4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺的无定形盐及其...的制作方法

专利名称：：4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺的无定形盐及其...的制作方法
技术领域：
：本发明涉及4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6_喹啉羧酸酰胺的无定形盐及其制备方法
背景技术：
已知专利文献1的实施例368中记载的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺(别名4-[3-氯-4-(N'-环丙基脲基)苯氧基]-7-曱氧基p套啉-6-羧酸酰胺)的游离体具有优异的血管新生抑制作用。另外，也已知4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-p奎啉羧酸酰胺具有较强的c-Kit激酶抑制作用(非专利文献l、专利文献2)。但是，人们迫切希望能够提供一种与4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺的游离体比较，在物性方面及动态方面具有更优异的性质，作为医药品的有用性高的血管新生抑制剂或c-Kit激酶抑制剂。专利文献l:国际公开第02/32872号说明书专利文献2:国际公开第2004/080462号说明书非专利文献l:95thAnnualMeetingProceedings,AACR(AmericanAssociationforCancerResearch),Volume45,Page1070-1071，2004
发明内容本发明的目的在于提供作为医药品的有用性高的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺的无定形盐及其制备方法。为了实现上述目的，本发明提供<1〉4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺的无定形盐；<2〉4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺的无定形曱磺酸盐；<3〉4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺的无定形乙磺酸盐；<4〉4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺的无定形曱磺酸盐的制备方法，其特征在于，使4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-壹啉羧酸酰胺甲磺酸的结晶溶解于醇类及水；<5〉4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺的无定形乙磺酸盐的制备方法，其特征在于，使4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-会啉羧酸酰胺乙磺酸的结晶溶解于醇类及水；<6>—种药物组合物，该药物组合物含有<1〉~<3〉中任一项所述的无定形盐;<7〉一种血管新生抑制作用有效的疾病的预防或治疗剂，该预防或治疗剂含有<1〉~<3〉中任一项所述的无定形盐；<8〉一种血管新生抑制剂，该血管新生抑制剂含有<1〉~<3>中任一项所述的无定形盐；<9〉一种抗肿瘤剂，该抗肿瘤剂含有<1〉~<3〉中任一项所述的无定形盐；<10〉如<9〉所述的抗胂瘤剂，其中，所述肿瘤为胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤、血液癌或卵巢癌；<11〉一种血管瘤治疗剂，该血管瘤治疗剂含有<1〉~<3〉中任一项所述的无定形盐；<12〉一种癌转移抑制剂，该癌转移抑制剂含有<1〉~<3〉中任一项所述的无定形盐；<13〉一种血管新生抑制作用有效的疾病的预防或治疗方法，该方法给与患者药理学有效量的<1〉~<3〉中任一项所述的无定形盐.贝，<14><1>~<3>中任一项所述的无定形盐在制备血管新生抑制作用有效的疾病的预防或治疗剂中的应用；<15〉一种视网膜血管新生症治疗剂，该—见网膜血管新生症治疗剂含有<i>~<3〉中任一项所述的无定形盐；<16〉一种糖尿病性视网膜症治疗剂，该糖尿病性一见网膜症治疗剂含有<l〉~<3〉中任一项所述的无定形盐；<17>—种炎症性疾病治疗剂，该炎症性疾病治疗剂含有<1>~<3〉中j壬一项所述的无定形盐；<18〉如<17〉所述的炎症性疾病治疗剂，其中，炎症性疾病为变形性关节炎、风湿性关节炎、银屑病或迟发性过敏反应，及<19〉一种动脉粥样硬化治疗剂，该动脉粥样^哽化治疗剂含有<1〉~<3〉中任一项所述的无定形盐。另外，本发明还提供<20>—种c—kit;敫酵4中制剂，该c一kit;敫酵4中制剂含有<1>~<3〉中任一项所述的无定形盐；<21〉一种抗癌剂，该抗癌剂含有<1〉~<3〉中任一项所述的无定形盐，治疗过度表达c-Kit激酶、或表达变异型c-Kit激酶的癌症；<22〉如<21〉所述的抗癌剂，其中，过度表达c-Kit激酶、或表达变异型c-Kit激酶的癌为急性骨髓性白血病、肥大细胞性白血病、小细胞肺癌、GIST、睾丸肿瘤、卵巢癌、乳癌、脑肿瘤、成神经细胞瘤或大肠癌；<23〉如<21〉所述的抗癌剂，其中，过度表达c-Kit激酶、或表达变异型c-Kit激酶的癌为急性骨髓性白血病、小细胞肺癌或GIST;<24〉如<21〉~<23〉中任一项所述的抗癌剂，其特征在于，确认从患者中取出的癌细胞过度表达c-Kit激酶、或表达变异型c-Kit激酶后，进4亍给药；<25〉一种肥大细胞症、过敏或哞喘的治疗剂，该治疗剂含有<1>~<3〉中任一项所述的无定形盐；<26〉一种癌症的治疗方法，该方法为给与患有过度表达c-Kit激酶、或表达变异型c-Kit激酶的癌症的患者药理学上有效量的<1>~<3〉中任一项所述的无定形盐；<27>如<26>所述的方法，其中，过度表达c-Kit激酶、或表达变异型c-Kit激酶的癌为急性骨髓性白血病、肥大细胞性白血病、小细胞肺癌、GIST、睾丸肿瘤、卵巢癌、乳癌、脑肿瘤、成神经细胞瘤或大肠癌；<28〉如<26〉所述的方法，其中，过度表达c-Kit激酶、或表达变异型c-Kit激酶的癌为急性骨髓性白血病、小细胞肺癌或GIST;<29>—种癌症的治疗方法，包含下述步"^骤，即，从患有癌症的患者中取出癌细胞的步骤、和确认该癌细胞过度表达c-Kit激酶、或表达变异型c-Kit激酶的步骤、给与该患者药理学有效量的<20>所述的c-Kit激酶抑制剂的步骤。〈30〉一种治疗方法，该治疗方法是肥大细力包症、过每文或哞喘的治疗方法，其特征在于，给与患有上述疾病的患者药理学上有效量的<20>所述的c-Kit;效酵才中制剂；<31〉抑制c-Kit激酶活性的方法，将药理学上有效量的<20>所述的c-Kit激酶抑制剂用于过度表达c-Kit激酶或表达变异型c-Kit激酶的细胞；<32><20〉所述的c-Kit激酶抑制剂在制备治疗过度表达c-Kit激酶、或表达变异型c-Kit激酶的癌的抗癌剂中的应用；<33〉如<32〉所述的应用，其中，过度表达c-Kit激酶、或表达变异型c-Kit激酶的癌为急性骨髓性白血病、肥大细胞性白血病、小细胞肺癌、GIST、睾丸肿瘤、卵巢癌、乳癌、脑肿瘤、成神经细胞瘤或大肠癌；<34>如<32〉所述的应用，其中，过度表达c-Kit激酶、或表达变异型c-Kit激酶的癌症为急性骨髓性白血病、小细胞肺癌或GIST;及<35><20〉所述的c-Kit激酶抑制剂在制备肥大细胞症、过敏或哞喘的治疗剂中的应用。本发明涉及的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺(以下称为羧酸酰胺)的无定形盐，作为血管新生抑制剂或c-Kit激酶抑制剂极其有用。[图l]图1表示参考例1所得的羧酸酰胺的游离体的结晶的粉末X射线衍射图。[图2]图2表示参考例4所得的羧酸酰胺的盐酸盐的结晶的粉末X射线衍射图。[图3]图3表示参考例5所得的羧酸酰胺的氢溴酸盐的结晶的粉末X射线衍射图。[图4]图4表示参考例6所得的羧酸酰胺的对曱苯磺酸盐的结晶的粉末X射线衍射图。[图5]图5表示参考例7所得的羧酸酰胺的硫酸盐的结晶的粉末X射线衍射图。[图6]图6表示参考例8所得的羧酸酰胺的曱磺酸盐的结晶(A)的粉末X射线衍射图。[图7]图7表示参考例9所得的羧酸酰胺的曱磺酸盐的结晶(B)的粉末X射线衍射图。[图8]图8表示参考例10所得的羧酸酰胺的甲磺酸盐的结晶(C)的粉末X射线衍射图。[图9]图9表示参考例12所得的羧酸酰胺的曱磺酸盐的水合物的结晶(F)的粉末X射线衍射图。[图IO]图10表示参考例13所得的羧酸酰胺的甲磺酸盐的乙酸合物的结晶(I)的粉末X射线衍射图。[图ll]图11表示参考例14所得的羧酸酰胺的乙磺酸盐的结晶(a)的粉末X射线衍射图。[图12]图12表示参考例15所得的羧酸酰胺的乙磺酸盐的结晶(p)的粉末X射线衍射图。[图13]图13表示实施例1所得的羧酸酰胺的无定形曱磺酸盐的粉末X射线衍射图。[图14]图14表示实施例2所得的羧酸酰胺的无定形乙磺酸盐的粉末X射线衍射图。[图15]图15表示实施例1所得的羧酸酰胺的无定形曱磺酸盐的红外吸收光谱。[图16]图16表示实施例2所得的羧酸酰胺的无定形乙磺酸盐的红外吸收光谱。具体实施方式以下，详细地说明本发明的内容。作为本发明涉及的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-查啉羧酸酰胺(以下称为羧酸酰胺)的盐，例如可以举出曱磺酸盐、乙磺酸盐、对曱苯磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、磷酸盐等。羧酸酰胺的盐可以根据常规方法(例如，将羧酸酰胺及对应的酸明的是，羧酸酰胺除可以采用国际公开第02/32872号说明书所述的方法进行制备之外，也可以采用以下参考例l~3所述的方法进行制备。羧酸酰胺的盐的结晶可以采用以下参考例4~16所述的方法制备。本发明涉及的羧酸酰胺的无定形盐可以采用以下一般制备方法及实施例1及2所述的方法制备。[一般制备方法]本发明涉及的羧酸酰胺的无定形盐可以如下制备，即，将羧酸酰胺的盐的结晶及溶剂混合，使羧酸酰胺的盐的结晶溶解后，将溶液冻干，由此制备羧酸酰胺的无定形盐。根据情况，在冻干前可以蒸馏除去部分溶剂。作为溶剂，可以使用曱醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、叔丁醇等醇类、四氢呋喃等醚类、乙腈及/或水，优选使用醇类及水。溶剂量没有特殊的限定，优选使用基质的10100倍量。冻干的时间没有特殊的限定，优选l~240小时。本发明的无定形盐作为医药使用时，通常使用将本发明的无定形盐和适当的添加剂混合，制剂化得到的物质。但是，上述情况并不否定本发明的无定形盐本身直接作为医药使用。作为上述添加剂，可以举出通常用于医药的赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味矫臭剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浊化剂、等渗剂、緩冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂等，根据期望，也可以将上述添加剂适当组合使用。作为上述赋形剂，例如可以举出乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、淀粉、a化淀粉、糊精、结晶纤维素、轻质硅酸酐、硅酸铝、硅酸钙、偏硅铝酸镁、磷酸氢钙等。作为上述粘合剂，例如可以举出聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基曱基纤维素、羟丙基纤维素、羧曱基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。作为上述润滑剂，例如可以举出硬脂酸《美、硬脂酸钙、富马酸硬脂酸钠、滑石、聚乙二醇、胶体二氧化硅等。作为上述崩解剂，例如可以举出结晶纤维素、琼脂、明胶、碳酸钙、碳酸氲钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧曱基纤维素钙、交联羧曱基纤维素钠、羧甲基淀粉、羧曱基淀粉钠等。上述着色剂，例如可以举出三氧化二铁、黄色三氧化二铁、卡红、焦糖、卩-胡萝卜素、氧化钛、滑石、磷酸核黄素钠、黄色铝沉淀色料等、允许添加到医药品中的着色剂。作为上述矫味矫臭剂，可以举出可可粉、薄荷醇、芳香散、薄荷油、龙脑、桂皮末等。作为上述乳化剂或表面活性剂，例如可以举出硬脂酸三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。作为上述助溶剂，例如可以举出聚乙二醇、丙二醇、苯曱酸千基酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、聚山梨酸酯80、烟酰胺等。作为上述悬浊化剂，除上述表面活性剂之外，例如可以举出聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、曱基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子。作为上述等渗剂，例如可以举出葡萄糖、氯化钠、甘露醇、山梨醇等。作为上述緩沖剂，例如可以举出磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等緩冲液。作为上述防腐剂，例如可以举出对羟基苯甲酸曱酯、对羟基苯曱酸丙酯、氯丁醇、苯曱醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。作为上述抗氧4b剂，例如可以举出亚好u酸盐、抗坏血酸、a-生育酚等。另外，作为上述制剂，可以举出片剂、散剂、颗粒剂、胶嚢剂、糖浆剂、糖锭剂、吸入剂之类口服制剂；栓剂、软膏剂、眼软膏剂、贴剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、糊剂、洗剂之类外用剂或注射剂。上述口服制剂可以适当组合上述添加剂进行制剂化。需要说明的是，根据需要，也可以对上述剂型的表面进行包衣。上述外用剂可以适当组合上述添加剂、特别是赋形剂、粘合剂、矫味矫臭剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浊化剂、等渗剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂，进行制剂化。上述注射剂可以适当地组合上述添加剂、特别是乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬法化剂、等渗剂、緩冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂，进行制剂化。本发明的无定形盐作为医药使用时，其使用量因症状、年龄、给药方式的不同而不同，通常情况下，成人每天100吗至10g，可以l次或分为数次使用。本发明的无定形盐作为血管新生抑制剂极其有用，作为血管新生抑制作用有效的疾病的预防或治疗剂、血管新生抑制剂、抗肿瘤剂、血管瘤治疗剂、癌转移抑制剂、视网膜血管新生症治疗剂、糖尿病性视网膜症治疗剂、炎症性疾病治疗剂、包括变形性关节炎、风湿性关节炎、银屑病或迟发性过敏反应的炎症性疾病治疗剂、动脉粥样硬化症治疗剂有用。此外，本发明的无定形盐作为抗肿瘤剂使用时，作为肿瘤，例如可以举出胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑胂瘤、血液癌或卵巢癌，特别优选胃癌、大肠癌、前列腺癌、肺癌或肾癌。另外，本发明的无定形盐具有较强的c-Kit激酶抑制活性，作为由于c-Kit激酶活化而恶化的癌(急性骨髓性白血病、肥大细胞性白血病、小细胞肺癌、GIST、睾丸肿瘤、卵巢癌、乳癌、脑肿瘤、成神经细胞瘤或大肠癌)的抗癌剂有用。进而，本发明的无定形盐，作为由c-Kit激酶引发的肥大细胞增生病(Mastcytosis)、过敏、哮喘等疾病的治疗剂也有效。实施例以下，为了更容易地理解本发明，给出参考例及实施例，但本发明并不限定于此。参考例l.4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺的制备(1)如国际公开第02/32872号说明书所述，将N-(4-(6-氨基曱酰基-7-曱氧基-4-喹啉基)氧基-2-氯苯基)氨基甲酸苯酯(17.5g、37.7mmo1)溶解于N，N-二曱基曱酰胺(350mL)中，在氮气氛中，向反应液中加入环丙基胺(6.53mL、94.25mmo1),在室温下搅拌一晚。将反应液加入水(1.75L)中，搅拌。滤取析出的粗结晶，水洗后，在70。C下干燥50分钟。向所得粗结晶中加入乙醇(300mL),加热回流约30分钟，使其溶解，然后，搅拌下放置一晚，緩緩冷却至室温。滤取析出的结晶后，抽滤干燥，再于70。C下干燥8小时，得到标题结晶(12.91g、80.2%)。参考例2.4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺的制备(2)(1)N-(2-氯-4-羟基苯基)氨基曱酸苯酯的制备将4-氨基-3-氯苯酚(23.7g)悬浊在N,N-二曱基甲酰胺(100mL)中，冰浴冷却下加入吡啶(23.4mL)后，在20。C以下滴入氯曱酸苯酯(23.2mL)。在室温下搅拌30分钟后，加入水(400mL)、乙酸乙酯(300mL)、6N-HC1(48mL),搅拌后，分离有机层。将有机层用10%食盐水(200mL)清洗2次后，用硫酸镁干燥。通过蒸馏除去溶剂，得到46g固体状标题化合物。!H—NMR光语(CDC13)5(ppm):5.12(lh，brs)，6.75(1H，dd，J=9.2，2.8Hz)，6.92(1H，d，J=2.8Hz)，7.18—7.28(4H，m)，7.37—7.43(2H，m)，7.94(1H，brs)(2)1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲的制备将N-(2-氯-4-羟基苯基)氨基曱酸苯酯溶解于N,N-二曱基曱酰胺(100mL)中，冰冷却下加入环丙基胺(22.7mL)，在室温下搅拌整夜。加入水(400mL)、乙酸乙酯(300mL)、6N-HCl(55mL),搅拌后，分离有机层。将有机层用10%食盐水(200mL)清洗2次后，用硫酸镁干燥。浓缩溶剂，将所得的棱晶用庚烷洗涤过滤，得到22.8g标题化合物。(从4-氨基-3-氯苯酚开始计算的收率为77%)!H-NMR光语(CDC13)3(ppm):0.72-0.77(2H,m),0.87一0.95(2H,m),2.60—2,65(1H，m),4.89(1H，brs),5.60(1H,brs),6.71(1H,dd，J=8,8,2.8Hz),6.88(1H,d，J=2.8Hz),7.24-7.30(1H，brs),7.90(1H，d,J=8.8Hz)(3)4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺的制备在二曱基亚砜(20mL)中加入7-曱氧基-4-氯会啉-6-羧酸酰胺(0.983g)、l-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲(1.13g)及碳酸铯(2.71g)，在70。C下加热搅拌23小时。将反应液恢复至室温后，加入水(50mL),滤取生成的结晶，得到1.56g标题化合物。(收率88%)参考例3.4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)_7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺的制备(3)在氮气氛中，向反应容器中依次加入7-曱氧基-4-氯喹啉-6-羧酸酰胺(5.00kg、21.13mol)、二甲基亚石风(55.05kg)、1_(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲(5.75kg、25.35mol)及叔丁醇钾(2.85kg、25.35mol)。然后，在20。C下搅拌30分钟，之后，经2.5小时使温度上升至65。C。在相同温度下搅拌19小时后，经3.5小时，滴入33%(v/v)丙酮水(5.0L)及水(10.0L)。滴入结束后，在60。C下搅拌2小时，在55。C以上经1小时滴入33。/。(v/v)丙酮水(20.0L)及水(40.0L)。在40。C下搅拌16小时后，使用氮压式过滤器滤取析出的结晶，依次用33%(v/v)丙酮水(33.3L)、水(66.7L)及丙酮(50.0L)洗涤结晶。使用Conical式减压干燥机，在60。C下将所得结晶干燥22小时，得到7.78kg标题化合物。(收率96.3%)需要说明的是，上述参考例l~3所得的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺的1H-NMR化学位移值，均与国际公开第02/32872号说明书所述的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-奮啉羧酸酰胺的^-NMR化学位移值一致。参考例4.4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺盐酸盐的结晶使4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-奮啉羧酸酰胺(854mg，2.0mmo1)悬浊于乙醇(17mL)中，搅4半，使用外温10CTC的油浴在回流下向反应液中滴入2N盐酸(l.lmL，2.2mmol)。确认悬浊液变成溶液后，停止油浴加热，在油浴中緩緩冷却至室温，将反应液搅拌一晚。向反应液中加入乙醇(8.6mL)后，滤:取结晶，用乙醇(4.3mLx2)洗涤，在滤纸上通气干燥(1.5小时)后，在70。C下温风干燥(23小时)，得到标题结晶(786.1mg，85%)。丽R光谱(DMSO-d6)5(ppm):0.30-0.50(2H,m)，0.60-0.70(2H,m),2.56(1H,m),4.06(3H，s)，6.86(1H,d,J=6.4Hz),7.29-7.35(2H，m),7.60(1H,d，J=2.8Hz)，7,64(1H，s)，7,88(1H，s)，7.95(1H，s),8.07(1H,s)，8.34(1H,d,J=9.2Hz),8.70(1H,s)，8.91(1H，d,J=6.4Hz)参考例5.4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)_7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺氢溴酸盐的结晶使4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-查啉羧酸酰胺(500mg,1.17mmo1)悬浊在乙醇(10mL)中，搅拌，使用外温100。C的油浴，在回流下，向反应液中滴入1N氢溴酸水溶液(1.3mL,1.3mmo1)。向反应液中緩緩加入水(2.0mL)，变成溶液后，停止油浴加热，以在油浴中的状态下緩緩冷却至室温，将反应液搅拌一晚。滤取析出的结晶，用乙醇(2.5mLx2)洗涤，在滤纸上通气干燥(15分钟)后，在100。C下温风干燥(22小时)，得到标题结晶(483.7mg,81%)。力-NMR光谱(DMSO-dJ5(ppm):0.40-0.50(2H,m),0.60—0.70(2H,m),2.58(1H，m),4.09(3H,s),6.89(1H,d,J=6.4Hz),7.26(1H，d,J=2.8Hz),7.33(1H，dd,J=2.8，9.2Hz),7.59(1H,s),7.62(1H,d,J=2.8Hz),7.90(1H,s),7.96(1H,s),8.06(1H，s),8.36(1H,d，J=9.2Hz),8.72(1H,s),8.93(1H,d,J=6.4Hz)参考例6.4-(3_氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-奮啉羧酸酰胺对曱苯磺酸盐的结晶在室温下向4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-奮啉羧酸酰胺(150mg,0.351mmmo1)中加入二甲基亚砜(1.5mL)及对甲苯磺酸一水合物(80mg,0.422mmo1)。形成溶液，但立即析出结晶，因此在80。C下向反应液中加入二曱基亚砜(2.25mL)，使结晶溶解。将该溶液緩緩冷却至室温，在此状态下搅拌14小时。滤取析出的结晶后，在6(TC下干燥，得到标题结晶(177mg)。&_NMR光谱(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):0.39(2H,m),0.63(2H，m)，2.24(3H,s),2.54(1H,m),4.04(3H,s),6.88(1H,d,J=6.4Hz),7.05(1H,s),7.07(1H,s)，7.21(1H,d，J=2.8Hz)，7.31(1H，dd,J=2.6,9.3Hz),7.41(1H,s),7.43(1H,s),7.59(1H,d,J=2.8Hz),7.86(1H,s)，7.92(1H,s),8.02(1H,s)，8.32(1H，d,J=9,6Hz),8.68(1H,s),8.91(1H，d,J=6.4Hz)参考例7.4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氣基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺硫酸盐的结晶在室温下向4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺(150mg,0.351mmmo1)中加入二曱基亚砜(1.5mL)及硫酸(23pL，0.422mmo1)。形成溶液，但马上析出结晶，因此在80。C下向反应液中加入二曱基亚砜(2.25mL),使结晶溶解。将此溶液緩緩冷却至室温，在此状态下搅拌16小时。滤取析出的结晶后，在6(TC下干燥，得到标题结晶(174mg)。)H-NMR光谱(400MHz,DMSO-d6)5(ppm):0.39(2H，m),0.63(2H,m),2.46(2H,d，J=1.2Hz),2.52(1H,m),4.04(3H,s),6,88(1H,d,J=5.8Hz),7.21(1H,s),7.31(1H，d,J=8.2Hz),7.56(1H,s),7.59(1H，s),7,86(1H,s),7.93(1H,s)，8.02(1H,s),8.33(1H,d，J=8.2Hz)，8.68(1H,s),8.91(1H,d，J=5.8Hz)参考例8.4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺曱磺酸盐的结晶(A)(制法l)在70。C下使4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-会啉羧酸酰胺(700mg，1.64mmo1)溶解于曱醇(14mL)及曱磺酸(143jiL,1.97mmo1)的混合溶液中。确认4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺溶解后，经5.5小时将反应液冷却至室温，再于室温下搅拌18.5小时，滤取结晶。将所得结晶在60。C下干燥，得到标题结晶(647mg)。(制法2)在50。C下使4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺(600mg，1.41mmo1)溶解于乙酸(6mL)及曱磺酸(20(VL,3.08mmo1)的混合溶液中。确认4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺溶解后，向反应液中依次加入乙醇(7.2mL)及4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-查啉#友酸酰胺曱磺酸盐的种结晶(A)U2mg),再经2小时滴入乙醇(4.8mL)。滴入结束后，将反应液在40。C下搅拌1小时，在室温下搅拌9小时，滤取结晶。所得结晶在60。C下干燥，得到标题结晶(545mg)。参考例9.4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺甲磺酸盐的结晶(B)将参考例13所得的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺曱磺酸盐乙酸合物的结晶(I)(250mg)在30。C下通风干燥3小时、在40。C下通风干燥16小时，得到标题结晶(240mg)。参考例IO.4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺曱磺酸盐的结晶(C)(制法l)向参考例ll的(制法1)所得的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺甲磺酸盐二甲基亚石风合物的结晶(600mg，1.15mmo1)中加入乙酸正丁酯(12mL)，在115。C下将反应液搅拌10小时，再于室温下搅拌1.5小时后，滤取结晶。在60。C下干燥后，得到标题结晶(503mg)。(制法2)在参考例13所得的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺甲磺酸盐乙酸合物的结晶(I)(1,28g)中加入乙醇(6.4mL)，在40。C下使其溶解，在相同温度下将反应液搅拌36小时。滤取析出的结晶后，在50。C下干燥，得到标题结晶(0.87g)。(制法3)将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺(2.00g,4.69mmo1)加入乙酸(14mL)和曱磺酸(0.37mL,5.62mmo1)的混合溶液中，在40。C下使其溶解。确认溶解后，向反应液中依次加入2-丙醇(9mL)及4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺曱磺酸盐的种结晶(C)(100mg)后，将反应液搅拌20分钟，再经30分钟滴入乙酸异丙酯(10mL)。乙酸异丙酯滴入结束后，将反应液搅拌1.5小时，再于15。C下搅拌14小时。滤取析出的结晶后，在60。C下干燥，得到标题结晶(2.22g)。(制法4)将4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-p奎啉羧酸酰胺(1.28g,3mmo1)及乙酸(12.8ml)混合，向该悬浊液中加入甲磺酸(0.408ml，6.3mmo1),在室温下搅拌-使其溶解。将反应液在浴温度30。C下加热，添加2-丙醇(7.7ml)。加入4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基_6-奮啉羧酸酰胺甲磺酸盐的种结晶(C),再经44分钟添加2-丙醇，分成14次每次1.28ml。除去温浴，在室温下搅拌10分钟后，在水浴下搅拌5分钟，再于加入少量冰的水浴中，搅拌25分钟(内温17.6。C)。滤取所得的结晶，用2-丙醇(10ml)洗涤。在室温下将滤取后所得的结晶在乙醇(6.4ml)中搅拌1小时。滤取所得的结晶后，用乙醇(4ml)洗涤，在6(TC下干燥，得到标题结晶(1068mg)。参考例ll.4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺曱磺酸盐二甲基亚砜合物的结晶(制法l)在室温下，向4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-p奎啉羧酸酰胺(700mg，1.640mmo1)中加入二曱基亚^风(7mL),在80。C下^f吏其溶解。在60。C下向反应液中依次加入曱磺酸(143nL,1.97mmo1)、乙酸乙酯(1.4mL)及4-(3-氯一4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺曱磺酸盐的种结晶(A),再经45分钟滴入乙酸乙酯(5.6mL)。乙酸乙酯滴入结束15分钟后，经l小时将反应液冷却至室温，在相同温度下搅拌18小时。滤取析出的结晶后，在60。C下干燥，得到标题结晶(746mg)。(制法2)在室温下向4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-奮啉羧酸酰胺(854mg,2mmo1)中加入二曱基亚砜(6.8mL)，使其在60。C下溶解。在相同温度下向反应液中依次加入曱磺酸(389nL,6mmol)及4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺曱磺酸盐的种结晶(A),经30分钟滴入2-丙醇(6.8mL)。2-丙醇滴入结束后，用2小时将反应液冷却至15。C,在相同温度下搅拌30分钟。滤取析出的结晶后，在60。C下干燥，得到标题结晶(1095mg)。(制法3)在室温下，向4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺(854mg,2mmo1)中加入二曱基亚砜(6.8mL),使其在62。C下溶解。在相同温度下向反应液中依次加入曱磺酸(454pL，7mmol)及4-(3_氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺曱磺酸盐的种结晶(A),经1小时滴入2-丙醇(13.6mL)。2-丙醇滴入结束后，经2小时将反应液冷却至15。C，在相同温度下搅拌30分钟。滤取析出的结晶后，在6(TC下干燥，得到标题结晶(1082mg)。参考例12.4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺曱磺酸盐水合物的结晶(F)在5(TC下使4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-查啉羧酸酰胺(150mg,0.351mmo1)溶解于乙酸(1.5mL)及曱磺酸(31|iL,0.422mmol)的混合溶液中。确认溶解后，向反应液中依次加入乙酸乙酯(0.6mL)及参考例8的(制法l)所得的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-会啉羧酸酰胺曱磺酸盐的结晶(A),再经2小时滴入乙酸乙酉旨(1.8mL)。乙酸乙酯滴入结束后，将反应液在50。C下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌7.5小时。滤取析出的结晶后，在60。C下干燥，得到标题结晶(176mg)。参考例13.4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺曱磺酸盐乙酸合物的结晶(I)在4(TC下使4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基笨氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺(2.00g，4.69mmol)溶解于乙酸(14mL)及曱磺酸(0.36mL，5.62mmo1)的混合溶液中。确认溶解后，向反应液中依次加入l-丙醇(4ml)及4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺甲磺酸盐的种结晶(C)(100mg),再经l小时滴入l-丙醇(14mL)及乙酸异丙酯(10mL)。滴入结束后，将反应液在40。C下搅拌1小时，再于25。C下搅拌40分钟。滤取析出的结晶，得到标题结晶(2.61g)。需要说明的是，曱磺酸盐的:H-NMR化学位移值如下所示。'H-NMR光谱(DMSO-d6)S(ppm):0.44(2H,m),0.67(2H,m)，2.36(3H,s),2.59(1H，m),4.09(3H，s),6.95(1H,d，J=7Hz),7.25(1H，d,J=2Hz),7.36(1H,dd，J=3，9Hz)，7.63(1H,d,J=3Hz)，7.65(1H,s)，7.88(1H,brs)，7.95(1H,brs),8.06(1H,s),8.37(1H，d,J=9Hz),8.73(1H,s)，8.97(1H，d,J=7Hz)参考例14.4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)_7-甲氧基-6-壹啉羧酸酰胺乙磺酸盐的结晶(a)(制法l)在室温下向4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺(150mg，0.351mmo1)中加入二曱基亚砜(1.5mL)及乙磺酸(34^iL,0.422mmo1)使其溶解。在60。C下，经1.5小时向反应液中加入乙酸乙酯(1.5mL),乙酸乙酯滴入结束30分钟后，经1.5小时将反应液冷却至室温，再于室温下搅拌7小时。滤取析出的结晶后，在60。C下干燥，得到标题结晶(176mg)。(制法2)在室温下向4-(3_氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺(2.00g,4.685mmo1)中加入乙醇(40mL)及乙磺酸(459pL，5.622mmo1),在65。C下使其溶解。在22。C的水浴温度下将反应液冷却，向反应液中加入4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺乙磺酸盐的种结晶(a)。进一步将反应液搅拌7小时，滤取析出的结晶后，在70。C下干燥，得到标题结晶U.55g)。参考例15.4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺乙磺酸盐的结晶(13)(制法l)向参考例14所得的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺乙磺酸盐的结晶(a)(198mg)中加入乙醇(3mL)及水(0.5mL),在室温下将反应液搅拌3小时。滤取结晶后，在60。C下干燥，得到标题结晶(89mg)。(制法2)在室温下向4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-壹啉羧酸酰胺(150mg,0.351mmmo1)中加入乙酸(0.75mL)及乙磺酸(34nL,0.422mmo1)，在60。C下使其溶解。向反应液中依次加入水(0.225mL)、2-丙醇(2mL)、参考例15的(制法1)所得的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺乙磺酸盐的结晶((3)及2-丙醇(2.5mL)后，经2.5小时将反应液冷却至0。C,搅拌30分钟。滤取析出的结晶后，在6(TC下千燥，得到标题结晶(139mg)。参者例16.4-(3_氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺乙磺酸盐二曱基亚砜合物的结晶在室温下向4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-奮啉羧酸酰胺(400mg,0.937mmmo1)中加入二甲基亚砜(4mL)，在60。C下使其溶解。向反应液中依次加入乙磺酸(92j^L，1.124mmo1)、乙酸乙酯(2.4mL)及参考例15的(制法l)所得的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺乙磺酸盐的结晶(p),在60。C下搅拌20分钟。进一步向反应液中加入乙酸乙酯(1.6mL),将反应液加热至80。C,经1.5小时冷却至0。C。滤取析出的结晶后，在60。C下干燥，得到标题结晶(523mg)。需要说明的是，乙磺酸盐的1H-NMR化学位移值如下所示。^-NMR光谱(DMSO-d6)5(ppm):0.43(2H，m)，0.66(2H,m),1.05(3H,t,J=7.4Hz)，2.38(2H,q，J=7.4Hz),2.58(1H，m),4.08(3H,s)，6.88(1H，s),7.24(1H，s),7.34(1H，d,J=9.0Hz),7.60(1H,s)，7.61(1H,s),7.88(1H,s),7.94(1H,s),8.05(1H,s),8.36(1H,d,J=9.0Hz)，8.72(1H，s)，8,92(1H,s)实施例l.无定形4-(3_氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-奮啉羧酸酰胺曱磺酸盐在室温下向参考例10的(制法3)所得的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺曱磺酸盐的结晶(C)(200mg,0.382mmo1)中加入乙醇(8mL)。在室温下加入水(8mL)使其溶解。过滤溶液，将滤液在减压下浓缩，蒸馏除去乙醇。在干水乙醇浴中使溶液冻结，冻干约3天，得到标题无定形盐(169mg、淡黄色)。实施例2.无定形4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺乙磺酸盐在室温下向参考例14的(制法2)所得的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺乙磺酸盐的结晶(a)(200mg,0.372mmo1)中加入乙醇(8mL)。在室温下加入水(8mL)使其溶解。过滤溶液，将滤液在减压下浓缩，蒸馏除去乙醇。在干冰乙醇浴中使溶液冻结，冻干约5天，得到标题无定形盐(178mg、淡黄色)。(粉末X射线衍射测定)根据日本药典第14版的一般试验法记载的粉末X射线衍射测定法(B-614~619),在以下测定条件下，对参考例l、4、5、6、7、8、9、10、12、13、14及15所得的结晶及实施例1及2所得的无定形盐进4亍测定。所用装置RINT-2000(理学电机抹式会社制)所用X射线CuKa射线单色器弯曲结晶单色器测角器纵型测角器计数管闪烁计数管管电压40kV管电流200mA扫描速度5°/分钟(对参考例l所得的游离体的结晶、参考例4所得的盐酸盐的结晶、参考例5所得的氢溴酸盐的结晶、参考例13所得的甲磺酸盐的乙酸合物的结晶(I)、实施例l所得的无定形甲磺酸盐及实施例2所得的无定形乙磺酸盐进行测定时，扫描速度为2。/分)扫描轴2e/e扫描范围20=5°~40°发散狭缝0.5°散射狭缝0.5°受光狭缝0.3mm参考例l、4、5、6、7、8、9、10、12、13、14及15所得的各结晶及实施例1及2所得的各无定形盐的粉末X射线衍射图分别如图1~图14所示。(红外吸收光谙的测定)实施例1及2所得的无定形盐的红外吸收光谱测定，根据日本药典第14版的一般试验法记载的红外吸收光谱测定法(ATR法)，使用FT-IRSpectrum-One(PerkinElmerJapan社制)，在测定范围4000~400cm—\分解能4cm—i下进行。实施例1及2所得的各无定形盐的红外吸收光谱分别如图15及图16所示，吸收峰的波数(cnT1)及透过率(％T)分别如表1及表2所示。[表l]<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>[表2]无定形盐(乙磺酸盐)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>试验例1.溶解速度测定试验[方法]参考例1所得的游离体的结晶、实施例1所得的无定形甲磺酸盐及实施例2所得的无定形乙磺酸盐的溶解速度，根据旋转盘法(参见J.H.Wood等、J.Pharm.Soc.,54,1068(1965))在以下条件下进行测定。需要说明的是，以溶解初期的时间和浓度的关系保持直线性的范围为基础，计算溶解速度。(旋转盘法的条件)溶剂日本药典第14版的一般试验法(崩解试验法)中记载的第2液(pH6.8、500mL)温度37°C盘的旋转速度50rpm盘中与溶剂接触的粉体的面积lcm2取样量约lmL(HPLC的条件)柱YMCPackProC18(林式会社Wiems制；内径4.6mm、柱长150mm、粒径5(im)柱温40°C流速1.0mL/分钟流动相A液H20:CH3CN:HClO4=990:10:1(v/v/v)B液CH3CN:H20:HClO4=900:100:1(v/v/v)B液的浓度20%注入量50|iL检测器紫外吸光光度计(测定波长252nm)自动进样器温度25°C[结果]溶解速度如表3所示。[表3]溶解速度(|ig/分/cm2)游离体1.1无定形曱磺酸盐22.7无定形乙磺酸盐25.1所有的无定形盐与游离体的结晶比较，溶解速度均大幅度升高。产业上的可利用性本发明涉及的4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺的无定形盐作为血管新生抑制剂或c-Kit激酶抑制剂极其有用。权利要求1、4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺的无定形盐。2、4-(3_氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺的无定形曱磺酸盐。3、4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-p奎啉羧酸酰胺的无定形乙磺酸盐。4、一种4_(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺的无定形曱磺酸盐的制备方法，其特征在于，使4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺甲磺酸的结晶溶解于醇类及水中。5、一种无定形4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基-6-喹啉羧酸酰胺乙磺酸的制备方法，其特征在于，使4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-曱氧基_6-壹啉羧酸酰胺乙磺酸的结晶溶解于醇类及水中。6、一种药物组合物，所述药物组合物含有4又利要求1~3中任一项所述的无定形盐。7、一种对血管新生抑制作用有效的疾病的预防或治疗剂，所述预防或治疗剂含有权利要求1~3中任一项所述的无定形盐。8、一种血管新生抑制剂，所述血管新生抑制剂含有权利要求l~3中任一项所述的无定形盐。9、一种抗胂瘤剂，所述抗肿瘤剂含有权利要求l~3中任一项所述的无定形盐。10、如权利要求9所述的抗肿瘤剂，其中，所述肿瘤为胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤、血液癌或卵巢癌。11、一种血管瘤治疗剂，所述血管瘤治疗剂含有权利要求l~3中任一项所述的无定形盐。12、一种癌转移抑制剂，所述癌转移抑制剂含有权利要求13中任一项所述的无定形盐。13、预防或治疗血管新生抑制作用有效的疾病的方法，所述方法给与患者药理学有效量的权利要求1~3中任一项所述的无定形盐。14、权利要求1~3中任一项所述的无定形盐在制备血管新生抑制作用有效的疾病的预防或治疗剂中的应用。全文摘要本发明涉及4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酸酰胺的无定形盐。文档编号A61P35/04GK101233111SQ20068002031公开日2008年7月30日申请日期2006年6月22日优先权日2005年6月23日发明者坂口贵久,鹤冈明彦申请人:卫材R&D管理有限公司