联苯基和萘基-苯基异羟肟酸衍生物的制作方法

专利名称：：联苯基和萘基-苯基异羟肟酸衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有抗肿瘤和抗血管生成活性的带有异羟肟基团的联苯基和苯基-萘基化合物。
背景技术：
：已经报道了与本文所述化合物类别在结构上有关的几种化合物的抗增殖和抗血管生成活性。据报道，(6-[3'-(l-金刚烷基)-4'-羟基苯基]-2-萘曱酸(AHPN)也称作CD437)(CancerReasearch，2002;62(8)，2430-6;Blood，2000;95，2672-82;Leukemia,1999,13,739—49;CancerLetters,1999,137，217-2)对视黄酸受体-y(RAR-y)是选择性的，会抑制乳腺癌、黑素瘤和子宫颈癌细胞系的细胞生长和诱导其凋亡，包括那些全反式-维曱酸-(ATRA-)抗性的癌细胞系，其机理不依赖于受体结合(WO9703682;J.Med.Chem.1995，38，4993-5006)。另外，有些与该类化合物有关的化合物，例如TAC-101(Clin.CancerRes.1999，5，2304-10)或衍生物例如RE-80，AM-580或Am-80(Bur.J.Pharmacol.1993，249,113-6)，已经表现出抗血管生成性质。最近，已经描迷了新化合物，它们是丙烯酸的联苯基衍生物(CincinelliR.等，J.Med.Chem.2003，46:909-912和W003/11808)。更具体地，证实了命名为ST1926的化合物(f-3-(4'-羟基-3'-金刚烷基联苯-4-基)丙烯酸)对一大组人肿瘤细胞具有有效的抗增殖活性。据报道，最近开发的CD437类似物之一，化合物(^)-4-[3'-(l-金刚烷基)-4'-羟基苯基]-3-氯肉桂酸(3-Cl-AHPC)(Dawson,M.I.等J.Med.Chem.2004，47(14)，3518-3536;W00348101)，在体外和体内抑制癌细胞的增殖和诱导其凋亡。专利JP10182583公开了一些对癌细胞具有诱导分化作用和可以用作治疗恶性肿瘤、自身免疫病和皮肤病的药物的苯基肉桂基异羟肟
发明内容本发明化合物的特征在于存在异羟肟基团，它令人惊奇地赋予化合物显著的抗肿瘤活性。更具体地，本发明化合物出乎意料地对变得抗其它已知抗肿瘤化合物的肿瘤细胞系有活性，所述其它已知抗肿瘤化合物属于相关的化学试剂类别，但是不含有异羟肟基团。因此，本发明的主要目的是，提供式(I)的联苯基和苯基-萘基化合物(phenylcinnamohydroxamicacid)衍生物，<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中^R1选自H，金刚烷基，Cl;參R2选自0Me,Cl，CN，和(CH2)n0H，其中n选自0，1和2;或争R2与它连接的环一起，形成亚曱基-或亚乙基-二氧基衍生物；參R3选自H和C1;參A是下述二价基团之一[CH-CH](反式)，[CsC]，或与它连接的环一起，形成萘基。如前所述，本发明化合物表现出意外的对变得抗其它已知抗胂瘤化合物的肿瘤细胞系的抗肿瘤活性。优选地，它们具有小于5、更优选地接近1的抗性指数。抗性指数是在抗性肿瘤细胞系上测得的IC50和在敏感肿瘤细胞系上测得的IC50之间的比[(对抗性肿瘤细胞系的IC50/对敏感肿瘤细胞系的IC50)];关于该值的测定，可以参考标题为"生物学研究"的相应部分。下面是一些最优选的根据本发明的化合物E-3-(4'-羟基-联苯-4-基)-N-羟基-丙烯酰胺(ST2782);E-3'[3'-(l-金刚烷基)-4'-羟基-联苯-4-基]-N-羟基-丙烯酰胺(ST2992);6-[3-1-(金刚烷基)-4-羟基苯基]-萘-2-甲酸N-羟基酰胺(ST2142);6-[3-1-(金刚烷基)-4-甲舉Jl^基]-萘-2-甲酸N-羟基酰胺(ST3259);3-[4-(8-金刚烷-l-基-2，3-二氢苯并[1，4]二喁英-6-基)-苯基]-N-羟基-丙烯酰胺(ST3081);(3'-金刚烷-l-基-2-氯-4'-羟基-联苯-4-基)-N-羟基-丙烯酰胺(ST3088);E-3-(3'-金刚烷-l-基-4'-甲氧基-联苯-4-基)-N-羟基-丙烯酰胺(ST3056);E-3-(4'-羟基甲基-联苯-4-基)-N-羟基-丙烯酰胺(ST3258);五-3-(3'-氯-4'-羟基-联苯-4-基)-N-羟基-丙烯酰胺(ST3192);[V-甲氧基-联苯-4-基]-N-羟基-丙烯酰胺(ST"95);[4'-氰基-联苯-4-基]-N-羟基-丙烯酰胺(ST3604);和A-3-[V-氯联苯-4-基]-N-羟基-丙烯酰胺(ST3483)。得到的实验结果(记载在标题为"实施例"的部分中)证实，单独的和与其它已知的抗肿瘤药物相组合的式(I)化合物，是可用于治疗肿瘤的试剂。本文所述的本发明的另一个目的是，通式(I)的化合物和它们在医药领域的应用。本文所述的本发明的另一个目的是，药物组合物，其含有作为活性成分的式(I)化合物和至少药学可接受的赋形剂和/或稀释剂。本文所述的本发明的另一个目的是，通式(I)的化合物和它们的制备方法o本文所述的本发明的另一个目的是，含有式(I)化合物作为活性成分的用于治疗肿瘤病状的药物组合物，其中所述肿瘤选自肉瘤，癌，类癌，骨肺瘤，神经内分泌肿瘤，淋巴系白血病，急性早幼粒细胞白血病，髓细胞性白血病，单核细胞白血病，巨核细胞白血病和霍奇金病。本文所述的本发明的另一个目的是，含有式(I)化合物作为活性成分的用于治疗肿瘤病状的药物组合物，其中所述肿瘤已经表现出对用于相同治疗的其它抗肿瘤剂的抗药性。本文所述的本发明的另一个目的是药物组合物，其含有作为活性成分的式(I)化合物，与一种或多种已知的抗肿瘤剂相组合，其中所述抗肿瘤化合物选自烷化剂，拓朴异构酶抑制剂，抗微管蛋白剂，嵌入化合物，抗代谢物，天然产物例如长春花生物碱，鬼臼乙叉甙，抗生素，酶，紫杉烷类，和细胞分化化合物。在细胞分化抗肿瘤剂中，优选的是全反式维甲酸(ATRA)。本文所述的本发明的另一个目的是，式(I)化合物在制备用于治疗肿瘤病状的药物中的应用。本文所述的本发明的另一个目的是，式(I)化合物在制备用于治疗肿瘤病状的药物中的应用，其中所述肿瘤已经表现出对用于相同治疗的其它抗肿瘤药物的抗药性。本文所述的本发明的另一个目的是，式(I)化合物与一种或多种已知的抗肺瘤剂相组合在制备用于治疗肿瘤病状的药物中的应用。本文所述的本发明的另一个目的是，式(I)化合物与全反式维甲酸相组合在制备用于治疗急性早幼粒细胞白血病的药物中的应用。本发明的另一个目的是，制备本发明的药物组合物的方法，其包括混合活性成分和至少一种药学可接受的赋形剂和/或稀释剂。本发明的另一个目的是，治疗遭受上述肿瘤病状的哺乳动物的方法，其包括施用治疗有效量的式(I)化合物。"治疗有效量"是能在治疗对象中有效地达到医学上希望的结果的量。药物组合物可以含有合适的药学上可接受的栽体、适合对动物给药的生物相容的介质(例如，生理盐水)，可选地包含有助于将活性化合物加工成可以药用的制剂的辅料(如赋形剂，稳定剂或稀释剂)。可以以任何可接受的方式配制药物组合物，以满足给药模式的需要。在文献中公开了用于药物递送的生物材料和其它聚合物的使用，以及验证特定给药模式的不同技术和模型。修饰本发明的化合物来提高血脑屏障的穿透也是有用的。本领域技术人员可以使用和确定任何被接受的给药模式。例如，给药可以是通过多种肠胃外途径，例如皮下的、静脉内的、真皮内的、肌肉内的、腹膜内的、鼻内的、透过皮肤的、经口的、或含服的途径。肠胃外给药可以是通过快速推注或通过随时间逐渐灌注。肠胃外给药制剂包括无菌的含水或不含水溶液、悬浮液、和乳状液，其可以含有本领域已知的助剂或赋形剂，且可以根据常规方法制备。另外，可以施用作为适当的油性注射悬浮液的活性化合物悬浮液。合适的亲脂溶剂或介质包括脂肪油，例如，芝麻油，或合成的脂肪酸酯，例如，油酸乙酯或甘油三酯。可以含有增加悬浮液粘度的物质的含水注射悬浮液包括，例如，羧甲基纤维素钠，山梨醇，和/或葡聚糖。任选地，悬浮液也可以含有稳定剂。药物组合物包括适合注射给药的溶液，且含有约0.01-99%、优选约20-75%的活性化合物以及赋形剂。可以直肠给药的组合物包括栓剂。应当理解，给药剂量取决于受体的年龄、性别、健康和体重，并行治疗(如果存在的话)的类型，治疗频率，和希望的效果的性质。剂量可以为个体受试者定制，如本领域技术人员所理解的和可确定的。可以通过多次剂量或单次剂量，施用每次治疗所需的总剂量。本发明的药物组合物可以单独施用，或与针对该病症或针对该病症的其它症状的其它治疗剂联合施用。通常，活性成分的日剂量是0.01-100毫克/千克体重。本发明的化合物可以在药学上可接受的载体(例如生理盐水)中静脉内地施用给患者。可以使用细胞内递送肽的标准方法，例如通过脂质体递送。这样的方法是本领域普通技术人员众所周知的。本发明的制剂可用于肠胃外给药，例如静脉内的、皮下的、肌肉内的、和腹膜内的给药。如医学领域众所周知的，任一位患者的剂量取决于许多因素，包括患者的大小，体表面积，年龄，施用的特定化合物，性别，给药时间和途径，一般健康，和同时施用的其它药物。在本文引用的所有文献在本文中整个通过参考并入本文，包括引用的文献中所述的所有数据、表格、图和文字。另外，在本文引用的文献内引用的文献的所有内容，也全部通过参考并入本文。对已知方法步骤、常规方法步骤、已知方法或常规方法的提及，决不是承认本发明的任何方面、描迷或实施方案在相关领域中已经公开、教导或暗示。理解了本申请公开的方法和产物的特征后，通过查阅现有技术以及下面的非限制性附图和描述本发明的基本细节和一些应用的实施例，可以容易地推导出其它步骤的必要性和类型。根据使用相应羧酸作为原料的方法，可以容易地制备出本发明化合物。根据W09703682、JP10182583、WO03/11808和相关出版物记载的操作，或根据有机合成的标准操作，可以制备出这样的相应羧酸。可以使用在"实施例，，部分记栽的简图作为简单参考，可以容易地设计特定式(I)化合物的合成。下面的实施例进一步解释了本发明，所述实施例参考引用的附图。图l-它显示了在本申请中已经记载了其合成和生物测试的化合物的化学结构。记载的含有异羟肟基团的化合物带有如在实施例或参照实施例中所指明的它们的识别号，在括号内记载了相应羧酸化合物的识别号。通过括号内的编号识别的化合物和它们的相应生物学活性数据，仅仅为对比目的而记栽。图2-它显示了在本申请中已经记载了其生物测试、但是在本发明范围之外的化合物的化学结构。记载的含有异羟肟基团的化合物带有如在实施例或参照实施例中所指明的它们的识别号，在括号内记栽了相应羧酸化合物的识别号。通过括号内的编号识别的化合物和它们的相应生物学活性数据，仅仅为对比目的而记载。实施例实施例1制备3-(4'-羟基-联苯-4-基)-N-羟基-丙烯酰胺(ST2782)根据下述合成图1，制备标题化合物。合成图1<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage11</formula>在氮气下，将250mg(1.04mmol)E-4-(4-羟基苯基)肉桂酸溶于10mlDMF，然后加入169mg(1.25mmol)羟基苯并三唑水合物和259mg(1.35mmol)l-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐，将这样得到的溶液在室温搅拌3小时。加入盐酸羟胺(361mg，5.2mmol)后，随后加入0.72ml(5.2mmol)TEA,将混合物在室温搅拌过夜。在减压下去除DMF，用水洗涤残余物，得到263mg粗产物。使用甲醇水50/50作为洗脱液，在反相硅胶(LiChroprepRP-18,Merck)上进行快速色镨纯化，得到34mg(13%)标题化合物白色固体。熔点>300"CRf=0.2(Merck珪胶60F2"，CH2C12:/MeOH90:10)Rf=0.34(MerckLiChroprepRP-18,Me0H/H2060:40)1HNMR(DMSO"de)S1.74(6H,s，6Ad.);2.04(3H，s，3Ad.);2.12(6H,s，6Ad.);6.44(1H，d,-CH=，J=16.00Hz);6.82(2H,d'2Ar,J=8.19Hz);7.43(1H,d,-CH=,J=16.00Hz);7.48-7.69(5H，m，5Ar);9.00(1H，brs,-CONHOH).9.62(1H，s,隱OH);10.73(1H，brs，-CONHOH).实施例2制备[3'_(l-金刚烷基)-4'-羟基-联苯-4-基]-N-羟基-丙烯酰胺(ST2992)根据下述合成图2，制备标题化合物。合成图2<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage12</formula>向A-4-(3-(l-金刚烷基)-4-羟基苯基)肉桂酸(2g，5.34画l)于80mlDMF中的溶液中，加入羟基苯并三唑水合物(866mg，5.34mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(1130mg，6.94mmol)。将混合物在室温搅拌4h。加入盐酸羟胺(1856mg，26.7mmol)、随后加入3.7ml(26.7mmol)TEA,将混合物在室温搅拌过夜。在减压下去除DMF，用水洗涤残余物，得到5g粗产物。使用二氯甲烷/甲醇95:5作为洗脱液，通过硅胶(磷酸盐緩冲)快速色谱纯化，得到950mg标题化合物白色固体。熔点210-212。Cdec.Rf=0.19(Merck珪胶60F254，己烷/EtOAc4:6)1HNMR(DMSO誦de)S:1.73(6H,s，6Ad.);2.04(3H,s，3Ad.);2.13(6H,s，6Ad.);6.46(1H,d，-CH=,J=16.00Hz);6.86(1H，d,1Ar,J=8.19Hz);7.29-7.40(2H,m,2Ar);7.47(1H,d,-CH=,J=16.00Hz);7.52-7.65(4H,m,4Ar);9.03(1H,brs,-CONHOH);9.54(1H，s,-OH);10.75(1H,brs，-CONHOH).实施例3制备6-[3-1-(金刚烷基)-4-羟基苯基]-萘-2-甲酸N-羟基酰胺(ST2142)根据下述合成图3，制备标题化合物。合成图3<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage13</formula>在氮气下，将212mg(0.53mmol)6-[3-1-(金刚烷基)-4-羟基苯基]-萘-2-曱酸溶于8mlDMF,然后加入79mg(0.58mmol)羟基苯并三唑水合物和132mg(0.67mmol)1-(3-二曱氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐，将这样得到的溶液在室温搅拌2小时。加入盐酸羟胺(184mg，2.65mmol)、随后加入0.36ml(2.65mmol)TEA后,将混合物在室温搅拌过夜。在减压下去除DMF，用水洗涤残余物，得到150mg粗产物。使用甲醇水85:15作为洗脱液，在反相硅胶(LiChroprepRP-18，Merck)上进行快速色谱纯化，得到80mg(41%)标题化合物白色固体。熔点217-219Cdec.1HNMR(DMSO-d6)S:1.76(6H,s,6Ad.);2.05(3H,s，3Ad.);2.17(6H,s,6Ad.);6.90(1H,d,1Ar,J=8.19Hz);7.41-7.54(2H，m,2Ar);7.77-7.88(2H,m，2Ar);8.02(2H,dd,2Ar,J=2.23，8.93Hz);8.33(1H,s,1Ar);9.57(1H,brs，-CONHOH);11.35(1H,bre,-CONHOH).实施例4制备3-[4-(8-金刚烷-1-基-2，3-二氢-苯并[l，4]二喁英-6-基)-苯基]-N-羟基-丙烯酰胺(ST3081)根据下述合成图4，制备标题化合物。合成图4<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage14</formula>在氮气下，将60mg(0.144mmol)3-[4-(8-(l-金刚烷基)-2，3-二氢-苯并[1，4]二喁英-6-基)-苯基]-丙烯酸、55mg(0.144mmol)N-[(二曱氨基)-IH-I，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-l-基-亚甲基]N-甲基methanaminium-六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)和50/iL(0.288mmol)DIPEA溶于1mLDMF。将得到的混合物搅拌2min(预活化时间)，然后加入盐酸羟胺(40mg，0.576mmo1)。将反应物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂后，用冰冷却残余物，加入水，在室温搅拌lh。过滤所得到的悬浮液，用水和二乙醚洗涤滤液，得到40.5mg(65%)白色固体。溶点211-2131Cdec.Rf=0.6(Merck桂胶60F254，CH2Cl2/MeOH9:1))1HNMR(DMSO-d6)6:1.74(6H,s,6Ad.);2.04(3H，s,3Ad.);2.12(6H,s,6Ad.);4.27(4H,s,CH2-0-);6.47(1H，d，-CH=J=16.00Hz);7.00(1H,s,1Ar);7.03(1H，s,1Ar);7.47(1H,d，-CH=,J=16.00Hz);7.52-7.68(4H,m,4Ar);9.04(1H,brs,-CONHOH);10.75(1H，brs,-CONHOH).实施例5制备E-3-(3'-金刚烷-1-基-2-氯-4'-羟基-联苯-4-基)-N-羟基-丙烯酰胺(ST3088)根据下述合成图5，制备标题化合物。合成图5<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage15</formula>在氮气下，将5mg(0.134mmol)3-[3'-(l-金刚烷基)-2-氯-4'-羟基联苯-4-基]-丙烯酸、51mg(0.134mmol)N-[(二甲氨基)-lH-1，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-l-基-亚甲基]N-曱基metha議inium六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)和47pL(0.288画l)DIPEA溶于1mLDMF。将得到的混合物搅拌2min(预活化时间)。加入盐酸羟胺(37mg，0.536mmol)，将反应另外搅拌90min。蒸发溶剂后，用冰冷却残余物，加入水，在室温搅拌lh。过滤所得到的悬浮液，用水和二乙醚洗涤滤液。使用二氯甲烷/甲醇9:l作为洗脱液，通过硅胶(磷酸盐緩冲)快速色镨纯化粗产物，得到15mg白色固体。熔点160Cdec.Rf=0.27(Merck硅胶60Fw，CH2Cl2/MeOH95:5)1HNMR(DMSO-d6)S:1.72(6H,s,6Ad.);2.02(3H,s，3Ad.);2.09(6H,s'6Ad.);6.51(1H,d,-CH=,J=16.00Hz);6.84(1H,d，1Ar,J=8.19Hz);7.13(1H,d'1Ar，J=8.93Hz);7.16(1H,s,1Ar);7.36-7.51(2H,m,2Ar);7.56(1H，d，1Ar，J=8.19Hz);7.71(1H,s,1Ar);9.10(1H，bre,-CONHOH);9.58(1H,s，-OH);10.77(1H,brs，隱CONHOH).实施例6制备E-3-(3'-金刚烷-l-基-4'-甲氧基-联苯-4-基)-N-羟基-丙烯酰胺(ST3056)根据下述合成图6，制备标题化合物。合成图6<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage16</formula>在氮气下，将450mg(1.159mmol)E-3-[3'-(l-金刚烷基)-2-氯-4'-甲氧基联苯-4-基]-丙烯酸、529.2mg(1.392mmol)N-[(二曱氨基)-1H-1，2,3-三唑并-[4，5-b]吡啶-l-基-亚曱基]N-甲基methanaminium六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)和404juL(2.32mmol)DIPEA溶于13.5mLDMF。将得到的混合物搅拌30min(预活化时间)。加入盐酸羟胺(161.19mg，2.320m迈ol)和DIEA(404pL，2.320mmol)于4.5mLDMF中的溶液，将反应另外搅拌2.211。操作然后用HC1水溶液(pH3-4)酸化反应混合物；过滤得到的悬浮液，用HC1水溶液(pH3-4)和水洗涤沉淀。然后，悬浮于热MeOH中，使它冷却至室温，搅拌过夜。过滤得到的悬浮液，用丙酮洗涤，产生350mg白色固体(0.867;产率75%)。Rf=0.27(Merck硅胶60F254，CH2Cl2/MeOH90:10)1HNMR(DMSO-d6)S:1.73(6H，s,6Ad.);2.04(3H,s,3Ad.);2.08(6H，s，6Ad.);6.46(1H,d,-CH=,J=16.11Hz);7.05(1H,d,1Ar，J=9.07Hz);7.35-7.80(6H,m,Ar);9.10(1H,brs，-CONHOH);9.60(1H，s，-OH);10.78(1H,brs，-CONHOH).ES-MS:402.48[M-H]-and426.38[M-Na]+.实施例7制备E-3-(V-羟基-联苯-4-基)-N-羟基-丙炔酰胺根据下述合成图7，制备标题化合物。合成图7<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage17</formula>在氮气下，将40mg(0.17咖ol)(4'-羟基联苯-4-基)-丙炔酸溶于13jilDMF中，然后加入1.2mLCH2C12，在Ot:冷却溶液。緩慢加入33pL(0.38mmol)草酰氯后，在0X:搅拌溶液40min。在01q滴加mg(0.68mmo1)盐酸鞋胺和148jliL(1.06mmol)TEA于0.7mLTHF/H206:1中的溶液，然后在0匸搅拌混合物1.5h。加入CH2C12后，用HC12N洗涤有机层，用Na2S04干燥，过滤，蒸发，得到30mg黄色固体。使用水/曱醇l:l作为洗脱液，通过反相快速色谱((LiChroprepRP-18，MERCK)纯化，得到15mg(35%)标题化合物白色固体。Rf=0.3(Merck硅胶60F254，CH2C12:/MeOH90:10)1HNMR(DMSO-d6)S:6.85(2H,d,2Ar，J=8.93Hz);7.50(2H，d,2Ar,J=8.93Hz);7.65-7.85(4H,m，4Ar);9.75(1H,brs,-CONHOH);10.50(1H，brs,-GONHOH).实施例8制备f-3-[4'-羟基曱基联苯-4-基]-N-羟基-丙烯酰胺(ST3258)才艮据下述合成图8，制备标题化合物。合成图8<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage17</formula>在氮气下，将70mg(0.28mmol)E-4-羟基甲基苯基肉桂酸溶于3mlDMF，然后加入107mg(0.28mmol)HATU和97pL(0.56mmol)DIPEA，将这样得到的溶液在室温搅拌5min。加入盐酸羟胺(22mg，0.31mmol)后，将混合物在室温搅拌3h。在减压下去除DMF,用水洗涤残余物，过滤后得到48mg白色固体。熔点220-223iCdec.Rf=0.6(Merck硅胶60F254，CH2C12:/MeOH90:10).1HNMR(DMSO-d6)5:4.51(2H'd，-CH2-，J=5.58Hz);5.20(1H，t，-OH,J=5.58Hz);6.47(1H，d，-CH=，J=16.00Hz);7.38(2H，d,2Ar,J=7.82Hz);7.47(1H,d,-CH=，J=16.00Hz);7.54-7.77(6H，m，6Ar);9.03(1H，bre,-CONHOH);10.75(1H，brs,-CONHOH).实施例9制备E-3-[3'-氯-4'-羟基联苯-4-基]-N-羟基-丙烯酰胺(ST3192)根据下述合成图9，制备标题化合物。合成图9在氮气下，将205mg(O.75mmol)E-3-氯-4-羟基苯基肉桂酸溶于7.5mlDMF,然后加入285mg(0.75mmol)HATU和97(0.56mmol)DIPEA，将这样得到的溶液在室温搅拌2min。加入盐酸羟胺(261mg，3.75mmol)后，将混合物在室温搅拌2天。在减压下去除DMF，用水洗涤残余物，过滤后得到140mg粗产物。使用水/甲醇1:l作为洗脱液，通过反相快速色镨((LiChroprepRP-18,MERCK)纯化，从二乙醚结晶，得到21mg标题化合物白色固体。18熔点172-1751C.Rf=0.16(RP18MERCK,H20/MeOH1:1).1HNMR(DMSO"d6)5:6.48(1H,d,-CH=，J=15.63Hz);7.05(1H,d,1Ar,J=8.93Hz);7.40-7.74(7H,m,7Ar);9.03(1H，brs,画CONHOH);10.50(1H,brs,國CONHOH).实施例10制备6-[3-1-(金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-萘-2-甲酸N-羟基酰胺(ST3259)根据下述合成图10，制备标题化合物。合成图10<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage19</formula>将6-(3-金刚烷基-4-羟基苯基)萘甲酸甲酯(506mg，1.23mmol)加入冰冷却的NaH(80mg,60%)于无水DMF中的悬浮液中，在Ot:搅拌混合物l小时，然后加入245mg(1.7nimo1)CH3I，在室温放置90fflin。用80ml冷水吸收，用CH2Cl2重复萃取、然后用EtOAc萃取，干燥，并蒸发合并的有机相，色谱(硅胶，己烷/Et0Ac9/l)产生300mg6-(3-金刚垸基-4-甲氧基苯基)萘甲酸甲酯。将该化合物(235mg)悬浮于1MNaOH于MeOH中的溶液中，将混合物回流8h。蒸发，用水吸收，加入HC1，过滤，产生227mg6-(3-金刚烷基-4-甲氧基苯基)萘曱酸，熔点〉3001C。在氮气下，将该化合物(100mg，0.24mmol)溶于2.4mlDMF，然后加入92mg(0.24mmol)HATU和0.2ml(1.21mmol)DIPEA,将这样得到的溶液在室温搅拌2min。加入盐酸羟胺(84mg，1.21mmol)后，在室温搅拌混合物2h。在减压下去除DMF，用水洗涤残余物，过滤后得到111mg粗产物，通过快速色谱(硅胶，Me0H/H2085:15)纯化，溶点222C。1hNMR:(dmso"d,1.76(s，6H，Adam.)，2.03(s，3H,Adam),2.14(s,6H，Adam)，3.86(s，3H,OCH3)，7.12(d,1H,1Ar,J=8.56)，7.57(d,1H,1Ar,J=1.86),7.65(dd,1H,1Ar，J=1.86，8.93),7.83(dd,1H,1Ar,J=8,56,1.86)，7.88(dd，1H,1Ar,J=8.56，1.86)，8.00~8.10(m,2H,2Ar),8.19(s,1H，1Ar)，8.35(s,1H,1Ar),9,40(s，1H),11.35(s,1H).实施例11制备E-3-[4'-氯联苯-4-基]-N-羟基-丙烯酰胺(ST3483)根据下述合成图11，制备标题化合物。合成图11<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage20</formula>向61mg(0.22mmol)3-(4-氯联苯基)丙烯酸和26mg(0.22mmol)0-四氬吡喃基羟胺于3mlTHF中的混合物中，加入0.45ml(0.46mmol)六二甲基珪氮烷锂(lithiumhexadimethylsilazane)，在氮气下搅拌混合物10min，然后用NH4C1溶液淬灭反应。达到室温后，用EtOAc萃取混合物，蒸发萃取物，产生79mg3-(4-氯联苯基)丙烯酸的2-四氢吡喃基氧酰胺。将该化合物(79mg，0.22mmol)溶于3mlMeOH,加入12mg(0.066mmol)对甲苯磺酸一水合物，在室温搅拌混合物2天。过滤，用MeOH洗涤，产生3-(4-氯联苯基)丙烯酸的羟基酰胺。熔点200-202X:，Rf=0.6(TLCMerck硅胶，CH2Cl2/MeOH95/5)，1HNMR(DMSO-d6)S:6.50(s,1H,"CH=J=16.00Hz),7.49(s，1H,-CH=，J=16.00Hz),7.50-7.75(m，8H,8Ar)，9.10(s,1H),10.50(s，1H).实施例12制备E-3-[4'-曱氧基-联苯-4-基]-N-羟基-丙烯酰胺(ST3595)根据下述合成图12，制备标题化合物。合成图12<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage21</formula>将200mg(0.83薩ol)4-溴肉桂酸甲酯溶于无水甲苯中，加入29mg(0.025mmol)Pd(PPh》"152mg(0.91画l)4-甲氧基苯硼酸于0,5mlEtOH中的溶液、1.66ml2MNa2C03水溶液，回流2h。加入EtOAc，用水洗涤，然后用盐水洗涤，过滤，用95/5至8/2的己烷/EtOAc混合物进行快速色镨(Merck硅胶)，产生112mg3-(4-甲氧基联苯基)丙烯酸甲酯，熔点175-177X:。在-78。C冷却上述化合物(110mg，0.41mmol)和2-四氢吡喃基-O-羟胺(48mg，0.41mmol)于6mlTHF中的溶液，加入0.81ml六甲基二硅氮烷钠，搅拌2小时，然后在-20lC加热，再在-78C冷却，用冊4C1淬灭，用Ac0Et萃取，蒸发萃取物，产生145mg3-(4-甲氧基联苯基)丙烯酸的2-四氢吡喃基氧酰胺，为黄色固体。用23mg(0.12mmol)对曱苯磺酸处理上面化合物(145mg，0.41mmol)于5mlMe0H中的溶液，在室温搅拌24h，过滤，用Me0H洗涤，产生50mg3-(4-甲氧基联苯基)丙烯酸羟基酰胺，熔点199TC(dec)，Rf=0.2(CH2Cl2/MeOH95/5)，'HNMR:(DMSO-d6):3.80(s,3H,OMe),6.47(d,1H，-CH=，J=15.6Hz),7.03(d，2H,2Ar,J=8.9Hz)，7.48(d，1H,CH=，J=15.6Hz)，7.56-7,73(m'6H,6Ar),9.05(s，1H),10.76(s,1H).实施例13制备E-3-[《-氰基-联苯-4-基]-N-羟基-丙烯酰胺(ST3604)根据下述合成图13，制备标题化合物。合成图13,CONHOH将820mg(3.4mmol)4-溴肉桂酸甲酯溶于7ml无水甲苯中，加入116mg(0.1mmol)Pd(PPh3)4、374mg(1.1mmol)4-氰基苯硼酸于2mlMeOH中的溶液、6.8ml2MNa2C03水溶液，回流9h。加入EtOAc，用水洗涂，然后用盐水洗涤，过滤，用己烷/EtOAc混合物9/1进行快速色镨(Merck硅胶)，产生273mg3-(4-氰基联苯基)丙烯酸甲酯，熔点150-152iC。在-78r冷却上迷化合物(270mg，1.02mmol)和2-四氢吡喃基一0-羟胺(117mg，1.02mmol)于14mlTHF中的溶液，加入1.07ml六曱基二硅氮烷钠，搅拌2小时，然后在刁or:加热，再在-wx:冷却，用NHX1淬灭，用AcOEt萃取，蒸发萃取物，用己烷/EtOAc6/4色谱处理(Merck硅胶)，产生189mg3-(4-氰基联苯基)丙烯酸的2-四氢吡喃基氧酰胺，白色固体，熔点211-2131C。用30mg(0.16mmol)对甲苯磺酸处理上面化合物(187mg，0.54mmol)于5mlMeOH中的溶液，在室温搅拌24h,过滤，用MeOH洗涤，产生96mg3-(4-氰基联苯基)丙烯酸羟基酰胺，熔点212-214"C，Rf=0.3(CH2Cl2/MeOH95/5)，1h隨:(dmso嚇6.54(d,1H,-CH=，J=15.3Hz),7.51(d,1H,CH=,J=15,3Hz)，7.69(d，2H,2Ar,J=8.2Hz),7.82(d,2H，2Ar，J=8.2Hz),7.8-8.0(m,4H,6Ar),9.05(s,1H,NH),10.80(s,1H，OH).参照实施例在这部分中，我们报道了一些化合物的合成，它们已经为对比目的被合成并进行了测试，以便显示要求保护的化合物胜过它们最接近的同系物的优越性和优点。参照实施例1制备N-羟基-3-(4'-羟基联苯-4-基)-丙酰胺(ST3208)根据下述合成图1R，制备标题化合物。合成图1R<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage23</formula>在氮气下，将368mg(1.5mmol)3-(4'-羟基联苯-4-基)-丙酸溶于15mlDMF中，然后加入568mg(1.5mmol)HBTU和1.23ml(7.5mmol)DIPEA，将这样得到的溶液在室温搅拌10min。加入盐酸羟胺(521mg，7.5mmol)后，将混合物在室温搅拌3.5h。在减压下去除DMF,向残余物加入水，在0C搅拌15min，过滤后得到354mg白色固体(92%)。熔点180-182*C.Rf=0.1(Merck硅胶60F254，CH2C12:/MeOH95:5)1HNMR(DMSO<i6)S:2.27(2H,d，-CHr,J=7.82Hz);2.81(2H,d，"CH2-,J=7.82Hz);6.82(2H,d,2Ar，J=8.93Hz);7.22(2H,d,2Ar,J=8.19Hz);7.40-7.55(4H,m,4Ar);8.75(1H，brs,-CONHOH);9.55(1H，bre,-CONHOH);10.45(1H，brs,-OH).参照实施例2制备E-3-(联苯-4-基)-N-羟基-丙烯酰胺(ST3256)根据下述合成图2R，制备标题化合物。合成图2R<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage24</formula>在氮气下，将200mg(0.89mmol)E-4-苯基肉桂酸溶于9mlDMF中，然后加入338nig(0.89mmol)HATU和308juL(1.78mmol)DIPEA，将这样得到的溶液在室温搅拌2min。加入盐酸羟胺(68mg，0.98mmol)后，将混合物在室温搅拌4h。在减压下去除DMF，用水洗涤残余物，过滤后得到220mg白色固体。熔点>168-170r.Rf-0.6(Merck桂胶60F254，CH2C12:/MeOH90:10)1HNMR(DMSO"de)S6.48(1H,d，-CH=J=16.00Hz);6.30-7.75(10H，m,9Ar+-CH=);9.05(1H,brs,-CONHOH).10.50(1H，brs,-CONHOH).参照实施例3制备^-3-[4'-羟基联苯-3-基]-N-羟基丙烯酰胺(ST3284)根据下述合成图3R，制备标题化合物。合成图3R<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage24</formula>在氮气下，将70mg(0.29mmol)(4'-羟基联苯-3-基)-丙烯酸溶于3mlDMF中，然后在OX:加入109mg(0.29mmol)HBTU和100(0.57mmol)DIPEA。5min后，加入盐酸羟胺(20mg，0.29mmol),将混合物在O匸搅拌10min,然后在室温搅拌4h。在减压下去除DMF，用水洗涤残余物，过滤后得到73mg粗产物。使用CH2Cl2/MeOH95:5作为洗脱液，在KH2P04緩冲的硅胶上快速色语纯化，得到24mg标题化合物白色固体。熔点127-1281C.Rf-0.26(Merck珪胶60F254，CH2C12:/MeOH90:10)1HNMR(DMSO-d6)S:6.51(1H，d,-CH=,J=16Hz);6.85(2H，d，2Ar，J=8.93Hz);7.35-7.80(7H,m，6Ar+-CH=);9.03(1H,brs，-CONHOH);9.60(1H，brs,-OH);10.50(1H,brs,-CONHOH).参照实施例4制备E，E-5-联苯基-戊二烯酸N-羟基酰胺(ST3400)根据下述合成图4R，制备标题化合物。合成图4R<formula>complexformulaseeoriginaldocumentpage25</formula>在氮气下，将168mg(0.7mmol)A联苯基-戊二烯酸(根据L.M.Werbel等J.Med.Chem.10，366(1967)制备)溶于7ml,，然后加入267mg(0.7mmol)HBTU和245(0.56mmol)DIPEA，将这样得到的溶液在室温搅拌10min。加入盐酸羟胺(54mg，0.77mmol)后，将混合物在室温搅拌过夜。在减压下去除DMF，用水洗涂残余物，过滤后得到53mg产物。1hnmr:(DMSO-d6)S:6.02(s,1H,-CH=,J=14.89Hz),6.90-7.40(m，3H)，7.40(m，1H,1Ar)，7.45-7.50(m，2H,2Ar),7.60-7.75(m,6H,6Ar),9.00(s，1H)，10.75(s,1H).参照实施例5制备E-3-[4'-二甲氨基联苯-4-基]-N-羟基-丙烯酰胺(ST3444)根据下述合成图5R，制备标题化合物。合成图5R.CONHOH在氮气下，将35mg(0.13mmol)(4-二甲氨基苯基)肉桂酸(通过4-二甲氨基-溴苯与4-溴肉桂酸甲酯的Suzuki反应，随后水解酯来制备)溶于l.3mlDMF，然后加入55mg(O.14mmol)HBTU和43|iL(0.26mmol)DIPEA，将这样得到的溶液在室温搅拌10min。加入盐酸羟胺(IOmg，0.14mmol)后，将混合物在室温搅拌过夜。在减压下去除服F，用水洗涤残余物，过滤、干燥和用醚吸收后，得到25mg产物，熔点260-2631C(dec).1HNMR:(DMSO"de)S:2.95(s,6H,N(CH3)2),6.44(s,1H,-CH=,J=16.38Hz),6.80(d，2H,2Ar，J=8.93Hz)，7.46(d，1H,CH=，J=16Hz),7.52-7.70(m,6H，6Ar),9.00(s，1H),10.75(s，1H).生物学研究细胞毒性结果本文记栽了一些含有异羟肝酸基团的联苯基和苯基萘基化合物的细胞毒性作用。这些分子具有不同于含有羧酸基团的相应化合物的药理学特征。在图1中，记载了测试的本发明化合物和含有羧酸基团的相应化合物的化学结构。为了测试化合物对细胞生长的影响，使用了NB4人早幼粒细胞白血病、NCI-H460非小细胞癌细胞、H460/(R9A)(对含有羧酸的化合物ST1898，ST1926,ST1964是抗性的)、HCT-116人结肠癌细胞、IGR0V-1和IGR0V-1/Pt(分别是敏感的卵巢癌和铂抗性的卵巢癌细胞)。NB4和NCI-H460肿瘤细胞生长在含有10。/。胎牛血清(GIBC0)的RPMI1640中，而HCT-116肿瘤细胞生长在含有10%胎牛血清(GIBCO)的McCoy氏5A中，IGR0V-1和IG,-1/Pt生长在含有10%胎牛血清(GIBC0)的DMEM中。将肿瘤细胞以约10%汇合接种在96-孔组织培养板(Corning)中，使其贴壁和恢复至少24h。然后，将不同浓度的药物加入每个孔中，计算它们的IC50值(抑制50。/。细胞存活的浓度)。将平板在37C温育24h。在处理结束时，对于悬浮的NB4肿瘤细胞，如下进行操作通过在1600xg离心平板10min，去除培养基，去除上清液。加入250julPBS，然后在1600xg离心平板10min，去除上清液。加入200pi1/孔的含有10%FCS的培养基RPMI1640,在37X:温育平板另外48h。再次在1600xg离心平板10min，去除培养基，加入200ja1PBS和50n1冷80%TCA。在冰上温育平板至少1h。去除TCA,在蒸馏水中浸没洗涤平板3次，在纸上于40X:干燥5min。然后，加入200jul于1%醋酸中的0.4y。sulphorodamineB。在室温温育平板另外30min。去除SulphorodamineB，在1%醋酸中浸没洗涤平板3次，然后在纸上于40C干燥5min。然后加入200n1Tris10mM，保持搅拌平板20min。存活细胞测定是通过Multiskan荧光分光光度计测量在540nm的光密度。对于贴壁的肿瘤细胞(NCI-H460和HCT-116)，操作如上所述，例外是，在处理结束时，通过移动上清液并加入PBS3次而不离心来洗涤平板。另外，在测定的最后一天，不离心去除上清液。将杀死的细胞的量计算为，与对照培养物相比，sulphorodamineB结合的百分比降低。用"ALLFIT"程序计算ICs。值(抑制50%细胞存活的浓度)。抗性的肿瘤细胞系NCIH460R9A是选择对ST1926抗性的克隆(表3)。为了得到抗性的肿瘤细胞系，用2juMST1926处理敏感的NCI-H460肿瘤细胞24小时，维持在不含药物的培养基中恢复7天。然后，应用2jaM(10xICJST1926的连续选择压力，培养存活的细胞。将抗性的NCI-H460细胞继代培养3-4次，然后将ST1926浓度增加至4jliM(20xIC5。)。将存活的细胞接种在96-孔平板中，分离抗性细胞克隆，并维持在含有4pMST1926的完全培养基中。将肿瘤细胞系维持至少l周，然后接种进不含药物的培养基中，进行SRB细胞毒性测定。令人惊奇地，相对于含有羧酸基团的相应化合物(分别是ST2188和ST1898)，异羟肟衍生物ST2782和ST3056表现出提高的对不同肺瘤细胞系的抗增殖活性(表l)。与ST2188相比，ST2782活性的差异是显著的。表l:不同化合物对NB4、IGR0V-1和IGR0V-1/Pt肿瘤细胞的细胞毒性<tablet>complextableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>另外，异羟將衍生物ST2782,ST2992,ST3081,ST3088,ST3056,SH1"表现出显著的对不同肿瘤细胞的抗增殖活性(表2)。表2:不同化合物对NCI-H460、HCT-116、IGR0V-1和IG磨-1/Pt肺瘤细胞的细胞毒性<table>complextableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>令人惊奇地，这些化合物作为细胞毒性剂对于经选择抗含有羧酸基团的化合物(ST1898，ST1926,ST1964)的肺癌细胞系H460/(R9A)也是有效的。为了评价化合物对存活细胞的作用，4吏用了sulphorodamineB测试。将杀死的细胞的量计算为，相对于对照培养物sulphorodamineB结合的百分比降低。用"ALLFIT"程序计算IQ值(抑制50%细胞存活的浓度)。如表3所示，尽管含有羧酸基团的相应化合物(例如ST1926,ST1964(CD437)，ST1898)对H460/R9A的有效性低34-78倍，异羟肝衍生物(例如ST2142，ST2992,ST3056)完全克服了该抗性，从而证实选择的化合物与相应羧酸化合物具有特殊的药理学差异。令人感兴趣地，ST2782,ST3081和ST3088保留了相同的特性。表3:不同化合物对NCI-H460、NCI-H460R9A肿瘤细胞的细胞毒性<table>complextableseeoriginaldocumentpage２９</column></row><table>R.I.[RI=抗性指数(对抗性肿瘤细胞系的IC50/对敏感肿瘤细胞系的IC50)]细胞分化活性结果急性早幼粒细胞白血病(APL)是急性髓细胞性白血病的一种形式，其具有典型的染色体易位，导致涉及核视黄酸受体(RAR)的异常融合蛋白的表达。这些融合蛋白起癌基因的作用，且负责分化阻断和白血病克隆的扩充。在大多数APL患者中，易位涉及染色体15和17，并导致早幼粒细胞白血病(PML)-RARa的合成。APL是大量研究的目标，因为它代表可用细胞分化方案治疗的肿瘤性疾病的唯一实例。用全反式维甲酸(ATRA)诱导APL患者进入临床緩解，所述ATRA会迫使白血病母细胞获得终末分化的中性粒细胞的许多特征。这些特征包括短寿命和经历程序性细胞死亡或细胞凋亡的天然过程的倾向。尽管在APL患者中获得的成功已经引起了临床上使用ATRA治疗白血病和其它肿瘤性疾病的热忱，该化合物的治疗功效仍然受到抗性和毒性等问题的烦累。一种可能的增加ATRA治疗指数的策略是，开发比单一组分更有力且容易耐受的基于ATRA的药理学组合。在白血病母细胞的原代培养物中，和在衍生的NB4细胞系(它是研究ATRA和衍生物的药理学活性的独特模型)中，可以再现ATRA在APL细胞中开启的分化程序的相关方面。药理学浓度的ATRA会阻止NB4母细胞的生长，并使它们分化成与成熟的中性粒细胞类似的细胞。此后是緩慢的细胞凋亡过程。如表3中所记载的，我们使用NB4细胞来证实，这样的不同的化合物会增强ATRA的药理学活性。更具体地，通过硝基蓝四唑(NBT)还原，测定化合物诱导的NB4肿瘤细胞的分化。以150000细胞/ml的密度，将NB4早幼粒细胞白血病细胞接种进含有10%FCS的RPMI1640培养基中。为了测量分子的细胞分化作用，从至少0.4pM-O.OlpM开始，用不同浓度的化合物处理胂瘤细胞，而为了测量分子对ATRA活性的增强作用，在有或没有次优浓度(5nM)的ATRA存在下，用递增浓度的分子处理NB4细胞。在37C，温育肺瘤细胞3天，不更换培养基。为了测量促分化作用，收集500，000细胞，离心，重新悬浮于1ml含有10%FCS、1mg/ml硝基蓝四唑(NBT)和100ngPMA(4-佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-醋酸酯)的RPMI1640培养基中。在37。C，温育重新悬浮的肿瘤细胞60min。在温育结束时，离心肺瘤细胞，将沉淀重新悬浮于1ml含有10%TritonxlOO的PBS中。超声处理样品，用分光光度计在nm测定吸光度。将肿瘤细胞分化的AC50(活化浓度)，评价为在有或没有ATRA时，产生NBT-还原活性的最大诱导的50%的化合物浓度。如表4所示，化合物单独不能诱导NB4肿瘤细胞分化，但是当它们与次优浓度的ATRA(5nM)相组合时，有些分子增强了ATRA-诱导的分化。最有效的化合物是ST2992，它的AC50值是0.19pM，与ST2142(AC50-0.31jaM)相当，其次是ST2782，AC50值为2.47jjM。令人惊奇地，最接近的类似物(ST1926，ST1964,ST3444,ST3256,ST3400)都没有表现出类似的结果。表4:异羟肝衍生物对于ATRA对NB4肿瘤细胞的细胞分化活性的增强剂效应<table>complextableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>权利要求1.式(I)化合物，其中●R1选自H，金刚烷基，Cl；●R2选自OMe，Cl，CN，和(CH2)nOH，其中n选自0，1和2；或●R2与它连接的环一起，形成亚甲基-或亚乙基-二氧基衍生物；●R3选自H和Cl；●A是下述二价基团之一[CH＝CH](反式)，[C≡C]，或与它连接的环一起，形成萘基。2.权利要求1的式(I)化合物，它选自(4'-羟基-联苯-4-基)-N-羟基-丙烯酰胺；5-3-[3'-(l-金刚烷基)-4'-羟基-联苯-4-基]-N-羟基-丙烯酰胺；6-[3-1-(金刚烷基)-4-羟基苯基]-萘-2-甲酸N-羟基酰胺；6-[3-1-(金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-萘-2-甲酸N-羟基酰胺；3-[4-(8-金刚烷-l-基-2，3-二氢苯并[1，4]二噍英-6-基)-苯基]-N-羟基-丙烯酰胺；(3'-金刚烷-l-基-2-氯-4'-羟基-联苯-4-基)-N-羟基-丙烯酰胺；E-3-(3'-金刚烷-1-基-4'-甲氧基-联苯-4-基)-N-羟基-丙烯酰胺；(4'_羟基-联苯-4-基)-N-羟基-丙炔酰胺；&3一(4'-羟基甲基-联苯—4-基)-N-羟基-丙烯酰胺；^-3-(3'-氯-4'-羟基-联苯-4-基)-N-羟基-丙烯酰胺；f-3-[4'-甲氧基-联苯-4-基]-N-羟基-丙烯酰胺；5-3-[4'-氰基-联苯-4-基]-N-羟基-丙烯酰胺；和f-3-[4'-氯联苯-4-基]-N-羟基-丙烯酰胺。3.制备根据权利要求1或2的化合物的方法，其包括，使相应羧酸与盐酸羟胺反应。4.作为药物的权利要求1或2的化合物。5.药物组合物，其含有作为活性成分的权利要求1-2中任一项的化合物，和至少一种药学可接受的赋形剂和/或稀释剂。6.用于治疗肿瘤病状的根据权利要求5的组合物。7.用于治疗胂瘤病状的根据权利要求5的組合物，其中所迷肿瘤已经表现出对用于相同治疗的其它抗肿瘤药物的抗药性。8.根据权利要求5-7中任一项的的组合物，其中所述肿瘤病状选自肉瘤，癌，类癌，骨肿瘤，神经内分泌肿瘤，淋巴系白血病，急性早幼粒细胞白血病，髓细胞性白血病，单核细胞白血病，巨核细胞白血病和霍奇金病。9.根据权利要求5-8中任一项的组合物，其中所述活性成分与一种或多种已知的抗肿瘤剂相组合。10.根据权利要求9的组合物，其中所述已知的抗肿瘤剂选自烷化剂，拓朴异构酶抑制剂，抗微管蛋白剂，嵌入化合物，抗代谢物,天然产物例如长春花生物碱，鬼臼乙叉甙，抗生素，酶，紫杉烷类，和细胞分化化合物。11.根据权利要求10的组合物，其中所述细胞分化抗肿瘤化合物是全反式维甲酸。12.制备根据权利要求5-11中任一项的组合物的方法，其包括，混合活性成分和至少一种药学可接受的赋形剂和/或稀释剂。13.根据权利要求1-2中任一项的化合物在制备具有抗肿瘤活性的药物中的应用。14.根据权利要求1-2中任一项的化合物在制备用于治疗肿瘤病状的药物中的应用，其中所述肿瘤已经表现出对用于相同治疗的其它抗肿瘤药物的抗药性。15.根据权利要求13或14的应用，其中所述肿瘤选自肉瘤，癌，类癌，骨肿瘤，神经内分泌肿瘤，淋巴系白血病，急性早幼粒细胞白血病，髓细胞性白血病，单核细胞白血病，巨核细胞白血病和霍奇金病。16.根据权利要求15的应用，其中所述肿瘤是急性早幼粒细胞白血病。17.根据权利要求13或14的应用，其中所述化合物与一种或多种已知的抗肿瘤剂相组合。18.根据权利要求17的应用，其中所述已知的抗肿瘤剂是全反式维曱酸。19.治疗遭受根据权利要求13-16中任一项的疾病的哺乳动物的方法，其包括，施用治疗有效量的权利要求1或2中任一项的化合物。全文摘要本发明公开了具有抗肿瘤和抗血管生成活性的带有异羟肟基团的联苯基和苯基-萘基化合物。这些化合物因此特别适用于治疗抗药性肿瘤。文档编号C07C259/06GK101198586SQ200680021008公开日2008年6月11日申请日期2006年5月31日优先权日2005年6月28日发明者C·皮萨诺,F·祖尼诺,G·詹尼尼,L·梅利尼,L·韦希,S·彭科,S·达拉瓦莱申请人:希格马托制药工业公司