一种预测羟基取代的多溴代联苯醚甲状腺激素效应的方法及模型的建立方法
【专利摘要】本发明涉及一种预测羟基取代的多溴代联苯醚甲状腺激素效应的方法，该方法使用以下模型进行预测：-logREC20＝24.22×QEocc(-8.8eV,O)+2.61×QEvac(3.8eV,H)+0.79×logKOW-15.96；其中，logKow是正辛醇-水分配系数，QEocc(–8.8eV,O)是能量限制的供体电荷，量化了当羟基氧原子失去8.8eV能量时所对应的电荷供给数；QEvac(3.8eV,H)是能量限制的受体电荷，代表羟基氢原子获得3.8eV的能量时所对应的电荷接受值。本发明的有益效果是采用本发明方法可以快速预测837种单羟基取代的PBDEs对甲状腺激素的干扰效应。所使用的分子结构描述符容易获得，回归分析方法简单，因此使用该方法能够避免实验，节省大量的人力、物力和财力。
【专利说明】一种预测羟基取代的多溴代联苯醚甲状腺激素效应的方法及模型的建立方法
【技术领域】
[0001]本发明属于面向环境生态风险评价的定量结构-活性关系(QSAR)【技术领域】，尤其涉及使用化合物分子结构参数开发了一种快速预测羟基取代的多溴代联苯醚(HO-PBDEs)甲状腺激素效应的方法，可以用于预测837个单羟基取代的HO-PBDEs与人甲状腺受体的结合能力。
【背景技术】
[0002]甲状腺激素对于生物体的生长发育和新陈代谢发挥着十分重要的作用。然而，环境中的很多有机化合物通过食物链等渠道进入生物体内后，会对甲状腺激素产生干扰效应。持久性有毒物质多溴代联苯醚(PBDEs)就是典型的甲状腺激素干扰物。近年来，不断有研究表明PBDEs的甲状腺激素干扰效应是由其代谢产物HO-PBDEs引起的。其作用机理主要是因为HO-PBDEs与甲状腺激素T3和T4具有相似的分子结构，进入生物体内后会竞争性的与甲状腺激素的转运蛋白(TTR)或受体蛋白(TRs)相结合，进而影响血液中正常的甲状腺激素水平。因此，研究HO-PBDEs与TRs之间的相互作用，对于HO-PBDEs及其母体化合物PBDEs的生态风险评价都具有重要的意义。
[0003]HO-PBDEs与TRs之间的相互作用使用-1ogREC2tl (达到20%最大效应的化学浓度的负对数)来表征。-1ogREC2tl可以通过毒理学实验如重组双杂交酵母法测定。然而实验测定方法受到极大限制，首先，HO-PBDEs系列化合物数目众多，仅单羟基取代的HO-PBDEs就有837种，95%以上没有标准样品，无法开展实验研究；其次，实验测定耗费大量的人力、物力和财力，不同实验室的数据还存在系统误差。因此，亟需开发成本低廉、方便快捷的评估预测方法。
[0004]In Silico方法通过使用计算机模拟技术,近年来在有机化合物的生态风险评价中发挥了重要作用。代表性的方法是使用化合物的分子结构信息，建立定量结构-活性关系(QSAR)模型，进而预测毒理学性质。然而目前已经报道的关于HO-PBDEs的甲状腺激素干扰效应的 QSAR 模型仅有两个。一是 Li 等人(Li，F.，Xie, Q.，Li, X.，Li, N.，Chi, P.，Chen, J.，Wang, Z.，HaojC.，2010.Hormone activity of hydroxylated polybrominated diphenylethers on human thyroid receptor—beta:1n vitro and in silico investigat1ns.Environ.Health Perspect.118，602-606)基于 18 个 HO-PBDEs 的-1ogREC2ci 实验测定值，使用包括亲电指数(ω)在内的6个表征HO-PBDEs在生物相中的溶解以及与TRP相互作用的分子结构描述符建立了 QSAR预测模型，但该模型使用的描述符个数较多，预测性能不是很理想；二是 Li 等人(Li,X.,Yej L., Wang, X., Wang, X.，Liuj H.，Zhuj Y., Yuj H.，2012.Combined 3D—QSAR，molecular docking and molecular dynamics study on thyroidhormone activity of hydroxylated polybrominated diphenyl ethers to thyroidreceptors beta.Toxicol.App1.Pharm.265，300-307)基于相同的实验测定值，使用比较分子相似性分析的方法构建了 3D-QSAR模型，明确了 HO-PBDEs与TRP之间的相互作用力场，但是模型的透明度低，无法进行系列化合物的预测。由此可见，目前已有的QSAR模型在预测能力以及实际应用的可操作性等方面还存在问题。
[0005]因此，开发机理可解释的、性能优良的、算法简单透明并且实用性强的-1ogREC2a预测模型，使其可用于预测其他系列化合物的-1ogREC2tl值，将会有效补充HO-PBDEs甲状腺激素干扰效应的数据，为该类化合物的生态风险评价提供数据支持和理论指导。
【发明内容】
[0006]为了实现上述的目的，本发明的第一个目的是提供一种预测羟基取代的多溴代联苯醚甲状腺激素效应的方法，该方法可以高效便捷、成本低廉的预测HO-PBDEs甲状腺激素干扰效应。本发明的第二个目的是提供上述的方法的模型建立方法。
[0007]为了实现上述的第一个目的，本发明采用了以下的技术方案:
[0008]一种预测羟基取代的多溴代联苯醚甲状腺激素效应的方法，该方法使用以下的模型进行羟基取代的多溴代联苯醚甲状腺激素效应预测:
[0009]-1ogREC20 = 24.22 X QEocc (-8.8eV, O) +2.61 X QEvac (3.8eV, H) +0.79 X 1gK0w-15.96 ；
[0010]其中，1gKw是正辛醇-水分配系数，QE_( - 8.8eV, O)是能量限制的供体电荷，量化了当羟基氧原子失去8.SeV能量时所对应的电荷供给数；QEvae(3.8eV, H)是能量限制的受体电荷，代表羟基氢原子获得3.SeV的能量时所对应的电荷接受值。
[0011]作为优选，所述的多溴代联苯醚包括837个单羟基取代的多溴代联苯醚。
[0012]为了实现上述的第二个目的，本发明采用了以下的技术方案:
[0013]一种预测羟基取代的多溴代联苯醚甲状腺激素效应的模型的建立方法，该方法包括以下的步骤:
[0014]I)首先，选择了来自于同一个实验室使用重组双杂交酵母法测定的18个单羟基取代的HO-PBDEs的-1ogREC20值，数值范围为7.28-12.20，覆盖5个数量级；
[0015]2)根据HO-PBDEs与TR^的相互作用机理，选择包括QE_( - 8.8eV, O)、QEvac(3.8eV, H)在内的6个表征羟基基团的电子和能量转移的量子化学参数和表征HO-PBDEs在生物相中溶剂性能的正辛醇-水分配系数1gKmt作为描述符建立模型；量子化学描述符使用Gaussian03软件HF/6-31G#算法计算，1gKow通过EPI Suite得到；
[0016]3)采用多元线性回归方法中的逐步回归理论建立模型，具体过程由SPSS 17.0执行；使用相关系数的平方(r2)和均方根误差(rms)作为统计学指标表征模型的拟合性能，使用预测相关系数的平方(q2)表征模型的预测性能；
[0017]经MLR分析得到的模型为:
[0018]-1ogREC20 = 24.22 X QEocc (-8.8eV, O) +2.61 X QEvac (3.8eV, H) +0.79 X 1gK0w-15.96 ；
[0019]其中，QE_(-8.8eV，0)是能量限制的供体电荷，量化了当羟基氧原子失去8.8eV能量时所对应的电荷供给数；QEvae(3.8eV, H)是能量限制的受体电荷，代表羟基氢原子获得
3.8eV的能量时所对应的电荷接受值。
[0020]作为优选，所述的多溴代联苯醚包括837个单羟基取代的多溴代联苯醚。
[0021]本发明所述的模型形式简单，仅包含3个描述符，但具有良好的拟合性能，r2 =0.902，rms = 0.427，同时预测误差与实验值之间没有依附性，并且没有化合物的误差超过两倍rms。模型的稳定性和预测能力通过模拟外部验证和交叉验证来评价。模拟外部验证的预测结果为q2 = 0.921和rms = 0.362，表明模型I是基于-1ogREC2tl与描述符之间的本质相关而不是偶然相关得到的，是统计学稳定的。10次交叉验证的结果为平均q2 =0.845，rms = 0.536，也与模型拟合性能相差不多，再次证明了模型具有良好的稳定性和预测能力。
[0022]以化合物描述符矩阵的Iii值作为横坐标，以标准残差为纵坐标绘制Williams图，进而确定高影响度化合物和离域点。在Williams图中，所有化合物的Iii值都小于警戒值h* = 0.667，表明没有明显影响模型回归系数的化合物。所有化合物的标准残差都落在±2以内，说明模型也没有离域点。
[0023]本发明的有益效果是采用本发明方法可以快速预测837种单羟基取代的PBDEs对甲状腺激素的干扰效应。所使用的分子结构描述符容易获得，回归分析方法简单，因此使用该方法能够避免实验，节省大量的人力、物力和财力。该发明所涉及的-1ogREC2tl的预测方法的建立和验证严格依照经济合作与发展组织(OECD)规定的QSAR模型发展和使用导则，使用该发明专利得到的-1ogREC2tl预测结果，可以为HO-PBDEs及其母体化合物PBDEs的生态风险评价提供重要的基础数据。
[0024]本发明提供的-1ogREC2tl预测模型有如下几个优点:(I)模型适用范围广，可用于837个HO-PBDEs的-1ogREC2tl预测；(2)所使用的分子结构描述符的计算和建模方法简单易实现，模型的实际应用能力强；(3)模型是基于机理构建的，稳定性高，预测性能优异。
【专利附图】
【附图说明】
[0025]图1是-1ogREC2tl预测值与实验值的对比图。
[0026]图2是-1ogREC2tl的预测误差值与实验值的拟合图。
[0027]图3是表征模型高影响度化合物和离域点的Williams图。
【具体实施方式】
[0028]实施例1
[0029]2’-0H-BDE_28:采用Williams图法计算得到其比值为0.137〈h*(警戒值)=0.667，标准残差(SE) = 0.046〈3，说明此化合物在QSAR模型应用域内。采用Gaussian 03的HF/6-31G**算法和EPI Suite分别计算出3个描述符。
[0030]2’ -0H-BDE-28的-1ogREC2tl实验测定值为8.07。基于QSAR模型预测步骤如下:[0031 ] -1ogREC20 = 24.22 X QEocc (-8.8eV, O) +2.61 X QEvac (3.8eV, H) +0.79 X logK0ff-15.96
[0032]= 24.22 X (0.425) +2.61 X (3.633) +0.79 X (5.40)-15.96
[0033]= 8.09
[0034]实施例2
[0035]6-0H-BDE-85:采用Wi 11 iams图法计算得到其比值为0.267〈h* (警戒值)=
0.667，标准残差(SE) =-0.041>-3，说明此化合物在QSAR模型应用域内。采用Gaussian03的HF/6-31G林算法和EPI Suite分别计算出3个描述符。
[0036]6-0H-BDE-85的-1ogREC2tl实验测定值为9.77。基于QSAR模型预测步骤如下:
[0037]-1ogREC20 = 24.22 X QEocc (_8.8eV, O) +2.61 X QEvac (3.8eV, Η) +0.79 X logK0ff-15.96
[0038]= 24.22 X (0.502) +2.61 X (3.016) +0.79 X (7.18)-15.96
[0039]= 9.75
[0040]实施例3
[0041]6-0H-BDE-87:采用Williams图法计算得到其hi值为0.252〈h*(警戒值)=0.667，标准残差(SE) = 1.722〈3，说明此化合物在QSAR模型应用域内，但应用于该化合物的预测要提高警惕。采用Gaussian 03的HF/6-31G**算法和EPI Suite分别计算出3个描述符。
[0042]6-0H-BDE-87的-1ogREC2tl实验测定值为9.29。基于QSAR模型预测步骤如下:
[0043]-1ogREC20 = 24.22 X QEocc (-8.8eV, O) +2.61 X QEvac (3.8eV, H) +0.79 X logK0ff-15.96
[0044]= 24.22 X (0.506) +2.61 X (3.091) +0.79 X (7.18)-15.96
[0045]= 10.05
[0046]实施例4
[0047]5’-0H-BDE_99:采用Williams图法计算得到其4值为0.099〈h*(警戒值)=0.667，标准残差(SE) = -1.700>-3，说明此化合物在QSAR模型应用域内，但应用于该化合物的预测要提高警惕。采用Gaussian 03的HF/6-31G**算法和EPI Suite分别计算出3个描述符。
[0048]5’ -0H-BDE-99的-1ogREC2tl实验测定值为10.34。基于QSAR模型预测步骤如下:
[0049]-1ogREC20 = 24.22 X QEocc (-8.8eV, O) +2.61 X QEvac (3.8eV, H) +0.79 X logK0ff-15.96
[0050]= 24.22 X (0.427) +2.61 X (3.652) +0.79 X (7.18)-15.96
[0051]= 9.59。
【权利要求】
1.一种预测羟基取代的多溴代联苯醚甲状腺激素效应的方法，其特征在于该方法使用以下的模型进行羟基取代的多溴代联苯醚甲状腺激素效应预测:
-1ogREC20 = 24.22 X QEocc (-8.8eV, O) +2.61 X QEvac (3.8eV, H) +0.79 X logK0ff-15.96 ；其中，1(^1(?是正辛醇-水分配系数，QE_( - 8.8eV, O)是能量限制的供体电荷，量化了当羟基氧原子失去8.SeV能量时所对应的电荷供给数；QEvae(3.8eV, H)是能量限制的受体电荷，代表羟基氢原子获得3.SeV的能量时所对应的电荷接受值。
2.根据权利要求1所述的一种预测羟基取代的多溴代联苯醚甲状腺激素效应的方法，其特征在于:多溴代联苯醚包括837个单羟基取代的多溴代联苯醚。
3.一种预测羟基取代的多溴代联苯醚甲状腺激素效应的模型的建立方法，其特征在于该方法包括以下的步骤: 1)首先，选择了来自于同一个实验室使用重组双杂交酵母法测定的18个单羟基取代的HO-PBDEs的-1ogREC20值，数值范围为7.28-12.20，覆盖5个数量级；
2)根据HO-PBDEs 与 TR β 的相互作用机理，选择包括 QEocc ( - 8.8eV, O)、QEvac (3.8eV, H)在内的6个表征羟基基团的电子和能量转移的量子化学参数和表征HO-PBDEs在生物相中溶剂性能的正辛醇-水分配系数1gKw作为描述符建立模型；量子化学描述符使用Gaussian 03 软件 HF/6-31G** 算法计算，1gKow 通过 EPI Suite 得到； 3)采用多元线性回归方法中的逐步回归理论建立模型，具体过程由SPSS17.0执行；使用相关系数的平方(r2)和均方根误差(rms)作为统计学指标表征模型的拟合性能，使用预测相关系数的平方(q2)表征模型的预测性能； 经MLR分析得到的模型为:
-1ogREC20 = 24.22 X QEocc (-8.8eV, O) +2.61 X QEvac (3.8eV, H) +0.79 X logK0ff-15.96 ； 其中，QE_(-8.8eV，0)是能量限制的供体电荷，量化了当羟基氧原子失去8.SeV能量时所对应的电荷供给数；QEvae(3.8eV, H)是能量限制的受体电荷，代表羟基氢原子获得3.8eV的能量时所对应的电荷接受值。
4.根据权利要求3所述的一种预测羟基取代的多溴代联苯醚甲状腺激素效应的模型的建立方法，其特征在于:多溴代联苯醚包括837个单羟基取代的多溴代联苯醚。
【文档编号】G06F19/00GK104200071SQ201410403926
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年8月15日 优先权日:2014年8月15日
【发明者】于海瀛, 陈伟 申请人:浙江师范大学