-苯基双（S氣甲烧横 酷）亚胺（2 g，0.005mol)的四氨巧喃/DMF(10/1，5mL)溶液。加完后0摄氏度反应1小 时。TLC (石油酸：乙酸乙醋体积比=2/1，Rf = 0.8 )显示反应完毕。反应液加水（IL) 稀释，乙酸乙醋萃取（30 mL X 3)，有机相用饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥后浓缩，残 留物使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为（石油酸：乙酸乙醋=100:1 ~ 80:1 ~ 50:1)，除 去溶剂后得到黄色油状的化合物7 (0.4 g)，收率40%。
[0013] 将化合物7(0.8邑，0.0024 111〇1)，^乙胺（0.5邑，0.0048111〇1)溶于甲醇（30111〇， 加入1, 1-双（二苯基憐）二茂铁氯化钮（0. 5 g),加热到80摄氏度，通入IMpa的一氧化 碳，反应过夜。TLC (石油酸：乙酸乙醋体积比=5/1，Rf = 0.3 )显示反应完毕。反应液 旋干使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为（石油酸：乙酸乙醋=20:1 ~ 10:1)，除去溶剂后 得到黄色油状的化合物8 (0. 6 g)，收率99%。
[0014] 将化合物8(0. 4 g，0.0017 mol)溶于甲醇（30血），加入钮炭（含钮重量百分含 量10%，0.5g)，升溫至50摄氏度，通入50Psi的氨气，反应过夜。TLC (石油酸：乙酸乙醋 体积比=2/1，Rf = 0.3 )显示反应完毕。反应液通过娃藻±过滤，减压下浓缩，使用柱层 析法提纯，洗脱剂比例为（石油酸：乙酸乙醋=20:1 ~ 10:1)，除去溶剂后得到黄色油状 的化合物9 (0. 3 g)，收率75%。
[0015] 化合物9(0. 5 g，0.002 mol)加入浓盐酸（30血），升溫至100摄氏度，反应过夜。 TLC (石油酸：乙酸乙醋体积比=2/1，Rf = 0 )显示反应完毕。反应液浓缩除去溶剂得到 黄色固体化合物10 (0.4 g)，收率95%。请补充溶剂是什么（就是盐酸作溶剂） 将化合物10 (0.4 g，0.002mol)溶于水（30 mL)，加碳酸钢调节抑到10-11，然后加 入二碳酸二叔下醋（0.77 g，0.003 mol),加完后反应揽拌1小时，TLC (二氯甲烧：甲醇体 积比=10/1，Rf = 0.7)显示反应完毕。反应液加 IM盐酸调节抑至3-4,用氯仿/异丙醇 (4/l，30ml X 4)萃取，有机相用饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥，减压浓缩得到黄色油状 化合物1UO. 4g)，收率70%。
[0016] iMeOD，5 4. 08-3. 83 (m, 2H), 3. 78-3. 63 (m, 2H), 3. 55-3. 50 (m, 1田， 3. 23-3. 23 (m, 2H), 2.98-2.83 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.44-1.46 (m, 9H)。
[0017] 实施例2 :将化合物I (40 g，0.286 mol)和慷醒（28.9 g，3. Olmol)溶于乙 醇（0.7 L)，3(TC下揽拌3虹，然后分批次加入氯基棚氨化钢（36. 1 g，0.573 mol))，加完 后，反应室溫下揽拌2天。TLC (二氯甲烧：甲醇体积比=20/1，Rf = 0.1 )显示反应完 毕，反应混合物浓缩除去乙醇溶剂后加水巧00 mL)，乙酸乙醋萃取（300 mL X 3)，有机相用 饱和食盐水洗涂，无水硫酸钢干燥后浓缩，残留物使用柱层析法提纯，洗脱剂比例为（石油 酸：乙酸乙醋=20:1 ~ 10:1 ~ 2:1)，除去溶剂后得到黄色油状的化合物2 (19 g)，收率 22〇/〇。
[0018] 将化合物 2(76. 9 g，0.42 mol)和S乙胺（84. 8 g，0.84 mol)溶于二氯甲烧（1 L)，0摄氏度下滴加氯甲酸乙醋巧0.3 g，0.46 mol),加完后升溫到室溫反应1小时。TLC (石油酸：乙酸乙醋体积比=2/1，Rf = 0.8 )显示反应完毕。反应液分别用水、Imol盐酸、 饱和食盐水洗涂，有机相用无水硫酸钢干燥后浓缩后得到黄色油状的化合物3 (67 g)收 率 93 〇/〇。
[0019] 化合物 3(100. 5 g, 0.394 mol)溶于乙醇（1 L)，加入 KOH(28. 5 g, 0.43 mol), 加热到50摄氏度，反应过夜。化C (石油酸：乙酸乙醋体积比=5/1，Rf = 0 )显示反应完 毕。反应混合物浓缩除去乙醇溶剂后加水（300 mL)，二氯甲烧（100 ml X 3)洗涂。水相加 浓盐酸调节抑到3-4,用二氯甲烧萃取（300mL X 3)，有机相用饱和食盐水洗涂，无水硫酸 钢干燥，浓缩得到黄色油状的化合物4化2. 6 g)，收率70%。
[0020] 将化合物4(31. 3 g，0. 14 mol)溶于二氯甲烧巧00 mL)，加入氯化亚讽但4. 6邑， 0.2 mol),机械揽拌下回流比。TLC (二氯甲烧：甲醇体积比=20/1，Rf = 0.9 )显示反 应完毕。然后向体系中缓慢分批加入S氯化侣（36.8 g，0.27 mol),加完后，继续揽拌半 小时。TLC (石油酸：乙酸乙醋体积比=2/1，Rf = 0.6 )显示反应完毕。反应液倒入冰水 中，用二氯甲烧（100 ml X 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涂，浓缩后使用柱层析法提纯， 洗脱剂比例为（石油酸：乙酸乙醋=20:1 ~ 10:1 ~ 5:1)，除去溶剂后得到白色固体的化 合物5 (8.6 g)，收率31%。
[0021] 将化合物5(4 g，0.03 mol)溶于乙醇（IOOmL),加入氨氧化钮炭（含氨氧化钮重 量百分含量10%，Ig),通入50Psi的氨气，反应过夜。TLC (石油酸：乙酸乙醋体积比=2/1， Rf = 0.3 )显示反应完毕。反应液通过娃藻±过滤，减压下浓缩，使用柱层析法提纯，洗脱 剂比例为（石油酸：乙酸乙醋=20:1 ~ 10:1)，除去溶剂后得到黄色油状的化合物6 (2.7 g)，收率 66%。
[0022] 将化合物6(6 g，0.028mol)溶于混合溶剂四氨巧喃/DMF(10