一种光学活性中间体n-叔丁氧羰基-2-氨基-8-壬烯酸二环己胺盐的合成方法_2

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加入舰化 钢和氨氧化钢在0°c的条件下进行反应,得到烷基化产物;乙酷氨基丙二酸甲醋、7-漠-1-庚 締与舰化钢的摩尔质量比为1:0.8:0.1;乙酷氨基丙二酸甲醋与氨氧化钢的摩尔质量比为 1:1;
[0053] S12.水解烷基化产物:将步骤S11得到的烷基化产物在0°C、pH值为12的氨氧化钢 溶液中进行水解反应;
[0054] S13.脱簇:水解后的溶液中加入抑值为3的盐酸溶液,在80°C的溫度下进行脱簇反 应,得到中间体IV;
[0055] S2.生成中间体III:将步骤S13所得中间体IV加入四氨巧喃中,再加入Ξ乙胺在0 °C的条件下反应,得到中间体III;乙酷氨基丙二酸甲醋与Ξ乙胺的摩尔质量比为1:0.01;
[0056] S3.生成中间体II:将步骤S2所得中间体ΙΠ 中加入来源于猪的氨基酷化酶和含有 二价钻离子的溶剂中,在35°C、pH值为7.3的条件下进行水解反应,得到中间体II;
[0化7] S4.生成目标产物:将步骤S3所得中间体II加入乙酸中,与二环己胺反应得到目标 产物,将目标产物加入正庚烧中进行重结晶,得到最终产物,即为N-叔下氧幾基-2-氨基-8- 壬締酸二环己胺盐。
[005引实施例2:-种光学活性中间体N-叔下氧幾基-2-氨基-8-壬締酸二环己胺盐的合 成方法,具体包括W下操作步骤为:
[0化9] S1.生成中间体IV,其包括W下子步骤:
[0060] S11.烷基化:将乙酷氨基丙二酸乙醋与7-氯-1-庚締加入N,N-二甲基甲酯胺和N, N-二甲基乙酷胺溶剂中,再加入舰化钟在150°C的碱性条件下进行反应,得到烷基化产物; 所述碱为氨氧化钟和碳酸钟;乙酷氨基丙二酸乙醋、7-氯-1-庚締与舰化钟的摩尔质量比为 1:2:0.5;乙酷氨基丙二酸乙醋与碱的摩尔质量比为1:4;
[0061 ] S12.水解烷基化产物:将步骤S11得到的烷基化产物在100°C、pH值为10的氨氧化 钢溶液中进行水解反应;
[0062] S13.脱簇:水解后的溶液中加入抑值为5的硫酸溶液,在120°C的溫度下进行脱簇 反应,得到中间体IV;
[0063] S2.生成中间体III:将步骤S13所得中间体IV加入1,4-二氧六环中,再加入二异丙 基乙胺在30°C的条件下反应,得到中间体III;乙酷氨基丙二酸乙醋与Ξ乙胺的摩尔质量比 为 1:2;
[0064] S3.生成中间体II:将步骤S2所得中间体ΙΠ 中加入氨基酷化酶和含有二价钻离子 的溶剂在40°C、pH值为7.9的条件下进行水解反应,得到中间体II;
[0065] S4.生成目标产物:将步骤S3所得中间体II加入甲基叔下基酸中,与二环己胺反应 得到目标产物,将目标产物加入正己烧中进行重结晶,得到最终产物,即为N-叔下氧幾基- 2-氨基-8-壬締酸二环己胺盐。
[0066] 实施例3:-种光学活性中间体N-叔下氧幾基-2-氨基-8-壬締酸二环己胺盐的合 成方法,具体包括W下操作步骤为:
[0067] S1.生成中间体IV,其包括W下子步骤:
[0068] S11.烷基化:将乙酷氨基丙二酸叔下醋与7-舰-1-庚締加入甲苯和水中,再加入四 下基漠化锭在75 Γ的碱性条件下进行反应,得到烷基化产物;所述碱为碳酸飽、氨化钢和甲 醇钢;乙酷氨基丙二酸叔下醋、7-舰-1-庚締与四下基漠化锭的摩尔质量比为1:1:0.4;乙酷 氨基丙二酸叔下醋与碱的摩尔质量比为1:3;
[0069] S12.水解烷基化产物:将步骤S11得到的烷基化产物在50°C的醋酸溶液中进行水 解反应;
[0070] S13.脱簇:水解后的溶液中加入抑值为4的憐酸溶液,在100°C的溫度下进行脱簇 反应,得到中间体IV;
[0071 ] S2.生成中间体III:将步骤S13所得中间体IV加入水中,再加入4-二甲氨基化晚在 20°C的条件下反应,得到中间体III;乙酷氨基丙二酸叔下醋与4-二甲氨基化晚的摩尔质量 比为1:1;
[0072] S3.生成中间体II:将步骤S2所得中间体ΙΠ 中加入氨基酷化酶和含有二价钻离子 的溶剂在38°C、pH值为7.5的条件下进行水解反应,得到中间体II;
[0073] S4.生成目标产物:将步骤S3所得中间体II加入乙酸乙醋中,与二环己胺反应得到 目标产物,将目标产物加入正戊烧中进行重结晶,得到最终产物,即为N-叔下氧幾基-2-氨 基-8-壬締酸二环己胺盐。
[0074] 实施例4: 一种光学活性中间体N-叔下氧幾基-2-氨基-8-壬締酸二环己胺盐的合 成方法,具体包括W下操作步骤为:
[00巧]S1.生成中间体IV,其包括W下子步骤:
[0076] S11.烷基化:将乙酷氨基丙二酸叔下醋与7-漠-1-庚締加入甲醇和乙醇中,再加入 四乙基漠化锭在2(TC的碱性条件下进行反应,得到烷基化产物;所述碱为碳酸飽、氨化钢、 甲醇钢和乙醇钢;乙酷氨基丙二酸叔下醋、7-漠-1-庚締与四乙基漠化锭的摩尔质量比为1: 1.5:0.1;乙酷氨基丙二酸叔下醋与碱的摩尔质量比为1:2;
[0077] S12.水解烷基化产物:将步骤S11得到的烷基化产物在20°C的Ξ氣乙酸溶液中进 行水解反应;
[0078] S13.脱簇:水解后的溶液中加入pH值为4.5的巧樣酸溶液,在90°C的溫度下进行脱 簇反应,得到中间体IV;
[0079] S2.生成中间体III:将步骤S13所得中间体IV加入二氯甲烧中,再加入碳酸钢在10 °C的条件下反应,得到中间体III;乙酷氨基丙二酸叔下醋与碳酸钢的摩尔质量比为1:0.5;
[0080] S3.生成中间体II:将步骤S2所得中间体ΙΠ 中加入氨基酷化酶和含有二价钻离子 的溶剂在36°C、pH值为7.8的条件下进行水解反应,得到中间体II;
[0081] S4.生成目标产物:将步骤S3所得中间体II加入二氯甲烧中,与二环己胺反应得到 目标产物,将目标产物加入环己烧中进行重结晶,得到最终产物,即为N-叔下氧幾基-2-氨 基-8-壬締酸二环己胺盐。
[0082] 实施例5:-种光学活性中间体N-叔下氧幾基-2-氨基-8-壬締酸二环己胺盐的合 成方法,具体包括W下操作步骤为:
[0083] S1.生成中间体IV,其包括W下子步骤:
[0084] S11.烷基化:将乙酷氨基丙二酸甲醋与7-氯-1-庚締加入甲苯中,再加入四下基氯 化锭在120°C的碱性条件下进行反应,得到烷基化产物;所述碱为碳酸钟、碳酸飽、氨化钢、 甲醇钢和乙醇钢;乙酷氨基丙二酸甲醋、7-氯-1-庚締与四下基氯化锭的摩尔质量比为1: 0.9:0.2;乙酷氨基丙二酸甲醋与碱的摩尔质量比为1:1.5;
[0085] S12.水解烷基化产物:将步骤S11得到的烷基化产物在60°C、pH值为11的氨氧化钢 溶液中进行水解反应;
[0086] S13.脱簇:水解后的溶液中加入抑值为3的醋酸溶液,在11(TC的溫度下进行脱簇 反应,得到中间体IV;
[0087] S2.生成中间体III:将步骤S13所得中间体IV加入乙腊中,再加入碳酸氨钢在25°C 的条件下反应,得到中间体III;乙酷氨基丙二酸甲醋与碳酸氨钢的摩尔质量比为1:0.05; [008引S3.生成中间体II:将步骤S2所得中间体ΠI中加入氨基酷化酶和含有二价钻离子 的溶剂在36°C、pH值为7.5的条件下进行水解反应,得到中间体II;
[0089] S4.生成目标产物:将步骤S3所得中间体II加入乙酸中,与二环己胺反应得到目标 产物,将目标产物加入正庚烧中进行重结晶,得到最终产物,即为N-叔下氧幾基-2-氨基-8- 壬締酸二环己胺盐。
[0090] 实施例6:-种光学活性中间体N-叔下氧幾基-2-氨基-8-壬締酸二环己胺盐的合 成方法,具体包括W下操作步骤为:
[0091] S1.生成中间体IV,其包括W下子步骤:
[0092] S11.烷基化:将乙酷氨基丙二酸乙醋与7-舰-1-庚締加入甲醇中,再加入四下基舰 化锭在l〇〇°C的碱性条件下进行反应,得到烷基化产物;所述碱为氨氧化钟、碳酸钟、碳酸 飽、氨化钢、甲醇钢和乙醇钢;乙酷氨基丙二酸乙醋、7-舰-1-庚締与四下基舰化锭的摩尔质 量比为1:1.5:0.4;乙酷氨基丙二酸乙醋与碱的摩尔质量比为1:2.5;
[0093] S12.水解烷基化产物:将步骤S11得到的烷基化产物在50°C、pH值为13的碱性溶液 中进行水解反应;
[0094] S13.脱簇:水解后的溶液中加入pH值为3.5的Ξ氣乙酸溶液,在85°C的溫度下进行 脱簇反应,得到中间体IV;
[00M] S2.生成中间体III:将步骤S13所得中间体IV加入四氨巧喃中,再加入氨氧化钢在 25°C的条件下反应,得到中间体III,乙酷氨基丙二酸乙醋与氨氧化钢的摩尔质量比为1: 1.5;
[0096] S3.生成中间体II:将步骤S2所得中间体ΙΠ 中加入氨基酷化酶和含有二价钻离子 的溶剂在39°C、pH值为7.6的条件下进行水解反应,得到中间体II;
[0097] S4.生成目标产物:将步骤S3所得中间体II加入甲基叔下基酸中,与二环己胺反应 得到目标产物,将目标产物加入正己烧中进行重结晶,得到最终产物,即为N-叔下氧幾基- 2-氨基-8-壬締酸二环己胺盐。
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