一种光学活性中间体n-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸二环己胺盐的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体设及一种光学活性中间体Ν-叔下氧幾基-2-氨基- 8-壬締酸二环己胺盐的合成方法。
【背景技术】
[0002] 丙型病毒性肝炎，简称为丙型肝炎、丙肝，是一种由丙型肝炎病毒化CV)感染引起 的病毒性肝炎，主要经输血、针刺、吸毒等传播，据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约 为3%，估计约1.8亿人感染了肥V，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。丙型肝炎呈全球性流 行，可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可发展为肝硬化甚至肝细胞癌。未来20年 内与HCV感染相关的死亡率将继续增加，对患者的健康和生命危害极大，已成为严重的社会 和公共卫生问题。
[0003] 丹诺普韦化anoprevir，ITMN-191)是一种肤类抑制剂，作用于丙型肝炎病毒化CV) 的NS3/4A蛋白酶，IC50为0.2-3.5nM，抑制HCV 1A/1B/4/5/6基因型比抑制2B/3A基因型效果 高10倍左右。罗氏制药花费1.75亿美元现金购得InterMune公司处于临床试验阶段的丙型 肝炎治疗药danoprevir的全球专利权，目前处于ΙΠ 临床研究。Danoprevir具有15元大环环 肤母核结构，在其合成工艺中，设及到光学活性的N-叔下氧幾基-2-氨基-8-壬締酸的合成， 合成方法如下所示：
[0004]
[0005] 由于N-叔下氧幾基-2-氨基-8-壬締酸是油状物，不利于纯化、储存等。为了便于精 制纯化，获得高品质的产品，将其与二环己胺制成盐即N-叔下氧幾基-2-氨基-8-壬締酸二 环己胺盐，合成方法如下所示：
[0006]
[0007] 关于N-叔下氧幾基-2-氨基-8-壬締酸二环己胺盐，目前的合成方法主要有w下几 种：
[000引1.不对称氨化法:运种方法所使用的手性钉催化剂较贵，且主要为进口试剂，3~ 4atm氨化；中间体均为油状物，收率不高，大部分中间体需通过柱层析纯化，因此运种方法 不适合放大生产。合成方法如下所示：
[0009]
[0010] 2.格氏法:原料含有手性(天然来源），价格便宜，步骤少。缺点是中间体为液体，柱 层析纯化，幾基还原反应慢，还原剂用量大(大于5~6当量）。合成方法如下所示：
[0011]
[0012] 3.立体选择性烷基化：W儀配合物和手性二氨化嗦为辅基用面代庚締控进行立体 选择性烷基化反应。前者，烷基化收率高，儀配合物的制备十分容易，每步中间体都可通过 重结晶达到纯化效果。后者，烷基化收率较低，且使用了强碱，原料的价格昂贵。但运两个方 法，文献中均为给出烷基化的选择性。合成方法如下所示：
[0013]
[0014] 4.叠氮化:反应用到强碱下基裡、KHDMS，对操作环境要求比较高(严格无水，超低 溫等），不适合放大生产。合成方法如下所示：
[0015]
[0016] 5.生物法拆分:有文献及专利报道了生物方法拆分获得光学活性的中间体。主要 有四种拆分方法，如下所示：
[0017]
[0018] 方案A、B采用湿的细胞或细菌拆分，方案C使用去乙酷化酶，方案D使用枯草杆菌蛋 白酶水解醋，其中方案A、B细胞用量较大，给分离带来了困难。而C、D均使用催化量的蛋白 酶，容易除去大分子量的生物杂质。C方案的文献拆分也使用了去乙酷化酶，但是其拆分前 体原料的制备需要通过严格的格氏偶联来进行，成本较高。
[0019] 综上，上述合成方法均存在W下缺点：
[0020] (1)合成N-叔下氧幾基-2-氨基-8-壬締酸二环己胺盐的路线长、纯化繁琐、合成过 程条件苛刻；
[0021] (2)合成N-叔下氧幾基-2-氨基-8-壬締酸二环己胺盐所需原料昂贵，成本高；
[0022] (3)所得产品的收率低，不利于工业化大规模生产。
【发明内容】
[0023] 本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种N-叔下氧幾基-2-氨基-8-壬締 酸二环己胺盐的合成方法，该方法具有合成路线简短、收率高、产物易纯化、反应条件溫和、 绿色环保、成本低的优点，适宜于工业化大规模生产。
[0024] 本发明的目的通过W下技术方案来实现:一种N-叔下氧幾基-2-氨基-8-壬締酸二 环己胺盐的合成方法，合成路线为：
[0025]
[0026] W乙酷氨基丙二酸醋为起始原料，通过烷基化反应和水解、脱簇生成中间体IV、中 间体IV进行叔下氧幾基保护得到中间体III、中间体III在酶的作用下水解为中间体II，中 间体II与二环己胺成盐反应得到目标产物。上述合成路线中R为烷基、Ac为乙酷基。
[0027] 进一步地，所述目标产物的具体操作步骤为：
[0028] S1.生成中间体IV，其包括W下子步骤：
[0029] S11.烷基化:将乙酷氨基丙二酸醋与面代庚締控加入溶剂A中，在0~150°C的碱性 条件下进行反应，得到烷基化产物;其中，所述溶剂A为四氨巧喃、N，N-二甲基甲酯胺、N，N- 二甲基乙酷胺、甲苯、水、甲醇或乙醇中的任意一种或两种；
[0030] S12.水解烷基化产物:将步骤S11得到的烷基化产物在0~100°C的溫度下进行水 解反应；
[003。 S13.脱簇:水解后的溶液中加入抑值为3~5的酸性溶液，在80~120°C的溫度下进 行脱簇反应，得到中间体IV;
[0032] S2.生成中间体III:将步骤SI3所得中间体IV加入溶剂B中，在0~30°C的碱性条件 下反应，得到中间体III;所述溶剂B为四氨巧喃、1,4-二氧六环、水、二氯甲烧或乙腊中的任 意一种；
[0033] S3.生成中间体II:将步骤S2所得中间体ΙΠ 中加入氨基酷化酶和辅助剂在35~40 °C、抑值为7.3~7.9的条件下进行水解反应，得到中间体II;其中，所述辅助剂为含有二价 钻离子的溶剂；
[0034] S4.生成目标产物:将步骤S3所得中间体II加入溶剂C中，与二环己胺反应得到目 标产物，即为N-叔下氧幾基-2-氨基-8-壬締酸二环己胺盐，所述溶剂C为乙酸、甲基叔下基 酸、乙酸乙醋或二氯甲烧中的任意一种。
[0035] 进一步地，步骤S11中的烷基化反应需加入催化剂，所述催化剂为舰化钢、舰化钟、 四下基漠化锭、四乙基漠化锭、四下基氯化锭、四下基舰化锭、四下基硫酸氨锭或苯基Ξ甲 基氯化锭中的任意一种；
[0036] 进一步地，步骤S11中所述乙酷氨基丙二酸醋为乙酷氨基丙二酸甲醋、乙酷氨基丙 二酸乙醋或乙酷氨基丙二酸叔下醋中的任意一种;所述面代庚締控为7-漠-1-庚締、7-氯- 1-庚締或7-舰-1-庚締中的任意一种;所述碱为氨氧化钢、氨氧化钟、碳酸钟、碳酸飽、氨化 钢、甲醇钢或乙醇钢中的任意一种或几种;所述乙酷氨基丙二酸醋、面代庚締控与催化剂的 摩尔质量比为1:0.8~2:0~0.5;乙酷氨基丙二酸醋与碱的摩尔质量比为1:1~4。
[0037] 进一步地，步骤S12中所述烷基化产物的R基为甲级或乙基时，在抑值大于10的碱 性溶液中进行水解反应;当R基是叔下基时，在醋酸或Ξ氣乙酸水溶液中进行水解反应。
[0038] 进一步地，步骤S13中所述酸性溶液为盐酸、硫酸、憐酸、巧樣酸、醋酸或Ξ氣乙酸 中的任意一种。
[0039] 进一步地，步骤S2中所述碱为Ξ乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基化晚、碳酸钢、碳 酸氨钢或氨氧化钢中的任意一种;所述乙酷氨基丙二酸醋与碱的摩尔质量比为1:0.01~2。
[0040] 进一步地，步骤S3中所述氨基酷化酶来源于猪。
[0041] 进一步地，步骤S4中还包括对目标产物进行重结晶的步骤，所述重结晶的溶剂为 正庚烧、正己烧、正戊烧或环己烧中的任意一种。
[0042] 本发明具有W下优点：
[0043] (1)本发明W乙酷氨基丙二酸醋为起始原料，通过烷基化反应和水解、脱簇生成中 间体IV、中间体IV进行叔下氧幾基保护得到中间体III、中间体III在酶的作用下水解为中 间体II，中间体II与二环己胺成盐反应得到目标产物。该合成路线简短、合成产物易纯化、 反应条件溫和、绿色环保；
[0044] (2)本发明所需原料来源广、价格便宜，成本低；
[0045] (3)本发明所得产品的收率高，产品质量好，适合工业化大规模生产。
【具体实施方式】
[0046] 下面结合实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于W下所 述。
[0047] 一种光学活性中间体N-叔下氧幾基-2-氨基-8-壬締酸二环己胺盐的合成路线为：
[004引
[0049] W乙酷氨基丙二酸醋为起始原料，通过烷基化反应和水解、脱簇生成中间体IV、中 间体IV进行叔下氧幾基保护得到中间体III、中间体III在酶的作用下水解为中间体II，中 间体II与二环己胺成盐反应得到目标产物。
[0050] 实施例1: 一种光学活性中间体N-叔下氧幾基-2-氨基-8-壬締酸二环己胺盐的合 成方法，具体包括W下操作步骤为：
[0化1] S1.生成中间体IV，其包括W下子步骤：
[0052] S11.烷基化:将乙酷氨基丙二酸甲醋与7-漠-1-庚締加入四氨巧喃中，再