[0098] 实施例7:-种光学活性中间体N-叔下氧幾基-2-氨基-8-壬締酸二环己胺盐的合 成方法，具体包括W下操作步骤为：
[0099] S1.生成中间体IV，其包括W下子步骤：
[0100] S11.烷基化:将乙酷氨基丙二酸叔下醋与7-漠-1-庚締加入N，N-二甲基乙酷胺中， 再加入四下基硫酸氨锭在50°C的碱性条件下进行反应，得到烷基化产物;所述碱为氨氧化 钢、氨氧化钟、碳酸钟、碳酸飽、氨化钢、甲醇钢和乙醇钢；乙酷氨基丙二酸叔下醋、7-漠-1- 庚締与四下基硫酸氨锭的摩尔质量比为1:1.3:0.3;乙酷氨基丙二酸叔下醋与碱的摩尔质 量比为1:1.2;
[0101 ] S12.水解烷基化产物:将步骤S11得到的烷基化产物在30°C的醋酸溶液中进行水 解反应；
[0102] S13.脱簇:水解后的溶液中加入pH值为3.8的盐酸溶液，在100°C的溫度下进行脱 簇反应，得到中间体IV;
[0103] S2.生成中间体III:将步骤S13所得中间体IV加入四氨巧喃中，再加入二异丙基乙 胺在5°C的条件下反应，得到中间体III;乙酷氨基丙二酸叔下醋与二异丙基乙胺的摩尔质 量比为1:1.8;
[0104] S3.生成中间体II:将步骤S2所得中间体ΙΠ 中加入氨基酷化酶和含有二价钻离子 的溶剂在36°C、pH值为7.4的条件下进行水解反应，得到中间体II;
[0105] S4.生成目标产物:将步骤S3所得中间体II加入乙酸乙醋中，与二环己胺反应得到 目标产物，将目标产物加入正戊烧中进行重结晶，得到最终产物，即为N-叔下氧幾基-2-氨 基-8-壬締酸二环己胺盐。
[0106] 实施例8:-种光学活性中间体N-叔下氧幾基-2-氨基-8-壬締酸二环己胺盐的合 成方法，具体包括W下操作步骤为：
[0107] S1.生成中间体IV，其包括W下子步骤：
[0108] S11.烷基化:将乙酷氨基丙二酸甲醋与7-氯-1-庚締加入N，N-二甲基甲酯胺中，再 加入碳酸飽在100°c的条件下进行反应，得到烷基化产物；乙酷氨基丙二酸甲醋与7-氯-1- 庚締的摩尔质量比为1:1.1，乙酷氨基丙二酸甲醋与碳酸飽的摩尔质量比为1:2.2;
[0109] S12.水解烷基化产物:将步骤S11得到的烷基化产物在65 °C、pH值为12的氨氧化钢 溶液中进行水解反应；
[0110] S13.脱簇:水解后的溶液中加入pH值为3.5的憐酸溶液，在115°C的溫度下进行脱 簇反应，得到中间体IV;
[0111] S2.生成中间体III:将步骤S13所得中间体IV加入1,4-二氧六环中，再加入碳酸氨 钢在15°C的条件下反应，得到中间体III;乙酷氨基丙二酸甲醋与碳酸氨钢的摩尔质量比为 1:0.6;
[0112] S3.生成中间体II:将步骤S2所得中间体ΙΠ 中加入氨基酷化酶和含有二价钻离子 的溶剂在37°C、pH值为7.7的条件下进行水解反应，得到中间体II;
[0113] S4.生成目标产物:将步骤S3所得中间体II加入乙酸乙醋中，与二环己胺反应得到 目标产物，将目标产物加入正己烧中进行重结晶，得到最终产物，即为N-叔下氧幾基-2-氨 基-8-壬締酸二环己胺盐。
[0114] 实施例9: 一种光学活性中间体N-叔下氧幾基-2-氨基-8-壬締酸二环己胺盐的合 成方法，具体包括W下操作步骤为：
[0115] S1.生成中间体IV，其包括W下子步骤：
[0116] S11.烷基化:将乙酷氨基丙二酸叔下醋与7-舰-1-庚締加入乙醇中，再加入苯基Ξ 甲基氯化锭和氨化钢在14(TC的条件下进行反应，得到烷基化产物；乙酷氨基丙二酸叔下 醋、7-舰-1-庚締与苯基Ξ甲基氯化锭的摩尔质量比为1:1.2:0.3;乙酷氨基丙二酸叔下醋 与氨化钢的摩尔质量比为1:3;
[0117] S12.水解烷基化产物:将步骤S11得到的烷基化产物在5°C的Ξ氣乙酸溶液中进行 水解反应；
[0118] S13.脱簇:水解后的溶液中加入pH值为3.8的巧樣酸溶液，在11(TC的溫度下进行 脱簇反应，得到中间体IV;
[0119] S2.生成中间体III:将步骤S13所得中间体IV加入乙腊中，再加入氨氧化钢在25°C 的条件下反应，得到中间体III，乙酷氨基丙二酸叔下醋与氨氧化钢的摩尔质量比为1: 0.08;
[0120] S3.生成中间体II:将步骤S2所得中间体ΙΠ 中加入氨基酷化酶和含有二价钻离子 的溶剂在39°C、pH值为7.8的条件下进行水解反应，得到中间体II;
[0121] S4.生成目标产物:将步骤S3所得中间体II加入二氯甲烧中，与二环己胺反应得到 目标产物，将目标产物加入环己烧中进行重结晶，得到最终产物，即为N-叔下氧幾基-2-氨 基-8-壬締酸二环己胺盐。
[0122] 实验例1:
[0123] 1.步骤(1):2-乙酷氨基-8-壬締酸（IV)的合成
[0124]
[0125] 在装有溫度计，冷凝管和滴液漏斗的反应器中，分别加入无水乙醇(80ml)，在氮气 保护下，分批加入氨化钢(60%on oi 1，1.48g，36.9mmol)，冰水浴控制溫度不超过30°C，加 完，继续在室溫(25~30°C)下揽拌30分钟，化合物V(8g，36.8mmol)分批加入，加完继续在 室溫揽拌1小时。7-漠-1-庚締(6.53g，36.8mmol)于滴液漏斗中缓慢滴加至反应器中，20分 钟滴完，继续在室溫(25~30°C )下揽拌，TLC监测反应终点；反应体系冷却至10°C W内，滴加 去离子水(20ml)，揽拌1小时，冷却至0~10 °C，加入氨氧化钟固体(7.2g，129mmo 1)，再加热 至50°C，揽拌，监测上述过程的产物消失，滤液减压浓缩，回收乙醇(65ml)，残余液加去离子 水(60ml)稀释，用乙酸乙醋萃取，弃去有几层，水层加入活性碳（Ig)揽拌0.5小时，过滤;滤 液用巧樣酸调抑为3.5,加热至100°C，TLC监测反应进度。反应结束后用乙酸乙醋(200ml)萃 取，饱和食盐水(50ml)洗涂，有几层用无水硫酸钢干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，浓缩 物冷却固化，用石油酸-乙酸乙醋（10:1)分散、洗涂，得白色结晶性粉末2-乙酷氨基-8-壬締 酸αV)5.02g，产率64%。烙点126~130°C。lH醒R(600MHz，CDCl3)δl.36(m，6H)，1.72(m， lH)a.88(m,lH),2.03(m,2H),2.06(s,3H),4.60(dt,,lH),4.97(dd,2H),5.8(m,lH),6.2 (d,lH)〇
[0126] 2.步骤(2) :2-(N-叔下基氧幾基）乙酷氨基-8-壬締酸（III)的合成
[0127]
[01%] 在装有滴液漏斗的反应器中，化合物IV(10g，46.89mmol)加入四氨巧喃（100ml) 中，室溫下，加入4-二甲氨基化晚（0.5g，4mmol)，再滴加幾酸二叔下醋（12.28g， 56.27mmol)，10分钟滴完，TLC监测反应进度。反应结束后，加入乙酸乙醋（200ml)和水 (150ml)萃取，有机层用饱和氯化钢洗涂(2 X 50ml )，有几层用无水硫酸钢干燥，过滤，减压 浓缩，经柱层析纯化得产品14g，产率95 %。
[0129] 3.步骤(3): (S)-2-叔下基氧幾基氨基-8-壬締酸（II)的合成
[0130]
[0131] 在装有溫度计的反应器中，化合物111(7.3g，23.4mol)及去离子水(50ml)的混合 体系，冷却至0~5°C，揽拌下滴加氨氧化钢水溶液(0.92g，23. Omol，20ml)，成均相溶液，再 用0.1mol/L氨氧化钢调抑7.6~7.9，加入六水合氯化钻(5mg，21皿〇1)，加热，并维持溫度35 ~39°C，加入猪肾乙酷转移蛋白酶(A巧lase I，活力含3000U，lOmg)，在此溫度下揽拌反应， 用HPLC(手性柱）监测反应进度。反应结束，用巧樣酸调pH4,加入乙酸乙醋（150ml)萃取，饱 和食盐水(50ml)洗涂，有几层用无水硫酸钢干燥，过滤，减压浓缩，经柱层析纯化，得无色油 状产品（S)-2-叔下基氧幾基氨基-8-壬締酸（II)，3.07g，产率47% eNMR(600MHz，CDC13): δ 5.78(m,lH),4.99(t,lH),4.93(dd,2H),4.25(d,lH),2.02(q,2H),1.80(m,lH),1.62(m, lH)，1.45(s，9H)，1.31~1.39(m，6H)。
[0132] 4.步骤(4): (S)-2-叔下基氧幾基氨基-8-壬締酸二环己胺盐（I)的合成
[0133]
[0134] 于反应器中，室溫下，化合物II(2.47g，9.1mmol)溶于甲基叔下基酸(30ml)中，揽 拌下缓慢滴加二环己胺（1.811111，9.1臟〇1)，20分钟滴完，继续揽拌，化(：监测反应进度。减压 浓缩至干，析出固体，加入正庚烧(40ml)分散均匀，过滤，滤饼用正庚烧洗涂(50ml)得白色 固体粗品4g，产率97.6%。粗品重结晶，用正庚烧(70ml)加热至80~90°C溶解，冷却静置，析 晶，过滤得无色晶体3.4g，精制收率85 %。产品纯度化PLC，面积％ ) >98 %，手性纯度化PLC， 面积 ％)99.7