专利名称：从n－叔丁氧羰基－4－氧代哌啶制备n－(4－哌啶基)－n－乙基－苯乙酰胺的方法
技术领域：
本发明涉及制备N-(4-哌啶基)-N-乙基-苯乙酰胺的方法，该化合物用于制备CCR5趋化因子受体活性的调节剂(例如拮抗剂)。
在制备例如N-[1-(3，3-二苯丙基)-4-哌啶基]-N-乙基-苯基乙酰胺衍生物(参见例如WO 01/87839)中，N-(4-哌啶基)-N-乙基-苯乙酰胺是有用的药物中间体。已知，通过苄基保护的中间体而不通过Boc(叔丁氧羰基)保护的中间体来制造N-(4-哌啶基)-N-乙基-苯乙酰胺(参见例如WO 01/87839和WO03/042177)。
本发明提供制备式(I)的N-(4-哌啶基)-N-乙基-苯乙酰胺的方法 其中，R1和R2独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基和S(O)2(C1-4烷基)；该方法包括以下步骤a.在第一合适的溶剂中、在合适的催化剂存在下、在合适的压力和-10至160℃的温度(例如10至80℃)，氢化乙胺和式(II)(1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮)的化合物的混合物， 以形成式(III)的化合物(1-叔丁氧羰基-4-(N-乙氨基)哌啶)；
b.在合适的溶剂(例如醚或芳香族溶剂)中、在-10至160℃的温度(例如10至80℃)，使式(IV)的化合物 与合适的胺偶联剂反应，和在-10至160℃的温度(例如10至80℃)、在合适的溶剂{例如芳香族溶剂、醚(如四氢呋喃或甲基叔丁基醚)或酯(如乙酸乙酯)或两种或多种这些溶剂的混合物}中，使如此形成的产物与式(III)的化合物反应，以形成式(V)的化合物； 和，c.在合适的溶剂(例如第二C1-6脂肪醇)中、在-10至160℃的温度(例如10至80℃)，通过用HCl处理式(V)的化合物，形成式(I)的化合物。
从已知的苄基保护的途径转移到本发明的Boc保护的方法，收率意外地从约64％提高至高于90％。这种收率提高意味着在本发明方法中，更加有效地使用了材料，且本发明的方法的环境影响比现有技术已知的途径更低。所有这些因素具有累积效应，且与相应的苄基保护的化合物相比，大大弥补了式(II)的化合物较高的初始成本(initial cost)。本发明方法的另一优点是，期望的氢氯化物盐(I)由(V)的去保护直接形成。
卤素是例如氟或氯。
烷基是直链或支链，并且为例如甲基、乙基或异丙基。
烷氧基是直链或支链，并且为例如甲氧基或乙氧基。
S(O)2(C1-4烷基)基团为例如S(O)2CH3。
式(V)的化合物的形成也能够通过使式(III)的化合物与以下化合物反应完成●在碱存在下式(IV)化合物的酰氯(通过例如使式(IV)的化合物与SOCl2、SO2Cl2、PCl5或COCl2反应形成)；●在碱存在下式(IV)化合物的酸酐(例如混合酸酐)；●通过使氯甲酸C1-6烷基酯(例如氯甲酸异丁基酯)与式(IV)化合物反应形成的产物；●在合适的二酰亚胺试剂{例如DCC(1，3-二环己基碳二酰亚胺)或EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二酰亚胺)}存在下式(IV)化合物；●在合适的偶联剂{例如BOP(苯并三唑-1-基氧-三(二甲氨基)六氟磷酸盐)(benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluoro-phosphate)、HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸盐)(O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N，N，N′，N′-tetramethyluronium hexafluoro-phosphate)、TBTU(2-(1H-苯并三唑-l-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸盐)(2-(1H-benzotriazole-l-yl)-1，1，3，3-tetramethyluronium tetrafluoroborate)或PyBOP(1H-苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷六氟磷酸盐)(1H-benzotriazole-l-yl-oxy-tris-pyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphate)}存在下式(IV)化合物；或，●在合适的酶或脱水催化剂(dehydration catalyst)(例如B(OH)3)存在下的式(IV)的化合物。
步骤a的乙胺为例如水或四氢呋喃的溶液。
氢化反应用的氢源来自例如氢气缸。氢源也能够来自转移氢化催化剂(transfer hydrogenation catalyst)(例如甲酸或甲酸铵)。
第一合适的溶剂能够是单一溶剂或两种或多种溶剂的混合物。例如，第一合适的溶剂包括第一C1-6脂肪醇(例如为与芳香族溶剂如甲苯的混合物的形式)、醚(如四氢呋喃)或酯(如乙酸乙酯)。第一脂肪醇为例如乙醇或异丙醇。
第一C1-6脂肪醇为直链或支链，并且为例如乙醇。
合适的催化剂为例如兰尼镍(Raney-Nickel)或铑、铱、钯或者铂催化剂；例如钯或铂；例如负载在碳上的钯或铂。合适的催化剂包括例如1-15重量％(尤其是4-12％)的金属，并且包括5％ Pd/C(例如Johnson Matthey型437、440、331、38H、39、398、472、58和87L；或Engelhard型5214)、10％ Pd/C(例如Johnson Matthey型87L)、5％ Pt/C(例如Johnson Matthey型117)或Pd/C和Pt/C的混合物例如2.5％ Pd和2.5％ Pt/C(例如Johnson-Matthey催化剂5R/121)。通常，这些催化剂的约60％为水。优选催化剂负载量(catalystloading)为0.1wt％至10wt％的水湿催化剂(water wet catalyst)(相对于4-羟基哌啶)。
合适的压力为例如1至5巴的压力(例如1至3巴，例如约2巴)。
合适的胺偶联剂为例如羰基二咪唑(carbonyldiimidazole)。
合适的醚溶剂为例如四氢呋喃或甲基叔丁基醚。
合适的芳香族溶剂为例如甲苯或二甲苯。
第二C1-6脂肪醇为直链或支链，并且为例如乙醇或异丙醇。
本发明的一方面，R1为对位取代基；例如对-S(O)2(C1-4烷基)，如对-S(O)2CH3。
本发明的另一方面，R2为氢。
本发明提供制备式(I)的N-(4-哌啶基)-N-乙基-苯乙酰胺的方法 其中，R1为S(O)2(C1-4烷基)，R2为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或S(O)2(C1-4烷基)(例如R2为氢)；该方法包括以下步骤a.在包括乙醇的溶剂中、在合适的钯或铂催化剂存在下、在1至5巴的压力下和在10至80℃的温度，氢化乙胺和式(II)的化合物(1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮)的混合物， 以形成式(III)的化合物(1-叔丁氧羰基-4-(N-乙氨基)哌啶)； b.在醚或芳香族溶剂中、在10至80℃的温度，使式(IV)的化合物 与羰基二咪唑反应，和在10至80℃的温度、在合适的溶剂{例如芳香族溶剂、醚(如四氢呋喃或甲基叔丁基醚)或酯(如乙酸乙酯)或两种或多种这些溶剂的混合物}中，使如此形成的产物与式(III)的化合物反应，以形成式(V)的化合物； 和，c.在合适的溶剂(例如第二C1-6脂肪醇)中、在10至80℃的温度，通过用HCl处理式(V)的化合物，形成式(I)的化合物。
下面将通过以下的非限制性实施例说明本发明。在实施例中，除非另外说明，适用下文的说明(i)当给出时，1H NMR数据以主要特征质子的δ值的形式给出，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)计，除非另外说明，在300MHz或400MHz使用全氘代DMSO-D6(CD3SOCD3)或CDCl3作为溶剂测定；(ii)在化学电离(chemical ionization，CI)模式下，使用直接暴露探针(direct exposure probe)，在70电子伏特的电子能量，运行质谱(MS)；在给出m/z值时，通常仅报道表示母质量(parent mass)的离子，并且除非另外说明，指出的质量离子(mass ion)是正分子质量离子(positive mass ion)-(M+H)+；和(iii)使用以下缩写
实施例1本实施例说明N-(4-哌啶基)-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺氯化物的制备步骤1将1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(15g，75.28mmol)溶解于乙醇(150ml)中，并用70％的乙胺/H2O(6.06ml，75.29mmol)处理，接着用5％ Pt/C JM型117(2.25g，20wt％)处理。使反应混合物在2巴、50℃、搅拌下氢化4小时。用氮气吹扫反应混合物，并且使其过滤穿过GF/F滤纸。用乙醇(2×15ml)洗涤催化剂。合并液体，并使其蒸发至干燥，得到N-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)乙胺无色油状物(18.33g，107％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.04(s，2H)，2.78(t，2H)，2.68(q，2H)，2.64-2.58(m，1H)，1.84(d，2H)，1.48(s，9H)，1.29-1.19(m，2H)，1.11(t，3H)。
步骤2在环境温度用4-甲基磺酰基苯乙酸(2.5g，11.68mmol)的THF(12.5ml)溶液处理羰基二咪唑(1.94g，11.98mmol)在THF(10ml)中的浆料(slurry)，然后加热至50℃。1小时后，加入羰基二咪唑(0.189g，1.17mmol)。又过15分钟后，将N-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)乙胺(2.53g，11.10mmol)的甲苯(10ml)溶液在两分钟内逐滴加入到反应混合物中。在50℃ 30分钟后，用1M NaOH(12.5ml)处理反应混合物，并且快速搅拌该混合物30分钟，然后使其冷却至室温。分离有机层，并用含水柠檬酸(10％ w/w，10ml)洗涤，然后用水(5ml)洗涤。蒸发有机层至干燥，得到N-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-N-乙基-4-甲磺酰基苯基乙酰胺无色油状物(4.75g，100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.90(d，2H)，7.47(d，2H)，4.56-4.43(m，0.7H)，4.28-4.11(m，2H)，3.83(s，0.6H)，3.79(s，1.4H)，3.74-3.60(m，0.3H)，3.30(q，2H)，3.04(s，3H)，2.84-2.55(m，2H)，1.75-1.53(m，4H)；1.46(s，9H)，1.25(t，2.1H)，1.14(t，0.9H)。
重复此方法时，油状物静置时固化(熔点138-140℃)。
步骤3将N-(1-叔丁氧羰基-4-哌啶基)-N-乙基-4-甲磺酰基苯基-乙酰胺(4.75g，11.10mmol)在甲苯(10ml)中形成浆料，并用5-6M HCl的IPA溶液(10ml)处理。将混合物加热至50℃保持45分钟，然后在冰/水浴中冷却至10℃。过滤收集产物，并用IPA(2×5ml)洗涤，然后在真空炉中在40-45℃将其干燥至恒定质量(constant mass)，得到标题化合物的白色固体(3.63g，90％；熔点219.5-220.9℃)。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ 7.86(d，2H)，7.5 1(t，2H)，4.26(t，0.5H)，4.11(t，0.5H)，3.92(s，1H)，3.84(s，1H)，3.41-3.11(m，7H)，3.06-2.80(m，2H)，2.14-1.95(m，2H)，1.69(t，2H)，1.16(t，1.5H)，1.03(t，1.5H)。
权利要求
1.制备式(I)的N-(4-哌啶基)-N-乙基-苯乙酰胺的方法 其中R1和R2独立地选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基和S(O)2(C1-4烷基)；该方法包括以下步骤a.在第一合适的溶剂中、在合适的催化剂存在下、在合适的压力和-10至160℃的温度(例如10至80℃)，氢化乙胺和式(II)的化合物(1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮)的混合物， 以形成式(III)的化合物(1-叔丁氧羰基-4-(N-乙氨基)哌啶)； b.在合适的溶剂(例如醚或芳香族溶剂)中、在-10至160℃的温度(例如10至80℃)，使式(IV)的化合物 与合适的胺偶联剂反应，和在-10至160℃的温度(例如10至80℃)、在合适的溶剂{例如芳香族溶剂、醚(如四氢呋喃或甲基叔丁基醚)或酯(如乙酸乙酯)或两种或多种这些溶剂的混合物}中，使如此形成的产物与式(III)的化合物反应，以形成式(V)的化合物； 和，c.在合适的溶剂(例如第二C1-6脂肪醇)中、在-10至160℃的温度(例如10至80℃)，通过用HCl处理式(V)的化合物，形成式(I)的化合物。
2.制备式(I)的N-(4-哌啶基)-N-乙基-苯乙酰胺的方法 其中R1为S(O)2(C1-4烷基)，R2为氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氰基或S(O)2(C1-4烷基)(例如R2为氢)；该方法包括以下步骤a.在包括乙醇的溶剂中、在合适的钯或铂催化剂存在下、在1至5巴的压力下和在10至80℃的温度，氢化乙胺和式(II)的化合物(1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮)的混合物， 以形成式(III)的化合物(1-叔丁氧羰基-4-(N-乙氨基)哌啶)； b.在醚或芳香族溶剂中、在10至80℃的温度，使式(IV)的化合物 与羰基二咪唑反应，和在10至80℃的温度、在合适的溶剂{例如芳香族溶剂、醚(如四氢呋喃或甲基叔丁基醚)或酯(如乙酸乙酯)或两种或多种这些溶剂的混合物}中，使如此形成的产物与式(III)的化合物反应，以形成式(V)的化合物； 和，c.在合适的溶剂(例如第二C1-6脂肪醇)中、在10至80℃的温度，通过用HCl处理式(V)的化合物，形成式(I)的化合物。
全文摘要
本发明涉及制备式(I)的N－(4－哌啶基)－N－乙基－苯乙酰胺的方法，其中R
文档编号C07D211/58GK101080387SQ200580043435
公开日2007年11月28日 申请日期2005年12月14日 优先权日2004年12月17日
发明者埃玛·安德森, 约翰·佩维 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司