专利名称：羟基联苯基羧酸和衍生物其制备方法以及它们的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及被取代的羟基联苯基羧酸以及它们的生理学可耐受盐。
在现有技术中已经对相似结构的化合物进行了描述，在WO 99/58518中描述了它们治疗糖尿病的用途。相似结构的更多化合物被公开在WO2004/099170、EP 0 490 820和WO 01/70678中。
本发明基于提供可预防和治疗糖尿病的化合物的目的。为了这一目的该化合物表现出治疗学上可用的降血糖作用。
通过提供式I的新化合物和其生理学可耐受的盐达到该目的， 其中的含义是R1-(C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基、-(C2-C6)-链烯基、-(C3-C8)-环烷基、-芳基、-(C1-C6)-烷基-芳基、-(C2-C6)-链烯基-芳基、-(C1-C6)-烷基-环烷基、-(C2-C6)-链烯基-环烷基，其中烷基、链烯基、芳基和环烷基可被下列基团取代F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、环烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-杂环；PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环)2，其中n为0-6，且芳基或杂环基可被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2至多取代两次；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-杂环、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(杂环)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(杂环)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(杂环)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(芳基)-CO-N-(芳基)2、N(杂环)-CO-N-(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环，其中n为0-6，其中芳基或杂环基可被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代1至3次；R2-(C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基、-(C2-C6)-链烯基、-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-芳基、-(C2-C6)-链烯基-芳基、杂环、-(C1-C6)-烷基-杂环、-(C2-C6)-链烯基-杂环、-(C1-C6)-烷基-环烷基、-(C2-C6)-链烯基-环烷基，其中烷基、链烯基、芳基、杂环基和环烷基可被下列基团取代F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、环烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-杂环；PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环)2，其中n为0-6，且芳基或杂环基可被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2至多取代两次；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-杂环、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(杂环)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(杂环)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(杂环)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(芳基)-CO-N-(芳基)2、N(杂环)-CO-N-(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环，其中n为0-6，其中芳基或杂环基可被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代1至3次；A键、O、NH、S。
优选其中的R1、R2和A基团具有以下含义的式I化合物及其生理学可耐受的盐R1-(C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基、-(C2-C6)-链烯基、-(C3-C8)-环烷基、-芳基、-(C1-C6)-烷基-芳基、-(C2-C6)-链烯基-芳基、-(C1-C6)-烷基-环烷基、-(C2-C6)-链烯基-环烷基，其中烷基、链烯基、芳基和环烷基可被F、Cl、Br、I、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)-烷基取代；R2-(C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基、-(C2-C6)-链烯基、-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-芳基、-(C2-C6)-链烯基-芳基、杂环、-(C1-C6)-烷基-杂环、-(C2-C6)-链烯基-杂环、-(C1-C6)-烷基-环烷基、-(C2-C6)-链烯基-环烷基，其中烷基、链烯基、芳基、杂环基和环烷基可被F、Cl、Br、I、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)-烷基取代；A键。
特别优选其中的R1、R2和A基团具有以下含义的式I化合物及其生理学可耐受的盐R1-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基-苯基、-(C1-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基、-(C3-C8)-环烷基，其中烷基、苯基和环烷基可被F、Cl、Br、I、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)-烷基取代；R2-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基-苯基、-(C1-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C6)-链烯基-苯基、-杂环，其中烷基、苯基、杂环基和环烷基可被F、Cl、Br、I、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)-烷基取代；
A键。
非常特别优选其中的R1、R2和A基团具有以下含义的式I化合物及其生理学可耐受的盐R1-CH2-苯基、-CH2-(C3-C8)-环烷基、-(C3-C8)-环烷基，其中苯基和环烷基可被F、Cl、Br、I、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)-烷基取代；R2-CH2-苯基、-CH2-(C3-C8)-环烷基、-(C3-C8)-环烷基、-(C2-C6)-链烯基-苯基、-CH2-杂环、-杂环，其中苯基、杂环基和环烷基可被F、Cl、Br、I、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)-烷基取代；A键。
本发明涉及其外消旋体、外消旋混合物和纯对映异构体、以及其非对映异构体及其混合物形式的式I的化合物。
如果基团或取代基可以在式I的化合物中出现一次以上，则它们都彼此独立地具有所述含义并且可以相同或不同。
由于与原始或基础化合物相比其在水中的溶解度增高，因此可药用的盐特别适合于医药应用。这些盐必须具有可药用的阴离子或阳离子。本发明化合物适宜的可药用的酸加成盐是无机酸，如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐，和有机酸如，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、羟基乙酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸的盐。适宜的可药用的碱盐是铵盐、碱金属盐(如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(如镁盐和钙盐)、氨基丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。
具有不可药用阴离子的盐如，例如三氟乙酸盐也属于本发明保护范围之内，它们可用作用于制备或纯化可药用盐的中间体和/或用于非治疗用途，例如用于体外应用。
这里所用的术语“具有生理功能的衍生物”指的是本发明式I化合物的任何生理可耐受的衍生物，例如酯，其在给予哺乳动物如，例如人时可以(直接或间接地)形成式I的化合物或其活性代谢物。
具有生理功能的衍生物包括本发明化合物的前体药物，例如如H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述的前体药物。该类前体药物在体内可以被代谢为本发明的化合物。这些前体药物本身可以有活性或者无活性。
本发明的化合物还可以以各种多晶型形式存在，例如可以为无定形和结晶多晶型。本发明化合物的所有多晶型均属于本发明的范围内且是本发明的另一方面。
在下文中，“式(I)化合物”均是指上述式(I)的化合物及其盐、溶剂化物和这里所述的具有生理功能的衍生物。
烷基指的是具有一个或多个碳的直链或支链烃链，如，例如，甲基、乙基、异丙基、叔-丁基、己基。
烷基可以被适宜的基团取代一次或多次，所说的适宜的基团为例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、环烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-杂环；PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环))2，其中n可以是0至6，并且所说的芳基或杂环基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代最多两次；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-杂环、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N(C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(杂环)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(芳基)-CO-N-(芳基)2、N(杂环)-CO-N-(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环，其中n可以是0至6，其中所说的芳基或杂环基可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次。
链烯基指的是具有两个或多个碳和一个或多个双键的直链或支链烃链，如，例如，乙烯基、烯丙基、戊烯基。
链烯基可以被适宜的基团取代一次或多次，所说的适宜的基团为例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、环烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-杂环；PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环)2，其中n可以是0至6，并且所说的芳基或杂环基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代最多两次；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-杂环、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N(杂环)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(杂环)-CO-N(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环，其中n可以是0至6，其中所说的芳基或杂环基可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次。
炔基指的是具有两个或多个碳和一个或多个三键的直链或支链烃链，如，例如，乙炔基、丙炔基、己炔基。
炔基可以被适宜的基团取代一次或多次，所说的适宜的基团为例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、环烷基、(C2-C6)-链烯基、(C1-C10)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-杂环；PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环)2，其中n可以是0至6，并且所说的芳基或杂环基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代最多两次；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-杂环、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N(杂环)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(杂环)-CO-N(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环，其中n可以是0至6，其中所说的芳基或杂环基可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次。
芳基指的是苯基、萘基、联苯基、四氢萘基、α-或β-四氢萘酮(tetralon)-、茚满基-或二氢化茚-1-酮基。
芳基可以被适宜的基团取代一次或多次，所说的适宜的基团为例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、环烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-杂环；PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环)2，其中n可以是0至6，并且所说的芳基或杂环基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代最多两次；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-杂环、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N(杂环)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(杂环)-CO-N(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环，其中n可以是0至6，其中所说的芳基或杂环基可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次。
环烷基指的是包含一个或多个环的环系，其可以为饱和或部分不饱和的(具有一个或两个双键)形式并且仅由碳原子所组成，如，例如，环丙基、环戊基、环戊烯基、环己基或金刚烷基。
环烷基可以被适宜的基团取代一次或多次，所说的适宜的基团为例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、环烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-杂环；PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N((C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环)2，其中n可以是0至6，并且所说的芳基或杂环基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代最多两次；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-杂环、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N(杂环)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(杂环)-CO-N(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环，其中n可以是0至6，其中所说的芳基或杂环基可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次。
杂环或杂环基指的是除碳外还包含杂原子例如氮、氧或硫的环和环系。该定义还包括其中所说的杂环或杂环基与苯核稠合的环系。
适宜的“杂环”或“杂环基”是吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基和呫吨基。
吡啶基表示2-、3-和4-吡啶基。噻吩基表示2-和3-噻吩基。呋喃基表示2-和3-呋喃基。
还包括这些化合物的相应的N-氧化物，即，例如，1-氧基-2-、3-或4-吡啶基。
还包括与苯环稠合一次或多次的这些杂环的衍生物。
所说杂环或杂环基可以被适宜的基团取代一次或多次，所说的适宜的基团为例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、环烷基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-杂环；PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环)2，其中n可以是0至6，并且所说的芳基或杂环基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代最多两次；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-杂环、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N(杂环)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-NH-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(芳基)-CO-N(芳基)2、N(杂环)-CO-N(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环，其中n可以是0至6，其中所说的芳基或杂环基可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代一至三次。
获得所需生物学作用所必需的式I化合物的量取决于许多因素，例如所选择的具体化合物、所需的用途、施用方式和患者的临床情况。日剂量通常为每天每公斤体重0.3mg至100mg(典型地为3mg至50mg)，例如3-10mg/kg/天。静脉内剂量可以为例如0.3mg至1.0mg/kg，其可以适宜地以10ng至100ng/公斤/分钟速度下进行的输注的形式施用。用于这些目的的适宜输注溶液每毫升可以包含例如0.1ng至10mg，典型地为1ng至10mg。单剂量可以包含例如1mg至10g活性成分。因此，用于注射的安瓿剂可以包含例如1mg至100mg，并且可以被口服施用的单剂量制剂如例如胶囊或片剂可包含例如1.0至1000mg，典型地为10至600mg。对于上述病症的治疗而言，式I的化合物可以以该化合物本身的形式被应用，但是其优选地为含有可接受载体的药物组合物的形式。当然，所说的载体必须能与该组合物的其它成分相容并且必须对患者的健康无害。所说的载体可以为固体和/或液体并且优选地与所说化合物一起被制备为单剂量形式，例如片剂，其可包含0.05％至95％重量的活性成分。同样可以存在其它药学活性物质，包括其它的式I化合物。本发明的药物组合物可以用已知的药学方法之一来进行制备，所说的方法基本上由将所说的成分与药理学可接受的载体和/或赋形剂混合到一起组成。
本发明的药物组合物是那些适于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠外(例如皮下、肌内、真皮内或静脉内)施用的组合物，但是对各个体而言，最适宜的施用方式取决于被治疗病症的性质和严重程度以及在各种情况中所用式I化合物的性质。包衣制剂和包衣的缓释制剂也属于本发明的范围。优选耐酸和耐胃液的制剂。适宜的耐胃液的包衣包括邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于口服施用的适宜药物化合物可以为独立单位，如，例如各自包含所规定数量式I化合物的胶囊、扁囊剂、含片或片剂的形式；可以为散剂或颗粒形式；可以为位于水性或非水性液体中的溶液或混悬液的形式；或者可以为水包油或油包水乳液的形式。如已经提及的那样，这些组合物可以利用任何适当的制药方法制备，所述方法包括将活性组分与载体(可以由一种或多种附加组分组成)彼此接触的步骤。通常，所述的组合物通过将活性化合物与液体和/或微粉化固体载体均匀地混合来制备，此后，如果需要，将产物成型。因此，例如，片剂可以通过将所述化合物的粉末或颗粒和，如果需要的话，一种或多种附加成分进行压片或模压而形成。可以通过在适宜的设备中将自由流动形式的化合物(如粉末或颗粒)压片来制备压缩片剂，如果必要，可将所述自由流动形式的化合物与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性剂/分散剂混合。模制片剂可以通过将用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物在适当设备中模制来制成。
适合经口(舌下)施用的药物组合物包括包含式I化合物和矫味剂(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)的口含片；和包含存在于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的所述化合物的软锭剂。
适于胃肠外施用的药物组合物优选地包括式I化合物的无菌含水制剂，其优选地与所需使用者的血液等渗。这些制剂优选通过静脉内施用，但是也可以通过皮下、肌内或真皮内注射来进行施用。这些制剂优选地是通过将所说的化合物与水进行混合并使所得的溶液无菌和与血液等渗来进行制备的。本发明可注射的组合物通常包含0.1至5％重量所说的活性化合物。
适于直肠施用的药物组合物优选地为单剂量栓剂的形式。这些制剂可以通过将式I的化合物与一种或多种常规固体载体，例如可可脂混合并将所得的混合物成型来进行制备。
适于局部应用于皮肤上的药物组合物优选地为软膏、乳膏、洗剂、糊剂、喷雾、气雾剂或油的形式。可以使用的载体有矿脂、羊毛脂、聚乙二醇类、醇以及两种或多种这些物质的组合。所说活性成分在该组合物中的存在浓度通常为0.1至15％，例如0.5至2％重量。
还可以进行经皮施用。适于经皮应用的药物组合物可以为适于与患者的表皮长期紧密接触的单硬膏剂形式。该类硬膏剂适宜地包含位于在适宜的情况中被进行了缓冲的水溶液中的活性成分，所说的活性成分被溶解和/或分散于胶粘剂中或者被分散于聚合物中。适宜的活性成分浓度为约1％至35％，优选地为3％至15％。活性成分特别是可以如PharmaceuticalResearch，2(6)318(1986)中所述的那样通过电转运或离子电渗疗法被释放。
式I的化合物对糖代谢具有有益的效果，尤其是它们适于预防和治疗II型糖尿病。
式I化合物可单独施用或者与另外的活性成分组合。适宜用于组合产品的另外的活性组分是在Rote Liste 2004第12章中提到的所有抗糖尿病药。它们可与本发明的式I化合物组合，特别是用于作用的协同促进。活性成分组合的施用可以采用给患者单独施用活性成分，或多种活性成分存在于一种药物制剂中组合产品形式。以下所列的大多数活性成分公开于USP Dictionary 0fUSAN和International Drug Names，US Pharmacopeia，Rockville 2001。
抗糖尿病药物包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如，Lantus(见www.lantus.com)或Apidra、快速起效的胰岛素类物质(见US 6,221,633)、GLP-1衍生物如，例如Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中公开的那些，以及口服有效的降血糖活性成分。
口服有效的降血糖活性成分优选包括磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸类、二唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、GLP-1激动剂、钾通道开放剂，如，例如，在Novo Nordisk A/S的WO 97/26265和WO99/03861中公开的那些、胰岛素敏化剂、参与刺激糖异生和/或糖原分解的肝酶抑制剂、葡萄糖摄取的调节剂、改变脂质代谢的化合物如抗高血脂活性成分和抗脂血活性成分、减少食物摄取的化合物、PPAR和PXR激动剂以及作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的活性成分(PPAR＝过氧化物酶体增生物激活受体，PXR＝孕酮X受体，ATP＝三磷酸腺苷)。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与HMGCoA还原酶抑制剂如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀一起联合施用(HMGCoA＝3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A)。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝、替喹安、帕马苷或在PCT/EP 2004/00269、WO 2004/000804、WO 2004/000803、WO 2004/000805、EP 0114531、US 6,498,156中描述的化合物一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与PPARγ激动剂如，例如，罗格列酮、吡格列酮、JTT-501、GI262570一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与PPARα激动剂例如GW9758、GW 7647一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与混合的PPARα/γ激动剂如，例如，GW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847，或在WO00/64888、WO 00/64876、DE10142734.4中所述的物质一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与贝特类物质如，例如，非诺贝特、氯贝特、苯扎贝特一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与MTP抑制剂如，例如，英普他派、BMS-201038、R-103757一起联合施用(MTP＝微粒体甘油三酯转移蛋白)。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与胆酸吸收抑制剂(见例如，US 6,245,744、US 6,221,897)例如HMR 1741一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与CETP抑制剂例如，JTT-705一起联合施用(CETP＝胆固醇酯化运转蛋白)。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与聚合物胆酸吸附剂如，例如，消胆胺和考来维仑一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与LDL受体诱导剂(见US 6,342,512)例如HMR1171、HMR1586一起联合施用(LDL＝低密度脂类)。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与ACAT抑制剂例如avasimibe一起联合施用(ACAT＝脂酰辅酶A乙酰基转移酶)。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与抗氧剂例如OPC-14117一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与脂蛋白脂酶抑制剂例如NO-1886一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与ATP-柠檬酸裂合酶抑制例如SB-204990一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与角鲨烯合成酶抑制剂例如BMS-188494一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂例如CI-1027或烟酸一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与脂酶抑制剂如，例如，奥利斯特一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，式I的化合物与胰岛素一起联合施用。
在一个实施方案中，式I的化合物与磺酰脲类物质如，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲一起联合施用。
在一个实施方案中，式I的化合物与双胍类物质，例如二甲双胍一起联合施用。
在另一个实施方案中，式I的化合物与氯茴苯酸类如，例如瑞格列奈一起联合施用。
在一个实施方案中，式I的化合物与噻唑烷二酮类物质如，例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或公开于WO 97/41097(Dr.Reddy′sResearch Foundation)中的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮一起联合施用。
在一个实施方案中，式I的化合物与α-糖苷酶抑制剂如，例如米格列醇或阿卡波糖一起联合施用。
在一个实施方案中，式I的化合物与例如WO 2004/003002中描述的那些腺苷A1激动剂联合施用。
在一个实施方案中，式I的化合物与作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的活性成分如，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈一起联合施用。
在一个实施方案中，式I的化合物与一种以上的上述化合物，例如与磺酰脲和二甲双胍、与磺酰脲和阿卡波糖、与瑞格列奈和二甲双胍、与胰岛素和磺酰脲、与胰岛素和二甲双胍、与胰岛素和曲格列酮、与胰岛素和洛伐他汀等一起联合施用。
在另一个实施方案中，式I的化合物与CART调节剂(见“可卡因-苯丙胺调节的转录对小鼠能量代谢、焦虑和胃排空的影响”，Asakawa，A等人，M.Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗剂(NPY＝神经肽Y，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基)酰胺盐酸盐(CGP 71683A))、MC4激动剂(MC4＝黑皮质素4受体，例如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺；(WO01/91752))、阿立新拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A))、H3激动剂(H3＝组胺受体，例如3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸盐(WO 00/63208))；TNF激动剂(TNF＝肿瘤坏死因子)、CRF拮抗剂(CRF＝促肾上腺皮质激素释放因子，例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))、CRF BP拮抗剂(CRF-BP＝促肾上腺皮质激素释放因子-结合蛋白质，例如urocortin)、urocortin激动剂、β3激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇盐酸盐(WO 01/83451))、CB1(大麻素受体1)受体拮抗剂(例如rimonabant或在WO 02/28346中提到的活性成分)、MSH(促黑素细胞激素)激动剂、CCK-A(CCK-A＝胆囊收缩素-A)激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基)乙酸三氟乙酸盐(WO 99/15525))；血清素再吸收抑制剂(例如右芬氟拉明)、混合的血清素能(sertoninergic)和去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)、5HT激动剂(血清素类似物)例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO01/09111)、铃蟾肽激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂、生长激素(例如人生长激素)、促生长激素释放的化合物(6-苄基氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))、TRH激动剂(TRH＝TSH释放激素；TSH＝甲状腺刺激激素；促甲状腺激素)，见例如，EP 0 462 884)、解偶联蛋白2或3调节剂、来普汀激动剂(见例如，Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia，作为治疗肥胖的可能方法的来普汀激动剂。Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)、DA激动剂(DA＝多巴胺自身受体，例如溴隐亭，Doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制剂(例如WO 00/40569)、PPAR调节剂(例如WO 00/78312)、RXR(RXR＝视黄醛X受体)调节剂或TR-β激动剂一起联合施用。
在本发明的一个实施方案中，其它活性成分是瘦素；参见例如“瘦素的治疗应用前景”Salvador，Javier；Gomez Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在一个实施方案中，所说的其它活性成分是右旋苯丙胺或苯丙胺。
在一个实施方案中，所说的其它活性成分是芬氟拉明或右芬氟拉明。
在另一个实施方案中，所说的其它活性成分是西布曲明。
在一个实施方案中，所说的其它活性成分是奥利司他。
在一个实施方案中，所说的其它活性成分是马吲哚或芬特明。
在一个进一步的实施方案中，另外的活性成分是利莫那班。
在一个实施方案中，式I的化合物与膨胀剂，优选不溶性膨胀剂一起联合施用(见例如，角豆/Caromax(Zunft H J等人，用于治疗高胆固醇血症的角豆浆制品，ADVANCES IN THERAPY(2001 Sep-Oct)，18(5)，230-6)。Caromax是一种得自Nutrinova，Nutrition Specialties & FoodIngredients GmbH，Industriepark Hchst，65926 Frankfurt/Main的包含角豆的产品。与Caromax联用可以通过给予单一的制剂或者分别给予式I化合物和Caromax来实现。Caromax还可以以食物的形式给予，例如，在面包产品或牛奶什锦早餐条中服用。
应当理解的是，本发明化合物与一种或多种上述化合物和任选的一种或多种其它药理活性物质的每种适当组合均在本发明的范围内。
本发明也涉及制备式I化合物的方法。适宜的方法对技术人员来说是本质上已知的，并且可在有机化学的标准工具书上找到。适宜的方法例如显示在方案1中。
方案1通过将式II的溴化物与式III的醛反应制备式IV的被保护的羟基联苯基羧酸的醛，由它形成基本的结构单元。具有在式I中指明的含义的基团R1，通过将适当的R1-胺与CHO基团进行还原胺化反应而被引入。具有式I中指明的含义的基团R2，通过与酰氯R2COCl的后续酰胺化而被引入。保护基的消除得到式I化合物。
以下详细描述的实施例用于解释本发明而不是用于限制本发明。
表1
以下将详细描述来自表1的某些实施例的制备，其它的式I化合物通过类似的方法制得。
4-(2，2-二甲基-4-氧代-4H-苯并[1，3]二英-6-基)-苯甲醛
将6-溴-2，2-二甲基-2，2-苯并[1，3]二英-4-酮(1g，4.2mmol)和碳酸钾(4.5g，32.8mmol，8eq)的混合物用THF(64ml)稀释，并在25℃搅拌15min。反应容器中充氮气，并抽真空(5x)。将混合物在氮气氛下再搅拌15min。在另一个反应烧瓶中，将4-甲酰基苯基硼酸(0.6g，4mmol)溶解于THF(34ml)中，并脱气(x5)。Pd(PPh3)4(140mg，0.012mol)加至第一只烧瓶中，将该溶液再脱气(x1)。将硼酸(反应容器2)逐份用针头在2.5h的时间内加至反应混合物中(每次加入的间隔为30min)，将该混合物加热回流15h，用TLC跟踪反应。将混合物冷却，用硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。将滤液在真空下浓缩，残余物用快速色谱(1∶9，乙酸乙酯/己烷)进行纯化。
收率(519mg，46％)。
还原胺化反应的一般方法 将联芳基醛(56.4mg，0.2mmol)、适宜的胺(0.24mmol，1.2equiv)与THF/MeOH(1∶2，10ml)加至含有多个反应容器的转盘中。将冰醋酸(12mg，0.2mmol)与聚苯乙烯氰基硼氢化物(polystyrene cyanoborohydride)(120mg，2.5mmol/g，1.5eq.)加至反应混合物中，在50℃搅拌24h。然后用4-烷氧基苯甲醛清除树脂(2.5mmol/g，4当量)猝灭，并将混合物在25℃搅拌16h。用薄层色谱(15∶1二氯甲烷/甲醇；2滴三乙胺)跟踪反应。过滤混合物，并用二氯甲烷洗涤。粗品不需进一步纯化继续反应。
平行酰胺化的一般方法将胺(粗品；～0.2mmol，1eq)溶于THF(2ml)中，并将AmberliteIRA 400-CO32(2.5mmol/g，1.5eq)加至溶液中。将适当的酰氯的THF(2ml)溶液(0.24mmol)加至反应混合物中，反应混合物于25℃振摇16h。将树脂滤掉，将溶剂真空蒸出。残余物用乙酸乙酯溶解并用饱和NaHCO3溶液洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，将溶剂真空蒸出。酰胺不需进一步纯化继续反应。
保护基消除的一般方法 将上一步的酰胺用4∶1三氟乙酸/水(5ml)溶解，并在25℃搅拌15h。将溶剂蒸出，粗品用制备型HPLC纯化。
Amberlite IRA-400型氰基硼氢化物的制备将100ml氰基硼氢化钠水溶液(8％ w/v，微浑浊)加至在玻璃料中的10g潮湿的IRA 100树脂(氯型)内。搅拌树脂，然后用抽吸的方法过滤。该过程重复10次。将以此方式处理的树脂仔细地用水洗涤，直至无过量的氰基硼氢化钠(检查pH)，然后用四氢呋喃重复洗涤进行干燥。干燥树脂的平均容量为2.5mmol/g。
Amberlite IRA-400碳酸盐的制备将Amberlite IRA 400(Cl-)树脂用与以上相似的方法处理，使用碳酸钠(10g)水溶液(100ml)处理，然后用水洗至中性。
以下实施例是用该方法制备的，其特征已经通过质谱得到验证。
按照如下描述对化合物的活性进行试验用于检测对磷酸酶的抑制作用的酶试验系统在体外试验中对式I化合物抑制磷酸酶的作用进行了试验。该试验的酶制剂和试验操作如下所述。
酶制剂的获得A)细胞培养按照Summers和Smith的方案(杆状病毒载体和昆虫培养操作方法手册(A Manual for Methods for Baculoviruns Vectors and Insect CultureProcedures)[Bulletin No.15555].Texas A & M University，TexasAgricultural Experiment Station，College Station，TX，1987)，将Sf9细胞(＝草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)细胞；得自Invitrogen)在28℃下在位于旋转烧瓶中的含有10％热灭活胎牛血清(Gibco-BRL)的Grace’s补充培养基(Gibco-BRL)中进行培养。
重组杆状病毒转移载体的构建编码人PTP1B的调节和催化结构域但是不具有羧基末端疏水性区域(目当于1-299 aa)的cDNA是通过用具有所连接的克隆部位和适宜的cDNA模板的引物(得自例如Invitrogen)进行聚合酶链反应，然后将其克隆到杆状病毒表达载体(Amersham PharmaciaBiotech.)中来获得的。该重组的杆状病毒通过Bac-to-Bac杆状病毒表达系统(得自Gibco-BRL)制备。将该基因克隆到pFASTBAC供体质粒(得自LifeTechnologies)中。将所得的质粒转化到有活性的DH10BAC大肠杆菌细胞(得自Life Technologies)中。在移位和抗生素选择后，将所说的重组质粒DNA从所选择的大肠杆菌菌落中分离出来，然后用其对Sf9昆虫细胞进行转染。将位于上清液培养基中的病毒颗粒扩增三倍至500ml的病毒储备液体积。
B)重组蛋白的制备500ml旋转培养的Sf9细胞的杆状病毒感染基本按照Summers和Smith的描述(见上)进行。将密度为1-3×106个细胞/ml的Sf9细胞在300g下离心5分钟使其成团，除去上清液，将这些细胞以1×107个细胞/ml的密度重新悬浮于适宜的重组病毒储备液(MOI 10)中。将其在室温下小心地振摇1.5小时后，向其中加入新鲜的培养基以获得1×106个细胞/ml的细胞密度。然后，在感染后，将这些细胞在悬浮液中在28℃下培养适宜的时间。
C)感染的Sf9细胞的细胞分级分离和全细胞提取物在感染后，用SDS-PAGE和蛋白印迹分析对等分试样进行蛋白表达分析。按照文献中的描述进行细胞分级分离(Cromlish，W.和Kennedy，B.Biochem.Pharmacol.521777-1785，1996)。在感染后的一定时间后，由1ml被感染的Sf9细胞的等分试样得到全细胞提取物。将成团的细胞(300xg，5分钟)在磷酸盐缓冲的盐水(4℃)中洗涤一次，重新悬浮于50μl水中并通过反复的冷冻/解冻将其破碎。通过Bradford法用牛血清白蛋白作为标准物来对蛋白浓度进行测定。
试验操作A)磷酸肽的脱磷酸化该试验以磷酸根从共有底物肽上的释放为基础，用适于微量滴定板形式的孔雀绿/钼酸铵法在纳摩尔浓度范围内进行探测(Lanzetta，P.A.，Alvarez，L.J.，Reinach，P.S.，Candia，O.A.Anal Biochem.10095-97，1979)。三磷酸十二肽TRDIYETDYYRK(Biotrend，Cologne)对应于胰岛素受体催化结构域的氨基酸1142-1153并且在酪氨酸残基1146、1150和1151上被(自)磷酸化。将重组hPTP1B用试验缓冲液(40mM Tris/HCl，pH 7.4，1mM EDTA，20mM DTT)进行稀释，相当于1000-1500nmol/min/mg蛋白的活性，然后(20μl)在存在或不存在所需浓度(2％的最大DMSO最终浓度)的试验物质(5μl)的情况下以90μl(试验缓冲液)的总体积对其进行预培养(15分钟，30℃)。为了引发脱磷酸反应，在存在或不存在试验物质(0.2-200μM的终浓度)的情况下向该进行了预培养的酶制剂中加入肽底物(10μl，被预加温至30℃)并将其继续培养1小时。通过加入100μl盐酸孔雀绿(0.45％，3份)、四水合钼酸铵(4.2％，位于4N HCl中，1份)和0.5％吐温20作为终止溶液来终止反应。将其在22℃下培养30分钟以使其显色后，用微量滴定板读数器(Molecular Devices)测定650nm下的吸光度。一式三份地对样品和空白进行测量。用磷酸钾作为标准品，以每分钟每mg蛋白所释放的磷酸根的纳摩尔数的形式计算PTP1B活性。以磷酸酶对照的百分比的形式计算试验物质对重组hPTP1B的抑制作用。其IC50值与四参数非线性对数回归曲线表现出显著的一致性。
B)对硝基苯基磷酸酯的裂解本试验是以在标准条件下裂解得到硝基苯酚的过程中非生理学底物磷酸对硝基苯酯的吸光度的变化为基础的(Tonks，N.K.，Diltz，C.D，Fischer，E.H.J.Biol.Chem.2636731-6737，1988；Burke T.R.，Ye，B.，Yan，X.J.，Wang，S.M.，Jia，Z.C.，Chen，L.，Zhang，Z.Y.，Barford，D.Biochemistry 3515989-15996，1996)。以适宜的稀释度将抑制剂用移液管吸取到包含0.5-5mM磷酸对硝基苯酯的反应混合物中.使用下面的缓冲液(总体积为100μl)(a)100mM乙酸钠(pH 5.5)、50mM NaCl、0.1％(w/v)牛血清白蛋白、5mM谷胱甘肽、5mM DTT、0.4mM EGTA和1mM EDTA；(b)50mMHepes/KOH(pH 7.4)、100mM NaCl、0.1％(w/v)牛血清白蛋白、5mM谷胱甘肽、5mM DTT和1mM EDTA。通过加入酶来开始该反应并将其在微量滴定板中在25℃下进行1小时。通过加入100μl 0.2N NaOH来终止该反应。在对试验物质和磷酸对硝基苯酯的吸光度进行适宜校正的情况下通过在405nm下测量吸光度来对酶活性进行测定。通过将在试验物质处理的样品中形成的对硝基苯酚的数量(nmol/min/mg蛋白)与未进行处理的样品中的数量进行比较而将这些结果表示为对照的百分比的形式。计算其均值和标准偏差，通过对该抑制曲线的线性部分进行回归分析来测量其IC50值。
表3生物活性
该表表明，式I的化合物抑制了磷酸酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的活性并且因此十分适用于降低血糖水平。因此，其特别适用于治疗I型和II型糖尿病、胰岛素耐受、血脂障碍、代谢综合征/X综合征、病理性肥胖和用于降低哺乳动物的体重。
因为可以抑制PTP1B，所以式I的化合物还适用于治疗高甘油血症(hyperglycerimia)、高血压、动脉粥样硬化、免疫系统机能障碍、自身免疫性疾病、变应性疾病如，例如，哮喘、关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、增殖性病症如癌症和牛皮癣、生长因子、诱导生长激素释放的激素或细胞因子的产生降低或增加的疾病。
这些化合物还适用于治疗神经系统的病症如，例如，阿耳茨海默氏病或多发性硬化。
这些化合物还适用于治疗健康紊乱和其它精神病学适应症如，例如，抑郁、焦虑状态、焦虑性神经症、精神分裂症，与昼夜节律有关的病症，并且还可用于治疗药物滥用。
它们还适用于治疗睡眠障碍、睡眠呼吸暂停、女性和男性性功能障碍、炎症、痤疮、皮肤色素沉着、类固醇代谢病症、皮肤疾病和霉菌病。
权利要求
1.式I的化合物和其生理学可耐受的盐， 其中的含义是R1-(C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基、-(C2-C6)-链烯基、-(C3-C8)-环烷基、-芳基、-(C1-C6)-烷基-芳基、-(C2-C6)-链烯基-芳基、-(C1-C6)-烷基-环烷基、-(C2-C6)-链烯基-环烷基，其中烷基、链烯基、芳基和环烷基可被下列基团取代F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、环烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-杂环；PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-杂环、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环)2，其中n为0-6，且芳基或杂环基可被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2至多取代两次；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-杂环、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(杂环)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(杂环)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(杂环)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(杂环)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(芳基)-CO-N-(芳基)2、N(杂环)-CO-N-(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环，其中n为0-6，其中芳基或杂环基可被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代1至3次；R2-(C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基、-(C2-C6)-链烯基、-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-芳基、-(C2-C6)-链烯基-芳基、杂环、-(C1-C6)-烷基-杂环、-(C2-C6)-链烯基-杂环、-(C1-C6)-烷基-环烷基、-(C2-C6)-链烯基-环烷基，其中烷基、链烯基、芳基、杂环基和环烷基可被下列基团取代F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、环烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-杂环；PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-杂环、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-条环、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-杂环、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-杂环、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-杂环、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(杂环)2，其中n为0-6，且芳基或杂环基可被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2至多取代两次；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-杂环、NH-COO-芳基、NH-COO-杂环、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-杂环、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-杂环、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-杂环、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(杂环)2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(杂环)-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(条环)-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(杂环)-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(条环)-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(杂环)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(杂环)-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(杂环)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(杂环)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(芳基)-CO-N-(芳基)2、N(杂环)-CO-N-(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-杂环，其中n为0-6，其中芳基或杂环基可被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代1至3次；A键、O、NH、S。
2.如权利要求1所述的式I化合物和其生理学可耐受的盐，其中的含义是R1-(C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基、-(C2-C6)-链烯基、-(C3-C8)-环烷基、-芳基、-(C1-C6)-烷基-芳基、-(C2-C6)-链烯基-芳基、-(C1-C6)-烷基-环烷基、-(C2-C6)-链烯基-环烷基，其中烷基、链烯基、芳基和环烷基可被F、Cl、Br、I、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)-烷基取代；R2-(C1-C6)-烷基、-(C1-C4)-烷基-O-(C1-C4)-烷基、-(C2-C6)-链烯基、-(C3-C8)-环烷基、-(C1-C6)-烷基-芳基、-(C2-C6)-链烯基-芳基、杂环、-(C1-C6)-烷基-杂环、-(C2-C6)-链烯基-杂环、-(C1-C6)-烷基-环烷基、-(C2-C6)-链烯基-环烷基，其中烷基、链烯基、芳基、杂环基和环烷基可被F、Cl、Br、I、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)-烷基取代；A键。
3.如权利要求1或2所述的式I化合物和其生理学可耐受的盐，其中的含义是R1-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基-苯基、-(C1-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基、-(C3-C8)-环烷基，其中烷基、苯基和环烷基可被F、Cl、Br、I、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)-烷基取代；R2-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基-苯基、-(C1-C6)-烷基-(C3-C8)-环烷基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C6)-链烯基-苯基、-杂环，其中烷基、苯基、杂环基和环烷基可被F、Cl、Br、I、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)-烷基取代；A键。
4.如权利要求1或2所述的式I化合物和其生理学可耐受的盐，其中的含义是R1-CH2-苯基、-CH2-(C3-C8)-环烷基、-(C3-C8)-环烷基，其中苯基和环烷基可被F、Cl、Br、I、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)-烷基取代；R2-CH2-苯基、-CH2-(C3-C8)-环烷基、-(C3-C8)-环烷基、-(C2-C6)-链烯基-苯基、-CH2-杂环、-杂环，其中苯基、杂环基和环烷基可被F、Cl、Br、I、(C1-C6)烷基、O-(C1-C6)-烷基取代；A键。
5.权利要求1至4中的一项或多项所述的化合物用于制造药物的用途。
6.包含权利要求1至4中的一项或多项所述的一种或多种化合物的药物。
7.包含权利要求1至4中的一项或多项所述的一种或多种化合物和至少一种其它的活性成分的药物。
8.权利要求7所述的药物，其中其它的活性成分包括一种或多种抗糖尿病药物、降血糖活性成分、HMGCoA还原酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα激动剂、PPARα/γ激动剂、贝特类物质、MTP抑制剂、胆酸吸收抑制剂、CETP抑制剂、聚合物胆酸吸附剂、LDL受体诱导剂、ACAT抑制剂、抗氧剂、脂蛋白脂酶抑制剂、ATP-柠檬酸裂合酶抑制、角鲨烯合成酶抑制剂、脂蛋白(a)拮抗剂、脂酶抑制剂、胰岛素、磺酰脲类物质、双胍类物质、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类物质、α-糖苷酶抑制剂、作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的活性成分、CART激动剂、NPY激动剂、MC4激动剂、阿立新激动剂、H3激动剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRF BP拮抗剂、urocortin激动剂、β3激动剂、MSH(促黑素细胞激素)激动剂、CCK激动剂、血清素再吸收抑制剂、混合的血清素能和去甲肾上腺素能化合物、5HT激动剂、铃蟾肽激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂、生长激素、促生长激素释放的化合物、TRH激动剂、解偶联蛋白2或3调节剂、来普汀激动剂、DA激动剂(溴隐亭，Doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制剂、PPAR调节剂、RXR调节剂或TR-β激动剂或苯丙胺。
9.权利要求1至4中的一项或多项所述的化合物用于制造降低血糖的药物的用途。
10.权利要求1至4中的一项或多项所述的化合物用于制造治疗II型糖尿病的药物的用途。
11.权利要求1至4中的一项或多项所述的化合物用于制造治疗脂和碳水化合物代谢紊乱的药物的用途。
12.权利要求1至4中的一项或多项所述的化合物用于制造治疗动脉硬化临床表现的药物的用途。
13.权利要求1至4中的一项或多项所述的化合物用于制造治疗胰岛素抗性的药物的用途。
14.制造包含权利要求1至4中的一项或多项所述的化合物的药物的方法，该方法包括将活性成分与药用适宜载体混合并将该混合物转化成适于施用的形式。
全文摘要
本发明涉及被取代的羟基联苯类物质、其衍生物及其生理学可接受盐。本发明涉及式(I)的化合物及其生理学可接受盐，其中取代基R1、R2和A如文中所定义。本发明的化合物适宜于例如作为降血糖药，和作为预防和治疗糖尿病的药物。
文档编号C07C233/51GK101080382SQ200580043378
公开日2007年11月28日 申请日期2005年12月2日 优先权日2004年12月16日
发明者S·佩特里, K-H·巴林豪斯, N·特纳格尔斯, G·米勒 申请人:塞诺菲—安万特德国有限公司