作为因子viia抑制剂的2－(2－羟基联苯－3－基)－1h－苯并咪唑－5－甲脒衍生物的制作方法

专利名称：作为因子viia抑制剂的2－(2－羟基联苯－3－基)－1h－苯并咪唑－5－甲脒衍生物的制作方法
背景技术：
发明领域本发明涉及因子VIIa、IXa、Xa、XIa尤其是因子VIIa的新型抑制剂，包括这些抑制剂的药物组合物，和使用这些抑制剂治疗或预防血栓栓塞疾病的方法。还公开了制备这些抑制剂的方法。
技术状况血栓形成起因于生物化学事件的复合顺序，称为凝血级联。凝血中的触发事件为循环中存在的丝氨酸蛋白酶因子VIIa(FVIIa)结合到组织因子(TF)，后者是一种在损伤或发炎后存在于血管表面上的受体。一旦结合到TF，因子VIIa就催化丝氨酸蛋白酶因子Xa的形成，其随后在级联中形成最终的蛋白酶-凝血酶。
血栓形成的临床表现从发生在心脏主血管(冠状脉管系统)中的急性心肌梗死(AMI或心脏病发作)和不稳定心绞痛(UA)到深静脉血栓形成(DVT)，深静脉血栓形成为下肢中血块的形成，其经常发生在臀部和膝的整形手术后，以及普通腹部外科手术和麻痹后。DVT的形成是肺栓塞(PE)发生的危险因素，其中在下肢中形成的部分血块破碎并行进到肺，它在那里阻塞血液的流动。不可预知的PE发生经常导致致命的后果。血栓形成还可在全身普及，形成出现在整个脉管系统中的微块。这种症状称为弥散性血管内凝血(DIC)，可为某些病毒性疾病如Ebola、某些癌症、脓毒病和类风湿性关节炎的结果。严重的DIC可由于凝固响应的过度激活而导致凝血因子的急剧减少，这可能导致多器官功能衰竭、出血和死亡。
脑血管中血块的形成或栓塞是导致缺血性卒中的关键事件。导致卒中的触发因素是心房纤维性颤动或心脏心房的反常节律和动脉粥样硬化，然后在从心脏引到脑(颈动脉)的主动脉中形成血栓。在美国，每年超过600000个体患有卒中。这些卒中受害者的三分之二遭受一定程度的劳动能力丧失，三分之一遭受永久和严重的劳动能力丧失。因此，需要用于治疗各种血栓形成症状的抗血栓形成药。本发明满足了这种和相关需要。
发明概述在一个方面，本发明涉及式I的化合物 其中X1、X2、X3和X4独立地为-N-或-CR5-，其中R5为氢、烷基或卤，条件是X1、X2、X3和X4中不超过3个为-N-；R1为氢、烷基、卤、羧基或氨基羰基；R2为氢、烷基或卤；R3为氢、卤、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代烷基磺酰基、氰基烷基、四唑-5-基、-(亚烷基)-四唑-5-基、羟基烷基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、-NHSO2R(其中R为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基)、-SO2NHCOR6(其中R6为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基)、-SO3H、-(亚烷基)-SO3H、-CONR7R8(其中R7为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基，R8为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、或杂环烷基烷基，或R7和R8与它们连接的氮原子一起形成杂环烷基氨基)、-(亚烷基)-CONR9R10(其中R9为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基，R10为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、或杂环烷基烷基，或R9和R10与它们连接的氮原子一起形成杂环烷基氨基)、-CONHSO2R11(其中R11为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基)、-(亚烷基)-CONHSO2R11(其中R11为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基)、氨基烷氧基、羧基烷氧基、氨基羰基烷氧基、羟基烷氧基、-O-(CH2CH2-O)n-ORb(其中n为1至6的整数，Rb为氢或烷基)、-NHCO-(亚烷基)-Ra(其中Ra为羟基、烷氧基或-NR7R8，其中R7和R8如上面所定义)、-OPO3H2或-(亚烷基)-OPO3H2；Rx为氢、烷基、烷硫基、卤、羟基、羟基烷基、烷氧基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、或硝基；Ry为氢、烷基或卤；Rz为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、烷硫基、卤、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、氨基烷氧基、羧基烷氧基、氨基羰基烷氧基、卤代烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、氰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、亚氨基甲酞基(carbamimidoyl)、羟基亚氨基甲酞基、烷氧基亚氨基甲酞基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基烷基、烷氧基磺酰基氨基、烷氧基磺酰基氨基烷基、杂环烷基烷基氨基羰基、羟基烷氧基烷基氨基羰基、杂环烷基羰基、杂环烷基羰基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、氧代杂环烷基、氧代杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、脲基、烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、硫脲基、硫脲基烷基、-COR12(其中R12为烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、或氨基烷基)、-(亚烷基)-COR12(其中R12为烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、或氨基烷基)、-CONR14R15(其中R14为氢或烷基，R15为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基)、-(亚烷基)-CONR16R17(其中R16为氢、烷基或羟基烷基，R17为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基)、-NR18R19(其中R18为氢或烷基，R19为氢、烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基)、-(亚烷基)-NR20R21(其中R20为氢、烷基或羟基烷基，R21为氢、烷基、酰基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基)、-SO2NR22R23(其中R22为氢或烷基，R23为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或R22和R23与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-(亚烷基)-SO2NR24R25(其中R24为氢或烷基，R25为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基，或R24和R25与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-NR26SO2NR27R28(其中R26和R27独立地为氢或烷基，R28为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或R27和R28与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-(亚烷基)-NR29SO2NR30R31(其中R29和R30独立地为氢或烷基，R31为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或R30和R31与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-CONH-(亚烷基)-NR32R33(其中R32为氢或烷基，R33为烷基)，或芳烷基；和R13为氢、羟基、(C1-10)烷氧基、-C(O)R35，其中R35为烷基、芳基、卤代烷基或氰基烷基，或-C(O)OR36，其中R36为烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、酰基、芳基或卤代烷基；和该化合物的单独异构体、异构体的混合物、或它们的可药用盐，条件是当R3为氢、卤、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NHSO2R、四唑-5-基、-(亚烷基)-四唑-5-基、-CONR7R8(其中R7为氢或烷基，R8为氢或烷基)、-(亚烷基)-CONR9R10(其中R9和R10与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷基)、氨基烷氧基、羧基烷氧基、或氨基羰基烷氧基；并且Rz为氢、烷基、卤代烷基、卤、硝基、烷氧基、卤代烷基、羧基、烷氧基羰基、-NR18R19(其中R18为氢或烷基，R19为氢、烷基、芳基或芳烷基)、吡咯烷基羰基、-SO2NR22R23(其中R22和R23为烷基)、亚氨基甲酞基、烷基磺酰基氨基、烷硫基、脲基、-NHC(S)NH2或杂环氨基时，则Rx为羟基或羟基烷基。
在一个方面，本发明涉及式I的化合物 其中X1、X2、X3和X4独立地为-N-或-CR5-，其中R5为氢、烷基或卤，条件是X1、X2、X3和X4中不超过3个为-N-；R1为氢、烷基、卤、羧基或氨基羰基；R2为氢、烷基或卤；R3为氢、卤、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代烷基磺酰基、氰基烷基、四唑-5-基、四唑-5-基烷基、羟基烷基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、草酰基、-NHSO2R(其中R为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基)、-SO2NHCOR6(其中R6为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基)、-SO3H、-(亚烷基)-SO3H、-CONR7R8、-CHCF3NR7R8或-COCONR7R8(其中R7为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、磺烷基、或膦酰基烷基，R8为氢、羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羧基烷基、磺烷基、膦酰基烷基、氨基羧基烷基、氨基羰基羧基烷基、三甲铵基烷基、氨基羰基烷基、-(亚烷基)-(OCH2CH2)nRb(其中n为1至6的整数，Rb为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、或烷基羰基氨基)、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基氨基羰基烷基或3-杂环烷基-2-羟基丙基，或R7和R8与它们连接的氮原子一起形成杂环烷基氨基)、-(亚烷基)-CONR9R10或-(亚烷基)-CHCF3NR9R10(其中R9为氢、羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羧基烷基、磺烷基或膦酰基烷基，R10为氢、羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羧基烷基、磺烷基、膦酰基烷基、氨基羧基烷基、氨基羰基羧基烷基、三甲铵基烷基、氨基羰基烷基、-(亚烷基)-(OCH2CH2)nRb(其中n为1至6的整数，Rb为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、或烷基羰基氨基)、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基氨基羰基烷基、或3-杂环烷基-2-羟基丙基，或R9和R10与它们连接的氮原子一起形成杂环烷基氨基)、-CONHSO2R11(其中R11为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基)、-(亚烷基)-CONHSO2R11(其中R11为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基)、氨基烷氧基、羧基烷氧基、氨基羰基烷氧基、羟基烷氧基、-(OCH2CH2)n-Rb(其中n为1至6的整数，Rb为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基或烷基羰基氨基)、-NHCO-(亚烷基)-Ra(其中Ra为羟基、烷氧基或-NR7R8，其中R7和R9如上面所定义)、-OPO3H2或-(亚烷基)-OPO3H2；Rx为氢、烷基、烷硫基、卤、羟基、羟基烷基、烷氧基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、或硝基；Ry为氢、烷基或卤；Rz为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、烷硫基、卤、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、氨基烷氧基、羧基烷氧基、氨基羰基烷氧基、卤代烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、氰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、亚氨基甲酞基、羟基亚氨基甲酞基、烷氧基亚氨基甲酞基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基烷基、烷氧基磺酰基氨基、烷氧基磺酰基氨基烷基、杂环烷基烷基氨基羰基、羟基烷氧基烷基氨基羰基、杂环烷基羰基、杂环烷基羰基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、氧代杂环烷基、氧代杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、脲基、烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、硫脲基、硫脲基烷基、-COR12(其中R12为烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、或氨基烷基)、-(亚烷基)-COR12(其中R12为烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、或氨基烷基)、-CONR14R15(其中R14为氢或烷基，R15为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基，或R14和R15与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-(亚烷基)-CONR16R17(其中R16为氢、烷基或羟基烷基，R17为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基，或R16和R17与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-NR18R19(其中R18为氢或烷基，R19为氢、烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基)、-(亚烷基)-NR20R21(其中R20为氢、烷基或羟基烷基，R21为氢、烷基、酰基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基)、-SO2NR22R23(其中R22为氢或烷基，R23为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或R22和R23与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-(亚烷基)-SO2NR24R25(其中R24为氢或烷基，R25为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或R24和R25与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-NR26SO2NR27R28(其中R26和R27独立地为氢或烷基，R28为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或R27和R28与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-(亚烷基)-NR29SO2NR30R31(其中R29和R30独立地为氢或烷基，R31为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或R30和R31与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-CONH-(亚烷基)-NR32R33(其中R32为氢或烷基，R33为烷基)、或芳烷基；和R13为氢、羟基、(C1-10)烷氧基、-C(O)R35，其中R35为烷基、芳基、卤代烷基或氰基烷基，或-C(O)OR36，其中R36为烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、酰基、芳基或卤代烷基；和该化合物的单独异构体、异构体的混合物、或它们的可药用盐，条件是当R3为氢、卤、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NHSO2R、四唑-5-基、四唑-5-基烷基、-CONR7R8(其中R7为氢或烷基，R8为氢或烷基)、-(亚烷基)-CONR9R10(其中R9和R10与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷基)、氨基烷氧基、羧基烷氧基、或氨基羰基烷氧基；并且Rz为氢、烷基、卤代烷基、卤、硝基、烷氧基、卤代烷基、羧基、烷氧基羰基、-NR18R19(其中R18为氢或烷基，R19为氢、烷基、芳基或芳烷基)、吡咯烷基羰基、-SO2NR22R23(其中R22和R23为烷基)、亚氨基甲酞基、烷基磺酰基氨基、烷硫基、脲基、-NHC(S)NH2或杂环氨基时，则Rx为羟基或羟基烷基。
在第二方面，本发明涉及一种药物组合物，包括可药用载体和治疗有效量的式I化合物或其可药用盐。药物组合物可包含式I化合物的单独立体异构体或立体异构体的混合物。
在第三方面，本发明涉及治疗受因子VIIa、IXa、Xa和/或XIa、优选VIIa调节的动物疾病的方法，该方法包括对所述动物施用含可药用载体和治疗有效量的式I化合物或其可药用盐的药物组合物。药物组合物可包含式I化合物的单独立体异构体或立体异构体的混合物。疾病优选为血栓栓塞疾病、或癌症、或类风湿性关节炎，更优选为血栓栓塞疾病。
在第四方面，本发明涉及治疗动物中血栓栓塞疾病的方法，该方法包括对所述动物联合施用含可药用载体和治疗有效量的式I化合物或其可药用盐的药物组合物和另外的抗凝血药，另外的抗凝血药独立选自凝血酶抑制剂、因子IXa抑制剂、因子Xa抑制剂、Aspirin和Plavix。
在第五方面，本发明涉及抑制生物样品(例如存储的血液制品和样品)凝固的方法，包括施用式I的化合物或其可药用盐。
在第六方面，本发明涉及式I的化合物或其可药用盐在制备用于治疗动物中血栓栓塞疾病或癌症或类风湿性关节炎的药物中的应用。疾病优选为血栓栓塞疾病。
在第七方面，本发明涉及式II的中间体
其中R1、R2、R3、Rx、Ry和Rz如本文式I化合物中范围最广的术语所定义。
在第八方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，在式I中X1为-N-，该方法包括使式II的化合物与式III的化合物反应 其中R13为氢；任选地修饰R1、R2、R3、Rx、Ry、Rz和R13基团中的任何一个；任选地分离单独异构体；任选地制备酸加成盐；和任选地制备游离碱。
在第九方面，本发明涉及制备式I化合物的方法，在式I中X1为-CH-且R13为氢，该方法包括使式IV的化合物与式V的化合物反应
其中X2、X3、X4如发明概述中所定义，PG1为合适的氨基保护基团； 其中R1、R2、R3、Rx、Ry和Rz如发明概述中所定义，PG为合适的羟基保护基团； 任选地移去氨基和/或羟基保护基团；将氰基转化为亚氨基甲酞基基团；任选地移去氨基和/或羟基保护基团；任选地修饰R1、R2、R3、Rx、Ry、Rz和R13基团中的任何一个；任选地分离单独异构体；任选地制备酸加成盐；和任选地制备游离碱。
发明详述定义除非另外指明或用于命名化合物，本说明书和权利要求书中使用的以下术语意在具有下面所定义的含义。
“烷基”是指具有1至6个碳原子的直链饱和一价烃基或具有3至6个碳原子的支链饱和一价烃基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有异构形式)、戊基(包括所有异构形式)等。
“亚烷基”是指具有1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或具有3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“亚烯基”是指包含一个或两个双键的具有2至6个碳原子的直链二价烃基或具有3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚乙烯基、亚丙烯基、2-甲基亚丙烯基等。
“烷硫基”是指基团-SR，其中R为上面所定义的烷基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基(包括所有异构形式)、丁硫基(包括所有异构形式)等。
“氨基”是指基团-NRR’，其中R和R’独立地为氢、烷基或-CORa，其中Ra为烷基，例如-NH2、甲基氨基乙基、1，3-二氨基丙基、乙酰基氨基丙基等。
“酰基”是指基团-COR’，其中R’为本文所定义的烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基烷基、羟基烷基、或烷氧基烷基，例如乙酰基、三氟乙酰基、羟基甲基羰基等。
“氨基磺酰基”或“氨磺酰”是指基团-SO2NH2。
“烷基氨基磺酰基”是指基团-SO2NHR，其中R为如上面所定义的烷基，例如甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基等。
“烷基磺酰基”是指基团-SO2R，其中R为上面所定义的烷基，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、正-或异-丙基磺酰基等。
“烷基磺酰基烷基”是指基团-(亚烷基)-SO2R，其中R为如上面所定义的烷基，例如甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基、正-或异-丙基磺酰基乙基等。
“烷基磺酰基氨基”是指基团-NHSO2R，其中R为如上面所定义的烷基，例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、正-或异-丙基磺酰基氨基等。
“烷基磺酰基氨基烷基”是指基团-(亚烷基)-NHSO2R，其中R为如上面所定义的烷基，例如甲基磺酰基氨基甲基、乙基磺酰基氨基甲基、正-或异-丙基磺酰基氨基乙基等。
“烷氧基磺酰基氨基”是指基团-NHSO2R，其中R为如本文所定义的烷氧基，例如甲氧基磺酰基氨基、乙氧基磺酰基氨基等。
“烷氧基磺酰基氨基烷基”是指基团-(亚烷基)-NHSO2R，其中R为如本文所定义的烷氧基，例如甲氧基磺酰基氨基甲基、乙氧基磺酰基氨基甲基等。
“烷氧基”是指基团-OR，其中R为如上面所定义的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、或2-丙氧基、正-、异-或叔-丁氧基等。
“烷氧基羰基”是指基团-COOR，其中R为如上面所定义的烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
“烷氧基羰基烷基”是指基团-(亚烷基)-COOR，其中R为如上面所定义的烷基，例如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基等。
“烷氧基烷基”是指被至少一个烷氧基、优选一个或两个烷氧基取代的具有1至6个碳原子的直链一价烃基或具有3至6个碳原子的支链一价烃基，烷氧基如上面所定义，例如2-甲氧基乙基、1-、2-或3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基等。
“氨基烷基”是指被至少一个、优选一个或两个-NRR’取代的具有1至6个碳原子的直链一价烃基或具有3至6个碳原子的支链一价烃基，其中R和R’独立地为氢、烷基或-CORa，其中Ra为烷基，例如氨基甲基、甲基氨基乙基、1，3-二氨基丙基、乙酰基氨基丙基等。
“氨基羧基烷基”是指被一个-NRR’和-COOH取代的具有1至6个碳原子的直链一价烃基或具有3至6个碳原子的支链一价烃基，其中R和R’独立地为氢、烷基或-CORa，其中Ra为烷基，例如1-氨基-1-羧基戊基等。
“氨基羰基羧基烷基”是指被一个-CONRR’和-COOH取代的具有1至6个碳原子的直链一价烃基或具有3至6个碳原子的支链一价烃基，其中R和R’独立地为氢、烷基或-CORa，其中Ra为烷基，例如1-氨基羰基-1-羧基戊基等。
“氨基羰基烷基”是指被一个或两个-CONRR’取代的具有1至6个碳原子的直链一价烃基或具有3至6个碳原子的支链一价烃基，其中R和R’独立地为氢、烷基或-CORa，其中Ra为烷基，例如氨基羰基甲基、甲基氨基羰基甲基、乙酰基氨基羰基丙基等。
“烷氧基烷氧基”是指基团-OR，其中R为如上面定义的烷氧基烷基，例如2-甲氧基乙氧基、1-、2-或3-甲氧基丙氧基、2-乙氧基乙氧基等。
“氨基烷氧基”是指基团-OR，其中R为如上面定义的氨基烷基，例如2-氨基乙氧基、1-、2-或3-甲基氨基丙氧基等。
“氨基羰基”或“氨基甲酰基”是指基团-CONH2。
“氨基羰基烷氧基”是指基团-O-亚烷基-CONRR’，其中R和R’独立地为氢或如上面所定义的烷基，例如2-氨基羰基乙氧基、氨基羰基甲氧基等。
“氨基羰基烷基”是指基团-亚烷基-CONH2，例如氨基羰基甲基、氨基羰基乙基、1-、2-或3-氨基羰基丙基等。
“烷脲基”是指基团-NRCONHR’，其中R为氢或烷基，R’为烷基，例如甲基脲基甲基等。
“烷脲基烷基”是指基团-(亚烷基)-NRCONHR’，其中R为氢或烷基，R’为烷基，例如甲基脲基甲基等。
“芳基”是指具有6至12个环原子的一价单环或双环芳基，并任选地独立被一个或多个取代基取代，取代基优选为一个、两个或三个取代基，选自烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、卤、硝基、-COR(其中R为烷基)、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基、羧基或-COOR，其中R为烷基。代表性例子包括但不限于苯基、联苯基、1-萘基、2-萘基和它们的衍生物。
“芳基磺酰基”是指基团-SO2R，其中R为如上面所定义的芳基，例如苯基磺酰基等。
“芳烷基”是指基团-(亚烷基)-R，其中R为如上面所定义的芳基，例如苄基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等。
“烷氧基亚氨基甲酞基”是指基团-C(＝NH)NHOR或-C(＝NOR)NH2，其中R为如上面所定义的烷基，例如甲氧基亚氨基甲酞基。
“环烷基”是指具有3至6个碳原子的环状饱和一价烃基，例如环丙基、环丁基等，优选环丙基。
“羧基烷基”是指基团-(亚烷基)-COOH，例如羧基甲基、羧基乙基、1-、2-或3-羧基丙基等。
“羧基烷氧基”是指基团-O-(亚烷基)-COOH，例如羧基甲氧基、羧基乙氧基等。
“亚氨基甲酞基”是指基团-C(＝NH)NH2，或它的被护衍生物。
“氰基烷基”是指基团-(亚烷基)-CN，例如氰基甲基、氰基乙基、氰基丙基等。
“二烷基氨基磺酰基”是指基团-SO2NRR’，其中R和R’独立地为如上所定义的烷基，例如二甲基氨基磺酰基、甲基乙基氨基磺酰基等。
“二烷基脲基”是指基团-NRCONR’R”，其中R为氢或烷基，R’和R”独立地为烷基，例如二甲基脲基等。
“二烷基脲基烷基”是指基团-(亚烷基)-NRCONR’R”，其中R为氢或烷基，R’和R”独立地为烷基，例如二甲基脲基甲基等。
“胍基烷基”是指被至少一个、优选一个或两个-NRC(NRR’)NRR’取代的具有1至6个碳原子的直链一价烃基或具有3至6个碳原子的支链一价烃基，其中R和R’独立地为氢、烷基或-CORa，其中Ra为烷基，例如胍基甲基、N’-甲基氨基乙基、2-(N’，N’，N”，N”-四甲基-胍基)-乙基等。
“卤”是指氟、氯、溴和碘，优选氟或氯。
“卤代烷基”是指被一个或多个卤原子优选1至3个卤原子取代的烷基，卤原子优选氟或氯，所述卤代烷基包括被不同卤取代的那些，例如-CH2Cl、-CF3、-CHF2等。
“卤代烷氧基”是指基团-OR，其中R为如上所定义的卤代烷基，例如-OCH2Cl、-OCF3、-OCHF2等。
“卤代烷硫基”是指基团-SR，其中R为如上所定义的卤代烷基。
“卤代烷基磺酰基”是指基团-SO2R，其中R为如上所定义的卤代烷基。
“羟基烷基”是指被1至4个羟基取代的具有1至6个碳原子的直链一价烃基或具有3至6个碳原子的支链一价烃基，条件是如果存在两个羟基，则它们两个不在同一个碳原子上。代表性例子包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2，3-二羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-羟基乙基、2，3-二羟基丁基、3，4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基，优选2-羟基乙基、2，3-二羟基丙基和1-(羟基甲基)-2-羟基乙基。
“羟基烷氧基”是指基团-OR，其中R为如上所定义的羟基烷基，例如2-羟基乙氧基、3-羟基丙氧基等。
“羟基烷基羰基”是指基团-COR，其中R为如上所定义的羟基烷基。代表性例子包括但不限于羟基甲基羰基、2-羟基乙基羰基等。
“羟基烷氧基烷基氨基羰基”是指基团-CONH-(亚烷基)-O-(亚烷基)OH，其中亚烷基如上面所定义，例如-CONH-(CH2)2-O-(CH2)2OH等。
“杂环烷基”是指具有3至8个环原子的饱和或不饱和一价环基，其中一个或两个环原子为选自N、O或S(O)n的杂原子，其中n为0至2的整数，其余环原子为C。杂环烷基环可任选地被一个或多个取代基优选一个或两个取代基取代，取代基独立地选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、3，5，6-三羟基-2-羟基甲基-四氢吡喃-3-基、4，5-二羟基-2-羟基甲基-6-(4，5，6-三羟基-2-羟基甲基-四氢吡喃-3-基氧)-四氢吡喃-3-基、杂芳烷基、卤、卤代烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、胍基烷基、卤、氰基、羧基、-COOR(其中R为如上所定义的烷基)或-CONRaRb(其中Ra和Rb独立地为氢或烷基)、或它们的被护衍生物。更具体地说，术语“杂环烷基”包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基和硫代吗啉基。
“杂环烷基羰基”是指基团-COR，其中R为如上所定义的杂环烷基。更具体地说，术语“杂环烷基羰基”包括但不限于1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、4-吗啉基羰基、1-哌嗪基羰基、2-四氢吡喃基羰基、和4-硫代吗啉基羰基、及其衍生物。
“杂环烷基羰基烷基”是指基团-(亚烷基)-COR，其中R为如上所定义的杂环烷基。更具体地说，术语“杂环烷基羰基”包括但不限于1-吡咯烷基羰基甲基、1-哌啶基羰基甲基、4-吗啉基羰基乙基、1-哌嗪基羰基甲基和它们的衍生物。
“杂环烷基烷基”是指基团-(亚烷基)-R，其中R为如上所定义的杂环烷基。更具体地说，术语“杂环烷基烷基”包括但不限于吡咯烷-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、2-吗啉-1-基乙基、哌嗪-1-基乙基和它们的衍生物。
“杂环烷基烷基氨基羰基”是指基团-CONH-(亚烷基)-R，其中R为如上所定义的杂环烷基。更具体地说，术语“杂环烷基烷基氨基羰基”包括但不限于1-吡咯烷基乙基-氨基羰基、1-哌啶基乙基-氨基羰基、4-吗啉基乙基羰基、1-哌嗪基乙基氨基羰基和4-硫代吗啉基丙基氨基羰基，和它们的衍生物。
“杂芳基”是指具有5至10个环原子的一价单环或双环芳基，包含一个或多个优选一个或两个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子为碳。杂芳环任选地被一个或多个取代基优选一个或两个取代基取代，取代基独立地选自烷基、卤代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基烷基、胍基烷基、卤、硝基、氰基、氨基、烷基或二烷基氨基、羟基、羧基、或-COOR，其中R为如上所定义的烷基。更具体地说，术语“杂芳基”包括但不限于吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、哌嗪、嘧啶、哌啶、恶唑、异恶唑、苯并恶唑、喹啉、异喹啉、苯并吡喃基、和噻唑基。
“杂芳基磺酰基”是指基团-SO2R，其中R为如上所定义的杂芳基，例如吡啶基磺酰基、呋喃基磺酰基等。
“杂芳烷基”是指基团-(亚烷基)-R，其中R为如上所定义的杂芳基，例如吡啶基甲基、呋喃基甲基、吲哚基甲基、嘧啶基甲基等。
“杂环氨基”是指具有3至8个环原子的饱和或不饱和一价环基，其中一个或两个环原子为选自N、O或S(O)n的杂原子，其中n为0到2的整数，其余环原子为C，条件是至少一个杂原子为氮，并且其中一个或两个碳原子任选地被羰基取代。杂环氨基环可任选地被一个或多个取代基、优选一个或两个取代基取代，取代基独立地选自烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、胍基烷基、卤、卤代烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、卤代烷基、卤、氰基、羧基、-CONRaRb(其中Ra和Rb独立地为氢或烷基)、或-COOR，其中R为如上所定义的烷基。更具体地说，术语“杂环氨基”包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、和硫代吗啉基，和它们的衍生物。
“羟基亚氨基甲酞基”是指基团-C(＝NH)NHOH或-C(＝NOH)NH2。
本发明还包括式I化合物的前药。术语“前药”用于代表共价键合的载体，当前药被施用于哺乳动物患者时，其能释放出式I的活性成分。活性成分的释放发生在体内。可通过本领域技术人员已知的技术制备前药。这些技术通常修饰给定化合物中适当的官能团。但是，这些修饰官能团通过常规处理或在体内又再生最初的官能团。式I化合物的前药包括如下化合物，其中羟基、亚氨基甲酞基、胍基、氨基、羧酸基或类似基团被修饰。前药的例子包括但不限于酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、式I化合物中羟基官能团的氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)等。式I化合物的前药也在本发明的范围内。
本发明还包括式I化合物的衍生物和被护衍生物。例如，当式I的化合物包含可氧化氮原子时(例如当式I的化合物包含吡啶、氨基、烷基氨基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或二烷基氨基时)，可通过本领域中众所周知的方法将氮原子转化为N-氧化物。
同样，当式I的化合物包含基团如羟基、羧基、羰基、硫羟基或任何包含氮原子的基团时，也可用合适的保护基团保护这些基团。合适保护基团的综合列表可在T.W.Greene，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley & Sons，Inc.1981中找到，其公开内容被全文引入本文以供参考。可通过本领域中众所周知的方法制备式I化合物的被护衍生物。
化合物的“可药用盐”是指可药用的并具有所需的母体化合物药理学活性的盐。这种盐包括酸加成盐，用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成；或用有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等形成；或通过如下形成的盐，当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子取代或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三羟甲基氨基甲烷、N-甲基葡糖胺等配合。应认识到可药用盐是无毒性的。关于合适可药用盐的更多信息可在Remington′s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack PublishingCompany，Easton，PA，1985中找到，该文献引入本文作为参考。
本发明的化合物可具有非对称中心。包含非对称取代原子的本发明化合物可以以旋光或外消旋形式分离。本领域中都知道如何制备旋光形式，如通过材料拆分。许多烯烃的几何异构体、C＝C双键等可存在于本文描述的化合物中，本发明考虑了所有这类稳定的异构体。本发明化合物的顺式和反式几何异构体被描述，并可分离为异构体的混合物或分开的异构体形式。结构(代表式I的化合物)的全部手性、对应异构、非对映、外消旋形式和全部几何异构形式都是计划中的，除非特别指明特定的立体化学或异构形式。
式I的某些化合物以互变异构平衡形式存在。作为互变异构体存在的式I的化合物在本申请中作为一种可能的互变异构体被命名、说明或另外描述。但是，应认识到，所有可能的互变异构体都意在被这些命名、说明和描述所包括，并在本发明的范围内。例如，在式I的化合物中，基团-C(＝NR13)NH2可互变异构到-C(＝NH)NHR13基团。另外，本文使用的术语“烷基”包括所述烷基的所有可能异构形式，虽然只描述了几个例子。此外，当环基如芳基、杂芳基、杂环烷基被取代时，它们包括所有的位置异构体，虽然只描述了几个例子。
“氧代杂环烷基”是指具有3至8个环原子的饱和或不饱和(条件是非芳族)一价环基，其中一个或两个环原子为选自N、O或S(O)n的杂原子，其中n为0到2的整数，其余环原子为C，其中一个或两个碳原子被桥氧(C＝O)基团取代。氧代杂环烷基环可任选地被一个或多个取代基优选一个或两个取代基取代，取代基独立地选自烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、卤代烷基、卤、羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、胍基烷基、烷氧基、氰基、羧基、或-COOR，其中R为如上所定义的烷基。更具体地说，术语“杂环烷基”包括但不限于2-或3-氧代吡咯烷-1-基、2，3或4-氧代哌啶基、3-氧代吗啉基、2-氧代-哌嗪基、2-氧代四氢吡喃基、3-氧代硫代吗啉基、2-咪唑烷酮、和它们的衍生物。
“氧代杂环烷基烷基”是指基团-(亚烷基)-R，其中R为如上面所定义的氧代杂环烷基烷基，例如，更具体地说，术语“氧代杂环烷基烷基”包括但不限于2-或3-氧代吡咯烷-1-基-(甲基、乙基或丙基)、2，3或4-氧代哌啶基-1-基-(甲基、乙基或丙基)、3-氧代吗啉-4-基-(甲基、乙基或丙基)、2-氧代-哌嗪基-1-基-(甲基、乙基或丙基)、2-氧代四氢吡喃-3-基-(甲基、乙基或丙基)、3-氧代硫代吗啉-4-基-(甲基、乙基或丙基)、2-咪唑烷酮-1-基-(甲基、乙基或丙基)、和它们的衍生物。
“任选的”或“任选地”是指其后描述的事件或情况可能但不是一定会发生，而且该描述包括事件或情况发生的情形和未发生的情形。例如，“任选地被烷基单取代或双取代的杂环烷基”是指烷基可能但不是一定存在，该描述包括杂环烷基被烷基单取代或双取代的情形和杂环烷基未被烷基取代的情形。
“可药用载体或赋形剂”是指在制备药物组合物中使用的载体或赋形剂通常是安全、无毒的，既不是生物学上也不是其它方面所不需要的，包括兽医应用以及人药物应用可接受的载体或赋形剂。说明书和权利要求书中使用的“可药用载体/赋形剂”既包括一种又包括一种以上的这种赋形剂。
“磷酸烷基”是指被至少一个、优选一个或两个-P(O)(OH)2取代的具有1至6个碳原子的直链一价烃基或具有3至6个碳原子的支链一价烃基，例如磷酸甲基、2-磷酸乙基、1-甲基-2-磷酸乙基、1，3-双磷酸丙基等。
“磺基烷基”是指被至少一个、优选一个或两个-SOOH取代的具有1至6个碳原子的直链一价烃基或具有3至6个碳原子的支链一价烃基，例如磺甲基、2-磺乙基、1-甲基-2-磺乙基、1，3-二磺基丙基等。
“治疗”疾病包括(1)预防疾病，也就是使可能暴露于或倾向于疾病但还没有患病或表现出疾病症状的哺乳动物不会出现疾病的临床症状，(2)抑制疾病，也就是停滞或降低疾病或其临床症状的发展，或(3)减轻疾病，也就是使疾病或其临床症状消退。
“治疗有效量”是指当施用于哺乳动物治疗疾病时，式I化合物的量足以实现这种疾病的治疗。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度和要被治疗的哺乳动物的年龄、体重等变化。
“硫脲基”是指基团-NRC(S)NR’R”，其中R、R’和R”独立地为氢或烷基。
“硫脲基烷基”是指基团-(亚烷基)-NRC(S)NR’R”，其中亚烷基如上面所定义。代表性例子包括但不限于硫脲基甲基、硫脲基乙基等。
“三甲铵基烷基”是指被一个-N+(CH3)取代的具有1至6个碳原子的直链一价烃基或具有3至6个碳原子的支链一价烃基，例如三甲铵基甲基、2-氨基乙基等。
“脲基”是指基团-NHCONH2。
“脲基烷基”是指基团-(亚烷基)-NHCONH2，其中亚烷基如上面所定义。代表性例子包括但不限于脲基甲基、脲基乙基等。
本发明的化合物编号如下
下面表I中公开了式I的典型化合物，其中R1、R2和Ry为氢，X1为-N-，X2、X3和X4为碳。
表I
下表中，Cpd.#表示化合物编号。














下面表II中公开了式I的典型化合物，其中R1、R2和Ry为氢，X2为-N-，X1、X3和X4为碳。
表II
式I的化合物和其制备中使用的中间体和原料通常按AutoNom 4.0(Beilstein Information Systems，Inc.)命名。
优选实施方案尽管在发明概述中描述了本发明的最广泛定义，但式I的某些化合物是优选的。例如(I)一组优选的化合物用式Ia表示
其中R3为氢、卤、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基烷基、四唑-5-基、四唑-5-基烷基、羟基烷基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、-NHSO2R(其中R为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基)、-SO2NHCOR6(其中R6为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基)、-CONR7R8或-COCONR7R8(其中R7为氢、烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、羟基烷基或膦酰基烷基，R8为氢、烷基、烷氧基烷基、-(亚烷基)-(OCH2CH2)nRb(其中n为1至6的整数，Rb为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基或烷基羰基氨基)、氨基烷基、氨基羰基烷基、氨基羰基羧基烷基、氨基羧基烷基、羧基烷基、羟基烷基、膦酰基烷基、磺基烷基、三甲铵基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环烷基烷基，或R7和R8与它们连接的氮原子一起形成杂环烷基氨基)、-(亚烷基)-CONR9R10(其中R9为氢、烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、羟基烷基或膦酰基烷基，R10为氢、烷基、烷氧基烷基、-(亚烷基)-(OCH2CH2)nRb(其中n为1至6的整数，Rb为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基或烷基羰基氨基)、氨基烷基、氨基羰基烷基、氨基羰基羧基烷基、氨基羧基烷基、羧基烷基、羟基烷基、膦酰基烷基、磺基烷基、三甲铵基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环烷基烷基，或R9和R10与它们连接的氮原子一起形成杂环烷基氨基)、-CONHSO2R11(其中R11为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基)、或-(亚烷基)-CONHSO2R11(其中R11为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基)，其中包括R3的任何环任选地被一个至六个基团取代，这些基团独立选自羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基烷基、胍基烷基、烷基或-CONRaRb，其中Ra和Rb独立地为氢或烷基；和Rz为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、烷硫基、卤、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、氨基烷氧基、羧基烷氧基、氨基羰基烷氧基、卤代烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、氰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、亚氨基甲酞基、羟基亚氨基甲酞基、烷氧基亚氨基甲酞基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基烷基、烷氧基磺酰基氨基、烷氧基磺酰基氨基烷基、杂环烷基烷基氨基羰基、羟基烷氧基烷基氨基羰基、杂环烷基羰基、杂环烷基羰基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、氧代杂环烷基、氧代杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、脲基、烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、硫脲基、硫脲基烷基、-COR12(其中R12为烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或氨基烷基)、-(亚烷基)-COR12(其中R12为烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基或氨基烷基)、-CONR14R15(其中R14为氢或烷基，R15为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或R14和R15与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-(亚烷基)-CONR16R17(其中R16为氢、烷基或羟基烷基，R17为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或R16和R17与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-NR18R19(其中R18为氢或烷基，R19为氢、烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基)、-(亚烷基)-NR20R21(其中R20为氢、烷基或羟基烷基，R21为氢、烷基、酰基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基)、-SO2NR22R23(其中R22为氢或烷基，R23为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或R22和R23与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-(亚烷基)-SO2NR24R25(其中R24为氢或烷基，R25为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或R24和R25与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-NR26SO2NR27R28(其中R26和R27独立地为氢或烷基，R28为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或R27和R28与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-(亚烷基)-NR29SO2NR30R31(其中R29和R30独立地为氢或烷基，R31为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或R30和R31与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-CONH-(亚烷基)-NR32R33(其中R32为氢或烷基，R33为烷基)，或芳烷基；和R13为氢、羟基、(C1-10)烷氧基、-C(O)R35，其中R35为烷基、芳基、卤代烷基或氰基烷基，或-C(O)OR36，其中R36为烷基、羟基烷基、酰基或卤代烷基；或它们的可药用盐。
(a)在上述组Ia内，更优选的化合物组在于其中R3为氢。
(b)在上述组Ia内，更优选的另一化合物组在于其中R3为卤，优选氯或氟，更优选氟。
(c)在上述组Ia内，更优选的另一化合物组在于其中R3为-SO2NHCOR6，其中R6如发明概述中其最广泛的术语所定义。优选R6为烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷基或杂环烷基烷基。更优选R3为氨基磺酰基、乙酰基氨基磺酰基、2-苯基乙基羰基氨基磺酰基、苯基羰基氨基磺酰基、3-苯基丙基羰基氨基磺酰基、苄基羰基氨基磺酰基、2-(3，4-二氯苯基)乙基羰基氨基磺酰基、2-吡啶-3-基乙基羰基氨基磺酰基、2-哌啶-3-基乙基羰基氨基磺酰基。甚至更优选R3为乙酰基氨基磺酰基。
(d)在上述组Ia内，更优选的又一化合物组在于其中R3为-CONR7R8(其中R7为氢、烷基、羟基烷基或烷氧基烷基，R8为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环烷基烷基，或R7和R8与它们连接的氮原子一起形成杂环烷基氨基)，其中含R3的任何环任选地被一个或两个基团取代，所述取代基团独立选自羟基、羟基烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基或-CONRaRb，其中Ra和Rb独立地为氢或烷基。优选R7为氢或烷基，R8为氢、烷基、芳烷基或杂芳烷基，或R7和R8与它们连接的氮原子一起形成杂环烷基氨基，该杂环烷基氨基任选地被一个或两个基团取代，所述取代基团独立选自羟基、羟基烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基或-CONRaRb，其中Ra和Rb独立地为氢或烷基。更优选地，R7和R8与它们连接的氮原子一起形成任选取代的杂环烷基氨基。甚至更优选地，R3为氨基羰基、二甲基氨基羰基、2-吗啉-4-基乙基氨基羰基、2-苯乙基氨基羰基、甲基氨基羰基、吡啶-2-基甲基氨基羰基、呋喃-2-基甲基氨基羰基、2-吡啶-4-基乙基氨基羰基、2-吡啶-3-基乙基氨基羰基、2-吡啶-2-基乙基氨基羰基、吡啶-4-基甲基氨基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、哌嗪-1-基羰基或噻唑烷-1-基羰基，其中含R3的任何环任选地被一个或两个基团取代，所述取代基团独立选自羟基、羟基烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基或-CONRaRb的，其中Ra和Rb独立地为氢或烷基。特别地，R3为4-羟基哌啶-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、2-甲氧基羰基吡咯烷-1-基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、吡咯烷-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、(2R)或(2S)-氨基羰基吡咯烷-1-基羰基、(2R)或(2S)-羧基吡咯烷-1-基羰基、(2R)或(2S)-甲氧基羰基、吡咯烷-1-基羰基、二甲基氨基羰基、3RS-氨基羰基哌啶-1-基羰基、2S-甲氧基羰基-4R-羟基吡咯烷-1-基羰基、(2R)或(2S)-二甲基氨基羰基吡咯烷-1-基羰基、2-(S)-羟基甲基吡咯烷-1-基羰基、3R-羟基吡咯烷-1-基羰基、2S-甲氧基羰基-4S-羟基吡咯烷-1-基羰基、2S-羧基-4R-羟基吡咯烷-1-基羰基、2S-氨基羰基-4R-羟基吡咯烷-1-基羰基、2S-羧基-4S-羟基吡咯烷-1-基羰基、2R-甲氧基羰基-4R-羟基吡咯烷-1-基羰基或2R-羧基-4R-羟基吡咯烷-1-基羰基。
(e)在上述组Ia内，更优选的又一化合物组在于其中R3为-(亚烷基)-CONR9R10(其中R9为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基，R10为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环烷基烷基，或R9和R10与它们连接的氮原子一起形成杂环烷基氨基)，其中含R3的任何环任选地被一个或两个基团取代，所述取代基团独立选自羟基、羟基烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基或-CONRaRb，其中Ra和Rb独立地为氢或烷基。
(f)在上述组Ia内，更优选的又一化合物组在于其中R3为卤代烷基或卤代烷氧基，优选三氟甲基或三氟甲氧基。
(g)在上述组Ia内，更优选的又一化合物组在于其中R3为烷基或烷氧基，优选甲基或甲氧基。
(h)在上述组Ia内，更优选的又一化合物组在于其中R3为四唑-5-基或四唑-5-基甲基。
(i)在上述组Ia内，更优选的另一化合物组在于其中R3为氨基磺酰基或二甲基氨基磺酰基，优选氨基磺酰基。
(j)在上述组Ia内，更优选的另一化合物组在于其中R3为卤、-CONR7R8(其中R7为氢或烷基，R8为氨基羰基烷基或杂环烷基烷基，或R7和R8与它们连接的氮原子一起形成杂环烷基氨基)，或-(亚烷基)-CONR9R10(其中R9为氢或烷基，R10为磺基烷基、羧基氨基烷基、铵基(ammonio)烷基或杂环烷基烷基，或R9和R10与它们连接的氮原子一起形成杂环烷基氨基)，其中含R3的任何环任选地被一个或两个基团取代，所述取代基团独立选自羟基、羟基烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基或-CONRaRb，其中Ra和Rb独立地为氢或烷基。优选R3为氟、2-吗啉-4-基乙基氨基羰基甲基、2-磺乙基氨基羰基甲基、5-氨基-5-羧基戊基氨基羰基甲基、4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基、2-铵基乙基氨基羰基甲基、氨基羰基。
(k)在上述组Ia内，更优选的另一化合物组在于其中R3为-CONR7R8、-CH2CONR9R10或-C(CH3)2CONR9R10，其中R7和R8或R9和R10都为氢、羧基甲基、2-羟基乙基或2-膦酰基乙基，或R7或R9为氢或甲基，R8或R10分别为氨基羰基甲基、1，2-氨基羰基乙基、2-氨基羰基-1-羧基乙基，优选2S-氨基羰基-1-羧基乙基、5-氨基-5-羧基戊基，优选5S-氨基-5-羧基戊基、2-羧基乙基、羧基甲基、2-羧基-3-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-丙基、二甲基氨基甲基、3-二甲基氨基丙基、2-羟基-1，1-双羟基甲基-乙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、1，2-二羧基乙基，优选1R，2-二羧基乙基，甲基、2-[2-(2-甲基氨基乙氧基)乙氧基]乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、2-吗啉-4-基乙基、2，3，4，5，6-五羟基-己基，优选2R，3R，4R，5S，6-五羟基-己基、2-哌嗪-1-基乙基、2-磺乙基、3，4，5，6-四羟基-四氢-吡喃-2-基甲基、优选3S，4S，5R，6S-四羟基-四氢-吡喃-2R-基甲基、2，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3-基、优选2，4R，5S-三羟基-6R-羟基甲基-四氢-吡喃-3-基、2，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3-基氨甲酰基-甲基、优选2，4R，5S-三羟基-6R-羟基甲基-四氢-吡喃-3-基氨甲酰基-甲基、三甲基铵基乙基或2-膦酰基乙基，或R7和R8或R9和R10与它们连接的氮原子一起形成2-氨基羰基吡咯烷-1-基，优选2R-氨基羰基吡咯烷-1-基、2-羧基-4-羟基吡咯烷-1-基，优选2S-羧基-4-羟基吡咯烷-1-基，或4-甲基哌嗪-1-基。
在上述优选和更优选的组(a-j)内，尤其优选的化合物组在于其中Rz为卤、羟基烷基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基烷基、氨基磺酰基、杂环烷基羰基烷基、氧代杂环烷基、羧基烷基、氧代杂环烷基烷基、杂芳烷基、脲基、烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、硫脲基、硫脲基烷基、-COR12(其中R12为烷基、羟基烷基或卤代烷基)、-(亚烷基)-COR12(其中R12为烷基或卤代烷基)、-CONR14R15(其中R14为氢或烷基，R15为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基)、-(亚烷基)-CONR16R17(其中R16为氢或烷基，R17为氢、烷基、羟基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基)、-NR18R19(其中R18为氢或烷基，R19为氢、烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基)、-(亚烷基)-NR20R21(其中R20为氢或烷基，R21为氢、烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基)、-NR26SO2NR27R28(其中R26和R27独立地为氢或烷基，R28为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或R27和R28与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、或-(亚烷基)-NR29SO2NR30R31(其中R29和R30独立地为氢或烷基，R31为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或R30和R31与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)。
优选地，Rz为氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基烷基、卤、羧基烷基、羟基烷基、杂环烷基羰基烷基、脲基烷基、烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、-CONR14R15(其中R14为氢或烷基，R15为氢或烷基)、-(亚烷基)-CONR16R17(其中R16为氢或烷基，R17为氢、烷基或羟基烷基)、或-(亚烷基)-NR20R21(其中R20为氢或烷基，R21为氢、烷基、羟基烷基或酰基)。
优选地，Rz为氟、氨基磺酰基、脲基甲基、甲基氨基羰基甲基、2-叔丁基脲基甲基、3，3-二甲基脲基甲基、氨基甲基、哌嗪-1-基羰基甲基、羧基甲基、羟基甲基羰基氨基甲基、氨基羰基、乙酰基氨基甲基、氨基羰基甲基、甲基氨基羰基甲基、二甲基氨基羰基甲基、2-羟基乙基氨基羰基甲基、吗啉-4-基羰基甲基、甲氧基羰基氨基甲基、羟基甲基或甲基磺酰基氨基甲基。
在上述优选、更优选和甚至更优选的组内，尤其优选的化合物组在于其中R13为氢、羟基、甲氧基或乙氧基羰基，更优选氢。
(II)另一组优选的化合物用式Ib表示 其中R3为氢、卤、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基烷基、四唑-5-基、四唑-5-基烷基、羟基烷基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、-NHSO2R(其中R为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基)、-SO2NHCOR6(其中R6为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基)、-CONR7R8或-COCONR7R8(其中R7为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基，R8为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环烷基烷基，或R7和R8与它们连接的氮原子一起形成杂环烷基氨基)、-(亚烷基)-CONR9R10(其中R9为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基，R10为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环烷基烷基，或R9和R10与它们连接的氮原子一起形成杂环烷基氨基)、-CONHSO2R11(其中R11为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基)、或-(亚烷基)-CONHSO2R11(其中R11为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基)，其中含R3的任何环任选地被一个或两个基团取代，这些基团独立选自羟基、羟基烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基或-CONRaRb，其中Ra和Rb独立地为氢或烷基；
Rx为氢或卤；和Rz为-SO2NR22R23(其中R22为氢或烷基，R23为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或R22和R23与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)或-(亚烷基)-SO2NR24R25(其中R24为氢或烷基，R25为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或R24和R25与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)；和R13为氢、羟基、(C1-10)烷氧基、-C(O)R35，其中R35为烷基、芳基、卤代烷基或氰基烷基，或-C(O)OR36，其中R36为烷基、羟基烷基、酰基或卤代烷基；或它们的可药用盐。
(a)在上述组Ia内，更优选的化合物组在于其中R3为氢。
(b)在上述组Ia内，更优选的另一化合物组在于其中R3为卤，优选氯或氟，更优选氟。
(c)在上述组Ia内，更优选的另一化合物组在于其中R3为-SO2NHCOR6，其中R6如发明概述中其最广泛的术语所定义。优选R6为烷基、芳烷基、芳基、杂芳烷基或杂环烷基烷基。更优选R3为氨基磺酰基、-SO2NHCOCH3、2-苯基乙基羰基-氨基磺酰基、苯基羰基氨基磺酰基、3-苯基丙基羰基氨基磺酰基、苄基羰基氨基磺酰基、2-(3，4-二氯苯基)乙基羰基氨基磺酰基、2-吡啶-3-基乙基羰基氨基磺酰基、2-哌啶-3-基乙基羰基氨基磺酰基。甚至更优选R3为-SO2NHCOCH3。
(d)在上述组Ia内，更优选的又一化合物组在于其中R3为-CONR7R8(其中R7为氢、烷基、羟基烷基或烷氧基烷基，R8为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环烷基烷基，或R7和R8与它们连接的氮原子一起形成杂环烷基氨基)，其中含R3的任何环任选地被一个或两个基团取代，这些基团独立选自羟基、羟基烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基或-CONRaRb，其中Ra和Rb独立地为氢或烷基。优选R7为氢或烷基，R8为氢、烷基、芳烷基或杂芳烷基，或R7和R8与它们连接的氮原子一起形成杂环烷基氨基。更优选地，R7和R8与它们连接的氮原子一起形成杂环烷基氨基，该杂环烷基氨基任选地被一个或两个基团取代，这些基团独立选自羟基、羟基烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基或-CONRaRb，其中Ra和Rb独立地为氢或烷基。甚至更优选地，R3为氨基羰基、二甲基氨基羰基、2-吗啉-4-基乙基氨基羰基、2-苯乙基氨基羰基、甲基氨基羰基、吡啶-2-基甲基氨基羰基、呋喃-2-基甲基氨基羰基、2-吡啶-4-基乙基氨基羰基、2-吡啶-3-基乙基氨基羰基、2-吡啶-2-基乙基氨基羰基、吡啶-4-基甲基氨基-羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、哌嗪-1-基羰基或噻唑烷-1-基羰基，其中含R3的任何环任选地被一个或两个基团取代，这些基团独立选自羟基、羟基烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基或-CONRaRb，其中Ra和Rb独立地为氢或烷基。特别地，R3为4-羟基哌啶-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、2-甲氧基羰基吡咯烷-1-基羰基、4-甲基哌嗪-1-基羰基、吡咯烷-1-基羰基、吗啉-4-基羰基、(2R)或(2S)-氨基羰基吡咯烷-1-基羰基、(2R)或(2S)-羧基吡咯烷-1-基羰基、(2R)或(2S)-甲氧基羰基、吡咯烷-1-基羰基、二甲基氨基羰基、3RS-氨基羰基哌啶-1-基羰基、2S-甲氧基羰基-4R-羟基吡咯烷-1-基羰基、(2R)或(2S)-二甲基氨基羰基吡咯烷-1-基羰基、2-(S)-羟基甲基吡咯烷-1-基羰基、3R-羟基吡咯烷-1-基羰基、2S-甲氧基羰基-4S-羟基吡咯烷-1-基羰基、2S-羧基-4R-羟基吡咯烷-1-基羰基、2S-氨基羰基-4R-羟基吡咯烷-1-基羰基、2S-羧基-4S-羟基吡咯烷-1-基羰基、2R-甲氧基羰基-4R-羟基吡咯烷-1-基羰基或2R-羧基-4R-羟基吡咯烷-1-基羰基。
(e)在上述组Ia内，更优选的又一化合物组在于其中R3为-(亚烷基)-CONR9R10(其中R9为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基，R10为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环烷基烷基，或R9和R10与它们连接的氮原子一起形成杂环烷基氨基)，其中含R3的任何环任选地被一个或两个基团取代，所述基团独立选自羟基、羟基烷基、羧基、烷氧基羰基、烷基或-CONRaRb，其中Ra和Rb独立地为氢或烷基。
(f)在上述组Ia内，更优选的又一化合物组在于其中R3为卤代烷基或卤代烷氧基，优选三氟甲基或三氟甲氧基。
(g)在上述组Ia内，更优选的又一化合物组在于其中R3为烷基或烷氧基，优选甲基或甲氧基。
(h)在上述组Ia内，更优选的又一化合物组在于其中R3为四唑-5-基或四唑-5-基甲基。
(i)在上述组Ia内，更优选的又一化合物组在于其中R3为氨基磺酰基或二甲基氨基磺酰基，优选氨基磺酰基。
在上述优选和更优选的组(a-i)内，尤其优选的化合物组在于其中Rx为氟、氯或氢，优选氢；和Rz为氨基磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、氨基磺酰基甲基、甲基氨基磺酰基甲基或二甲基氨基磺酰基甲基。
在上述优选、更优选和甚至更优选的组内，尤其优选的化合物组在于其中R13为氢、羟基、甲氧基或乙氧基羰基，优选氢。
(III)又一组优选的式I化合物为如下这些，其中部分 为3’-乙酰基苯基、3’-羟基苯基、2’-羟基苯基、3’-氨基羰基苯基、3’-氰基苯基、5’-氟-2’-羟基苯基、5’-氯-2’-羟基苯基、2’-羟基-甲基苯基、2’-羟基苯基、5’-羧基-2’-羟基苯基、2’，5’-二羟基苯基、5’-氰基-2’-甲氧基苯基、5’-氨基羰基-2’-甲氧基苯基、2’，6’-二羟基苯基、2’-羟基-硝基苯基、2’-氰基苯基、3’-羟基甲基苯基、5’-氰基-2’-羟基苯基、5’-氨基羰基-2’-羟基苯基、2’，6’-二羟基苯基、5’-氨基甲基-2’-羟基苯基、2’-羟基-5’-脲基甲基苯基、2’-羟基-5’-咪唑-2-基苯基、5’-氨基-2’-羟基苯基、2’-羟基-5’-脲基苯基、2’-羟基-5’-(2-吗啉-4-基乙基)氨基羰基-苯基、3’-溴-2’-羟基-5’-羟基甲基苯基、5’-(2-氰基乙基)-2’-羟基苯基、3’-溴-5’-羧基甲基-2’-羟基苯基、5’-(2-羧基乙基)-2’-羟基苯基、5’-氨基羰基甲基-2’-羟基苯基、3’，5’-二氯-2’-羟基苯基、2’-羟基-5’-[2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基羰基]苯基、5’-二甲基氨基磺酰基氨基-2’-羟基-苯基、3’-溴-5’-氯-2’-羟基苯基、2’-羟基-5’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)苯基、2’-羟基-5’-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、5’-亚氨基甲酞基-2’-羟基苯基、5’-(2-二甲基氨基乙基氨基羰基)-2’-羟基苯基或5’-氨基羰基-2’-羟基苯基。优选2’-羟基苯基、5’-氟-2’-羟基苯基、5’-氯-2’-羟基苯基、2’-羟基-甲基苯基、2’-羟基苯基、5’-羧基-2’-羟基苯基、2’，5’-二羟基苯基、2’，6’-二羟基苯基、2’-羟基-5’-硝基苯基、5’-氰基-2’-羟基苯基、5’-氨基羰基-2’-羟基苯基、2’，6’-二羟基苯基、5’-氨基甲基-2’-羟基苯基、2’-羟基-5’-脲基甲基苯基、2’-羟基-5’-咪唑-2-基苯基、5’-氨基-2’-羟基苯基、2’-羟基-5’-脲基苯基、2’-羟基-5’-(2-吗啉-4-基乙基)氨基羰基苯基、3’-溴-2’-羟基-5’-羟基甲基苯基、5’-(2-氰基乙基)-2’-羟基苯基、3’-溴-5’-羧基甲基-2’-羟基苯基、5’-(2-羧基乙基)-2’-羟基苯基、5’-氨基羰基甲基-2’-羟基苯基、3’，5’-二氯-2’-羟基苯基、2’-羟基-5’-[2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基羰基]苯基、5’-二甲基氨基磺酰基氨基-2’-羟基-苯基、3’-溴-5’-氯-2’-羟基苯基、2’-羟基-5’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)苯基、2’-羟基-5’-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、5’-亚氨基甲酞基-2’-羟基苯基、5’-甲基氨基羰基甲基-2’-羟基苯基、5’-(2-二甲基氨基乙基氨基羰基)-2’-羟基苯基或5’-氨基羰基-2’-羟基苯基。更优选2’，6’-二羟基苯基、5’-氟-2’-羟基苯基、3’-氨基磺酰基苯基、5’-氨基羰基-2’-羟基苯基、5’-氨基羰基甲基-2’-羟基苯基、5’-甲基氨基羰基甲基-2’-羟基苯基、5’-羟基甲基-2’-羟基苯基、5’-乙酰基氨基甲基-2’-羟基苯基、2’-羟基-5’-脲基苯基、2’-羟基-5’-脲基甲基苯基、2’-羟基-5’-N-甲基脲基甲基-苯基、2’-羟基-5’-N，N-二甲基脲基甲基苯基或5’-甲基磺酰基氨基-2’-羟基苯基。
在这个组内，更优选的一组化合物在于其中R和R2为氢，X1为氮，X2-X4为碳，R3为氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、氨基羰基、二甲基氨基羰基、四唑-5-基、四唑-5-基甲基、氰基甲基、乙酰基氨基磺酰基、或氨基磺酰基。
(IV)又一组优选的式I化合物为如下这些，其中部分 为具有下式的基团 其中Rz为氟、氨基磺酰基、脲基甲基、-CH2NHCONCH3、-CH2NHCON-叔丁基、N，N-二甲基脲基甲基、氨基甲基、哌嗪-1-基羰基甲基、羧基甲基、-CH2NHCOCH2OH、氨基羰基、乙酰基氨基甲基、氨基羰基甲基、甲基氨基羰基甲基、二甲基氨基羰基甲基、2-羟基乙基氨基羰基甲基、吗啉-4-基羰基甲基、甲氧基羰基氨基甲基、羟基甲基或甲基磺酰基氨基甲基。
除非另外说明，对上述优选实施方案的提及用于指包括特定和优选组的所有组合。
(V)优选的另一组式I化合物为如下这些2-{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-乙酰基氨基}-琥珀酰胺酸(化合物121)；({2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-乙酰基}-羧基甲基-氨基)-乙酸(化合物122)；2-{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-乙酰基氨基}-琥珀酸(化合物123)；1-{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-甲酰胺(化合物124)；1-{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-乙酰基}-4-羟基-吡咯烷-2-羧酸(化合物125)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-乙酰胺(化合物126)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-N，N-二甲基-乙酰胺(化合物127)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-乙酰胺(化合物128)；{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-乙酰基氨基}-乙酸(化合物129)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-氨甲酰基甲基-乙酰胺(化合物130)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺(化合物131)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-乙酰胺(化合物132)；3-{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-乙酰基氨基}-丙酸(化合物133)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-甲基-N-{2-[2-(2-甲基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-乙酰胺(化合物134)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-(S，4，5，6-四羟基-四氢-吡喃-2-基甲基)-乙酰胺(化合物135)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-(2，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3-基)-乙酰胺(化合物136)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-甲基-N-(2，3，4，5，6-五羟基-己基)-乙酰胺(化合物137)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-(2-羟基-1，1-双羟基甲基-乙基)-乙酰胺(化合物138)；
2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-甲基-乙酰胺(化合物139)；2-{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-乙酰基氨基}-琥珀酰胺(化合物140)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-[(2，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3-基氨甲酰基)-甲基]-乙酰胺(化合物141)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-{3-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-乙酰胺(化合物142)；(2-{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-乙酰基氨基}-乙基)-膦酸(化合物143)；{2-[{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-乙酰基}-(2-膦酰基-乙基)-氨基]-乙基}-膦酸(化合物144)；2-{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-2-甲基-丙酰基氨基}-琥珀酰胺酸(化合物145)；({2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-2-甲基-丙酰基}-羧基甲基-氨基)-乙酸(化合物146)；2-{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-2-甲基-丙酰基氨基}-琥珀酸(化合物147)；1-{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-2-甲基-丙酰基}-吡咯烷-2-甲酰胺(化合物148)；1-{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-2-甲基-丙酰基}-4-羟基-吡咯烷-2-羧酸(化合物149)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-异丁酰胺(化合物150)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-N，N-二甲基-异丁酰胺(化合物151)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-异丁酰胺(化合物152)；{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-2-甲基-丙酰基氨基}-乙酸(化合物153)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-氨甲酰基甲基-异丁酰胺(化合物154)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-异丁酰胺(化合物155)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-异丁酰胺(化合物156)；3-{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-2-甲基-丙酰基氨基}-丙酸(化合物157)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-甲基-N-{2-[2-(2-甲基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-异丁酰胺(化合物158)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-(3，4，5，6-四羟基-四氢-吡喃-2-基甲基)-异丁酰胺(化合物159)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-甲基-N-(2，3，4，5，6-五羟基-己基)-异丁酰胺(化合物161)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-(2-羟基-1，1-双羟基甲基-乙基)-异丁酰胺(化合物162)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(化合物163)；2S-{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-2-甲基-丙酰基氨基}-琥珀酰胺(化合物164)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-[(2，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3-基氨甲酰基)-甲基]-异丁酰胺(化合物165)；
2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-{3-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-异丁酰胺(化合物166)；(2-{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-2-甲基-丙酰基氨基}-乙基)-膦酸(化合物167)；{2-[{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-2-甲基-丙酰基}-(2-膦酰基-乙基)-氨基]-乙基}-膦酸(化合物168)；2-{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-脲基甲基-联苯-3-基]-2-甲基-丙酰基氨基}-琥珀酰胺酸(化合物169)；({2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-脲基甲基-联苯-3-基]-2-甲基-丙酰基}-羧基甲基-氨基)-乙酸(化合物170)；2-{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-脲基甲基-联苯-3-基]-2-甲基-丙酰基氨基}-琥珀酸(化合物171)；1-{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-脲基甲基-联苯-3-基]-2-甲基-丙酰基}-吡咯烷-2-甲酰胺(化合物172)；1-{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-脲基甲基-联苯-3-基]-2-甲基-丙酰基}-4-羟基-吡咯烷-2-羧酸(化合物173)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-脲基甲基-联苯-3-基]-异丁酰胺(化合物174)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-脲基甲基-联苯-3-基]-N，N-二甲基-异丁酰胺(化合物175)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-脲基甲基-联苯-3-基]-N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-异丁酰胺(化合物176)；{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-脲基甲基-联苯-3-基]-2-甲基-丙酰基氨基}-乙酸(化合物177)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-脲基甲基-联苯-3-基]-N-氨甲酰基甲基-异丁酰胺(化合物178)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-脲基甲基-联苯-3-基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-异丁酰胺(化合物179)；
2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-脲基甲基-联苯-3-基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-异丁酰胺(化合物180)；3-{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-脲基甲基-联苯-3-基]-2-甲基-丙酰基氨基}-丙酸(化合物181)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-脲基甲基-联苯-3-基]-N-(3，4，5，6-四羟基-四氢-吡喃-2-基甲基)-异丁酰胺(化合物182)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-脲基甲基-联苯-3-基]-N-甲基-N-{2-[2-(2-甲基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-异丁酰胺(化合物183)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-脲基甲基-联苯-3-基]-N-(2，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3-基)-异丁酰胺(化合物184)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-脲基甲基-联苯-3-基]-N-甲基-N-(2，3，4，5，6-五羟基-己基)-异丁酰胺(化合物185)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-脲基甲基-联苯-3-基]-N-(2-羟基-1，1-双羟基甲基-乙基)-异丁酰胺(化合物186)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-脲基甲基-联苯-3-基]-N-甲基-异丁酰胺(化合物187)；2-{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-脲基甲基-联苯-3-基]-2-甲基-丙酰基氨基}-琥珀酰胺(化合物188)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-脲基甲基-联苯-3-基]-N-[(2，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3-基氨甲酰基)-甲基]-异丁酰胺(化合物189)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-脲基甲基-联苯-3-基]-N-{3-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-异丁酰胺(化合物190)；(2-{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-脲基甲基-联苯-3-基]-2-甲基-丙酰基氨基}-乙基)-膦酸(化合物191)；{2-[{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-脲基甲基-联苯-3-基]-2-甲基-丙酰基}-(2-膦酰基-乙基)-氨基]-乙基}-膦酸(化合物192)；2-{[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-羰基]-氨基}-琥珀酰胺酸(化合物193)；{[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-羰基]-羧基甲基-氨基}-乙酸(化合物194)；2-{[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-羰基]-氨基}-琥珀酸(化合物195)；1-{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2-羧酸(化合物196)；1-{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-乙酰基}-4-羟基-吡咯烷-2-羧酸(化合物197)；5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-甲酰胺(化合物198)；5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-N，N-二甲基-3-甲酰胺(化合物199)；5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-5’-氨磺酰基-联苯-3-甲酰胺(化合物200)；{[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-羰基]-氨基}-乙酸(化合物201)；5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-N-氨甲酰基甲基-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-甲酰胺(化合物202)；5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-N-(2-二甲基氨基-乙基)-5’-氨磺酰基-联苯-3-甲酰胺(化合物203)；3-{[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-羰基]-氨基}-丙酸(化合物204)；5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-N-甲基-N-{2-[2-(2-甲基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-5’-氨磺酰基-联苯-3-甲酰胺(化合物205)；5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-N-(3，4，5，6-四羟基-四氢-吡喃-2-基甲基)-5’-氨磺酰基-联苯-3-甲酰胺(化合物206)；5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-N-(2，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3-基)-5’-氨磺酰基-联苯-3-甲酰胺(化合物207)；5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-N-甲基-N-(2，3，4，5，6-五羟基-己基)-5’-氨磺酰基-联苯-3-甲酰胺(化合物209)；5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-N-(2-羟基-1，1-双羟基甲基-乙基)-5’-氨磺酰基-联苯-3-甲酰胺(化合物210)；5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-N-甲基-5’-氨磺酰基-联苯-3-甲酰胺(化合物211)；5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-N-[(2，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3-基氨甲酰基)-甲基]-5’-氨磺酰基-联苯-3-甲酰胺(化合物213)；5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-N-{3-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-5’-氨磺酰基-联苯-3-甲酰胺(化合物214)；(2-{[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-羰基]-氨基}-乙基)-膦酸(化合物214)；{2-[[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-羰基]-(2-膦酰基-乙基)-氨基]-乙基}-膦酸(化合物215)；5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-N，N-双-(2-羟基乙基)-5’-甲基-联苯-3-甲酰胺(化合物217)；(2-{[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-羰基]-氨基}-乙基)-三甲铵(化合物218)；2-{5-[4-(2-氨基-乙基)-哌嗪-1-羰基]-2，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基}-1H-苯并咪唑-5-甲脒(化合物219)；2-氨基-6-{[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-羰基]-氨基}-己酸(化合物220)；5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-N-羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-甲酰胺(化合物221)；5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-N，N-二甲基-5’-氨磺酰基-联苯-3-甲酰胺(化合物222)；5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-甲酰胺(化合物223)；1-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-羰基]-吡咯烷-2-甲酰胺(化合物224)；2-[2，2’-二羟基-5-(吗啉-4-羰基)-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒(化合物225)；1-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-羰基]-吡咯烷-2-羧酸(化合物226)；[(2-{4-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-羰基]-哌嗪-1-基}-乙基氨基)-二甲基氨基-亚甲基]-二甲铵(化合物228)；2-{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-乙酰基氨基}-乙磺酸(化合物234)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-乙酰胺(化合物235)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-乙酰胺(化合物238)；2-氨基-6-{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-乙酰基氨基}-己酸(化合物112)；2-{2，2’-二羟基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-5’-氨磺酰基-联苯-3-基}-1H-苯并咪唑-5-甲脒(化合物113)；(2-{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-5’-氨磺酰基-联苯-3-基]-乙酰基氨基}-乙基)-三甲铵(化合物105)；5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-N-氨甲酰基甲基-甲基-5’-氨磺酰基-联苯-3-甲酰胺(化合物106)；5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-N-(2-哌嗪-1-基-乙基)-5’-氨磺酰基-联苯-3-甲酰胺(化合物107)；和
5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羟基-N-甲基-5’-氨磺酰基-联苯-3-甲酰胺(化合物229)。
一般合成流程可利用下面所示的反应流程图中描述的方法制备本发明的化合物。
在这些化合物的制备过程中使用的原料和试剂可从商业供应商如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wis.)、Bachem(Torrance，Calif)或Sigma(St.Louis，Mo)得到，或按照参考书中提出的过程用本领域技术人员已知的方法制备，参考书为例如Fieser and Fieser′s Reagentsfor Organic Synthesis，Volumes 1-17(John Wiley and Sons，1991)；Rodd′sChemistry of Carbon Compounds，Volumes 1-5 and Supplementals(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions，Volumes 1-40(John Wiley and Sons，1991)，March′s Advanced Organic Chemistry(JohnWiley and Sons，4th Edition)和Larock′s Comprehensive OrganicTransformations(VCH Publishers Inc.，1989)。这些流程仅仅是说明合成本发明化合物的一些方法，可对这些流程进行各种变化，这些变化能被参考了本公开内容的本领域技术人员所想到。
如果需要，可使用常规技术分离和纯化反应的原料和中间体，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。可使用常规手段(包括物理常数和光谱数据)表征这类材料。
除非相反地说明，本文描述的反应在大气压下和约-78℃至约150℃的温度范围内、更优选约0℃至约125℃、最优选在约室温(环境温度)如约20℃下发生。
可按下面的流程图I所述制备式I的化合物，其中X1为-N-，R13为氢，R3为氢、卤、烷基、卤代烷基、氰基烷基、四唑-5-基、四唑-5-基烷基、氨基磺酰基、-SO2NHCOR6、-CONHSO2R11或-(亚烷基)-CONHSO2R11，其中R6和R11如发明概述中所述，X2、X3、X4、R1、R2、Rx、Ry和Rz如发明概述中所定义。
流程图I 可按上面方法(a)所述，通过用合适的卤化剂如N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺等卤化式1化合物(其中R为氢或羟基保护基)，从而制备式4的化合物，其中R1和R2如发明概述中所定义，R3为氢、卤、烷基、卤代烷基、氰基烷基、四唑-5-基、四唑-5-基烷基、氨基磺酰基、-SO2NHCOR6、-CONHSO2R11或-(亚烷基)-CONHSO2R11，其中R6和R11如发明概述中所述，X为卤、优选溴或碘。在合适的有机溶剂如二甲基甲酰胺中进行反应。
或者，按上面方法(b)所述，通过甲酰化式2(其中R1和R2如发明概述中所定义，R3为氢、卤、烷基、卤代烷基、氰基烷基、四唑-5-基、四唑-5-基烷基或-(亚烷基)-CONHSO2R11，其中R6和R11如发明概述中所述)的苯酚衍生物得到式3的化合物，然后在上面方法(a)中所述反应条件下卤化式3的化合物，从而制得式4的化合物。甲酰化反应在有氯化镁和有机碱如三乙胺等存在时、在合适的有机溶剂如乙腈等中进行。
式1和2的化合物可从商业上得到，或通过本领域中众所周知的方法制备。例如，式1的化合物如5-氟-2-羟基苯甲醛、5-甲基-2-羟基苯甲醛和水杨醛可从商业上得到。式2的化合物如4-氟苯酚、苯酚、对甲苯酚和4-羟基苄基氰可从商业上得到。其中R3为四唑基或四唑-5-基烷基的式2化合物可分别由4-羟基苯基氰和4-羟基苄基氰制备，首先用合适的羟基保护基保护羟基，然后用叠氮三丁锡的芳族有机溶剂如甲苯等溶液中处理所得化合物。其中R3为-CONHSO2R11或-(亚烷基)-CONHSO2R11的式4化合物可容易地由3-甲酰-4-甲氧基-5-溴代苯甲酸和2-(3-甲酰基-4-甲氧基-5-溴代苯基)乙酸制备，首先将酸用合适的卤化剂如草酰氯等转化成酰基卤如酰基氯。用式R11SO2NH2的磺酰胺处理酰基卤就得到所需的化合物，在式R11SO2NH2中R11如发明概述中所定义。3-甲酰基-4-甲氧基-5-溴代苯甲酸和2-(3-甲酰-4-甲氧基-5-溴代苯基)乙酸可通过申请人的专利申请10/190147中公开的过程制备，本文全文引入其公开内容作为参考。其中R3为氨基磺酰基或-SO2NHCOR6的式4化合物可按下面的实施例12-14中所述制备。
用合适的羟基保护基如烷基、甲氧基乙氧基甲基等保护式4化合物(其中R为氢)中的羟基，可得到式5化合物。合适的羟基保护基的广泛列表可在T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.1981中找到，本文全文引入其公开内容作为参考。优选的羟基保护基为2-甲氧基乙氧基甲基。反应一般在有碱如二异丙基乙胺等存在时、在卤化有机溶剂如二氯甲烷、四氯化碳、氯仿等中进行。
在有醋酸钾和Pd(dppf)Cl2存在时，用双频哪酸(bispinacolato)二硼(p55)加热化合物5，从而将化合物5转化成苯基(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环基(dioxaborolanyl))衍生物6。
用式Ph(Rx，Ry，Rz)X的卤代苯处理衍生物6得到式8的联苯基化合物，在式Ph(Rx，Ry，Rz)X中X为卤，Rx、Ry和Rz如发明概述中所定义。反应在有钯催化剂如四(三苯膦)钯存在时、在合适的有机溶剂如甲苯或二甲氧基乙烷和碱如碳酸钠、碳酸钾水溶液等中进行。式7的化合物可从商业上得到，或通过本领域中众所周知的方法制备。例如，2-溴-4-氟苯酚可从商业上得到。1-(3-溴-4-甲氧基乙氧基甲氧基苄基)-3-叔丁基脲可通过以下来制备用甲氧基乙氧基甲基氯在有碱如二异丙胺等存在时处理3-溴-4-羟基苯基氰，然后用合适的还原剂如乙硼烷将所得的3-溴-4-甲基乙氧基甲氧基)苯基氰还原成3-溴-4-甲氧基乙氧基甲氧基苄胺。用异氰酸叔丁酯处理3-溴-4-甲基乙氧基苄胺则得到所需的化合物。如果需要，可通过在酸性水解反应条件下除去叔丁基将1-(3-溴-4-甲氧基乙氧基甲氧基苄基)-3-叔丁基脲转化成1-(3-溴-4-甲氧基乙氧基甲氧基苄基)脲。
用式9的1，2-二氨基化合物缩合式8化合物，得到式I化合物，其中X1为-N-。反应在有合适的氧化剂如苯醌、空气氧化或FeCl3和O2存在时、在合适的有机溶剂如甲醇、乙醇等中进行。
式9的化合物可从商业上得到，或通过本领域中众所周知的方法制备。例如，一盐酸3，4-二氨基苄脒的合成在本领域中是已知的。
可按下面的流程图II所述来制备式I的化合物，其中X1为-CH-，R13为氢，X2、X3、X4、R1、R2、Rx、Ry和Rz如发明概述中所定义。
流程图II 用合适的羟基保护基保护式8化合物中的羟基得到式10的化合物。合适的羟基保护基的广泛列表可在T.W.Greene，Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley & Sons，Inc.1981中找到，本文全文引入其公开内容作为参考。优选的羟基保护基为2-甲氧基乙氧基甲基。反应一般在有碱如二异丙基乙胺等存在时、在卤化有机溶剂如二氯甲烷、四氯化碳、氯仿等中进行。
利用Muller，S.；Liepold，B.；Roth G.J.；Bestmann H.J.Synlett 1996，6，521-522中描述的改进过程乙炔化化合物10，得到式11的乙炔基联苯基化合物。
利用Sakamoto，T；Kondo，Y.；Iwashita，S.；Nagano，T.；Yamanaka，H.Chem.Pharm.Bull.1988，36，1305中描述的反应条件，使式11化合物与式12的氰基化合物反应得到式13的5-氰基-2-联苯-3-基吲哚化合物(其中X1、X2、X3和X4为碳，PG1不是氢)，在式12中PG1为合适的氮保护基如甲基磺酰基、叔丁氧基羰基、三氟乙酰基等，X为卤。对化合物13中的氨基进行去保护，得到式14的5-氰基-2-联苯-3-基-1H-吲哚化合物。去保护步骤中使用的反应条件取决于氮保护基的特性。例如，如果保护基为甲基磺酰基，则其在碱性水解反应条件下被除去。合适的碱为氢氧化钠、氢氧化钾水溶液等。反应在有醇溶液如甲醇、乙醇等存在时进行。如果保护基为叔丁氧基羰基，则其在酸性水解反应条件下被除去。式12的化合物从商业上得到，或通过本领域中众所周知的方法制备。
然后除去化合物14中的羟基保护基，得到5-氰基-2-(2-羟基联苯-3-基)-1H-吲哚15。去保护反应使用的反应条件取决于羟基保护基的特性。例如，如果保护基为2-甲氧基乙氧基甲基，则通过用酸在无水反应条件下、在合适的醇溶剂中处理化合物15来除去该保护基。
然后首先通过用氯化氢气体在无水醇溶剂如甲醇、乙醇等中处理化合物15，然后用无机碱如碳酸铵等在醇溶剂如甲醇、乙醇中或用过量氨处理得到的(5-甲氧基carbonimidolyl)-2-(2-羟基联苯-3-基)-1H-吲哚16，由此得到式I的(5-亚氨基甲酞基)-2-(2-羟基联苯-3-基)-1H-吲哚，从而将化合物15中的氰基基团转化为亚氨基甲酞基基团。或者，通过首先用羟胺在醇溶剂如乙醇中回流化合物15，然后用乙酸酐在乙酸中处理得到的(N-羟基亚氨基甲酞基)-2-(2-羟基联苯-3-基)-1H-吲哚，得到(N-乙酸基亚氨基甲酞基)-2-(2-羟基联苯-3-基)-1H-吲哚，从而将化合物15转变成式I的化合物。然后通过用10％钯的醇溶剂如甲醇、乙醇等中处理(N-乙酸基亚氨基甲酞基)-2-(2-羟基联苯-3-基)-1H-吲哚，从而在氢化反应条件下除去乙酸基。
可按下面的流程图III所述制备式I的化合物，其中X1为-N-，R13为氢，R3为-CONR7R8或-(亚烷基)-CONR9R10，其中R7、R8、R9和R10如发明概述中所述，X2、X3、X4、R1、R2、Rx、Ry、Rz、和R11如发明概述中所定义。
流程图III 可按流程图I所述，首先将式18的化合物(其中R为羟基保护基，R3为-COOR’或-亚烷基-COOR’基团，其中R’为烷基)转化成式19的化合物(其中R3为-COOR’或-亚烷基-COOR’基团，其中R’为烷基)来制备式I的化合物，其中X1为-N-，R13为氢，R3为-CONR7R8或-(亚烷基)-CONR9R10，其中R7、R8、R9和R10如发明概述中所述，X2、X3、X4、R1、R2、Rx、Ry、Rz和R11如发明概述中所定义。式18的化合物可从商业上得到，或通过本领域中众所周知的方法制备。一些这类方法描述在申请人的PCT申请公布WO 00/35886中，本文全文引入其公开内容作为参考。
水解酯基团得到式20的相应化合物(其中R3为-COOH或-亚烷基-COOH)。然后用式NHR7R8或NHR9R的胺胺化化合物20，得到式I的化合物。在合适的偶联剂存在下、任选地有1-羟基苯并三唑(HOBT)存在、和有碱如N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉等存在下使化合物20与胺反应进行胺化反应，偶联剂为例如苯并三唑-1-基氧三-吡咯烷鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)或1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)。反应一般在20-30℃、优选在约25℃下进行，并需要2-24小时完成。合适的反应溶剂为惰性有机溶剂如二甲基甲酰胺等。
式I的化合物可被转化成式I的其它化合物。例如，可通过用合适的脱烷基化试剂如氢溴酸等水解烷氧基，将其中Rx为烷氧基的式I化合物转化成Rx为羟基的式I相应化合物。在水解反应条件下，将Rz为氰基的式I化合物转化成Rz为氨基羰基的式I相应化合物。还可还原氰基得到氨基甲基，其可用异氰酸酯或硫代氰酸酯处理，得到式I相应化合物，其中Rz分别为脲基甲基或硫代脲基甲基。在本领域众所周知的条件下，使R13为氢的式I化合物与羟胺或烷氧基胺反应，可将该式I化合物转化成R13为羟基的式I相应化合物。
用途本发明的化合物可抑制因子VIIa、IXa、Xa和XIa，尤其是因子VIIa，因此能用作治疗或预防哺乳动物中血栓栓塞疾病的抗凝血剂。
可提到的具体病状包括治疗性和/或预防性治疗静脉血栓形成(如DVT)和肺栓塞、动脉血栓形成(如心肌梗死、不稳定型心绞痛、基于血栓形成的卒中和周围动脉血栓形成)，和在心房颤动过程中通常来自于心房的系统栓塞、或在透壁性心肌梗死后来自于左心室的系统栓塞、或由充血性心力衰竭引起的系统栓塞；血栓溶解、经皮腔内血管成形术(PTA)和冠状旁路手术后的再闭塞(即血栓形成)的预防；显微外科手术和全身血管手术后再栓塞的预防。
其它适应症包括治疗性和/或预防性治疗由细菌、多发性损伤、中毒或任何其它机理引起的弥散性血管内凝血；当血液与体内异质表面如人造血管、血管扩张管、血管导管、机械和生物人工瓣膜或任何其它医疗器械接触时的抗凝血治疗；和当血液与医疗器械在体外接触如在使用心-肺机的心血管手术过程中或血液透析中时的抗凝血治疗；治疗性和/或预防性治疗特发性呼吸窘迫综合症和成人型呼吸窘迫综合症、辐射或化疗治疗后的肺纤维化、脓毒性休克、败血病、炎症反应，其包括但不限于浮肿、急性或慢性动脉粥样硬化如冠状动脉病和动脉粥样斑的形成、脑动脉疾病、脑梗死、脑血栓形成、脑栓塞、周围动脉疾病、缺血、绞痛(包括不稳定型绞痛)、再灌注损伤、在经皮腔内血管成形术(PTA)和冠状动脉旁路手术后的再狭窄。
还可在癌症或类风湿性关节炎的治疗中使用式I的化合物。
测试可在下面的生物鉴定实施例1和2所述的体外和体内测定中测试本发明的化合物抑制因子VIIa和Xa的能力。
给药和药物组合物通常，可通过任何起类似效用的药剂的可接受给药方式来施用治疗有效量的本发明化合物。本发明化合物即活性成分的实际量将取决于众多因素，如要治疗疾病的严重程度、患者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力、给药途径和形式、和其它因素。
式I化合物的治疗有效量可在大约0.01-50mg/kg受者体重/天的范围内；优选约0.1-20mg/kg/天。因此，为对70kg的人给药，剂量范围将最优选为约7mg至1.4g/天。
通常，将通过下列途径中的任何一种以药物组合物形式施用本发明的化合物口服、全身(如经皮、鼻内或通过栓剂)、或肠胃外(例如肌内、静脉内或皮下)给药。优选的给药方式为使用常规日剂量方案的口服或肠胃外方式，这可根据痛苦程度调整。口服组合物可采取片剂、药丸、胶囊、半固体、粉剂、缓释剂型、溶液、混悬液、酏剂、气溶胶的形式，或任何其它合适的组合物形式。
剂型的选择取决于各种因素如给药模式(例如对于口服给药，优选片剂、丸剂或胶囊形式的剂型)和药物物质的生物利用度。最近，基于生物利用度可通过提高表面积即降低粒度来提高的原理，开发了特别针对低生物利用度药物的药物剂型。例如，美国专利4,107,288描述了粒度范围为10-1000nm、活性材料被支撑在大分子交联基体上的药物剂型。美国专利5145684描述了这样的药物剂型生产，其中药物物质在表面改性剂的存在下被粉碎成纳米颗粒(平均粒度为400nm)，然后分散在液体介质中，得到表现出显著高的生物利用度的药物剂型。
组合物一般包含式I的化合物以及至少一种药用可接受的赋形剂。可接受的赋形剂为无毒性的、帮助给药、并且不会有害地影响式I化合物的治疗益处。这类赋形剂可为任何固体、液体、半固体，或在气溶胶组合物的情况下，赋形剂为本领域技术人员通常可用的气态赋形剂。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、干脱脂乳等。液体和半固体赋形剂可选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载体，尤其对于可注射溶液，包括水、盐水、葡萄糖水溶液和乙二醇。
可使用压缩气体分散本发明的气溶胶形式化合物。适合于此目的的惰性气体为氮气、二氧化碳等。
其它合适的药物赋形剂和它们的剂型描述在E.W.Martin编辑的Remington′s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company，18th ed.，1990)中。
制剂中化合物的量可在本领域那些技术人员使用的全范围内变化。典型地，以重量百分数(wt％)计，制剂将包含占整个制剂约0.01-99.99wt％的式I化合物，余量为一种或多种合适的药物赋形剂。优选地，化合物的存在量为约1-80wt％。下面描述了包含式I化合物的代表性药物剂型。
式I的化合物可单独给药，或与式I的其它化合物联合给药，或与一种或多种其它活性成分联合给药。例如，式I的化合物可与其它独立选自凝血酶抑制剂、因子IXa和因子Xa抑制剂的抗凝血剂联合给药。优选地，凝血酶抑制剂为PCT申请公布WO94/29336和WO97/23499中公开的Inogatran、Melagatran或它们的前药，本文全文引入其内容作为参考。可在根据本发明的联合制品中使用的因子Xa抑制剂包括在Current Opinion in Therapeutic Patents，1993，1173-1179和以下国际专利申请和各国专利申请中描述的那些WO 00/20416、WO 00/12479、WO 00/09480、WO 00/08005、WO 99/64392、WO 99/62904、WO99/57096、WO 99/52895、WO 99/50263、WO 99/50257、WO 99/50255、WO 99/50254、WO 99/48870、WO 99/47503、WO 99/42462、WO99/42439、WO 99/40075、WO 99/37304、WO 99/36428、WO 99/33805、WO 99/33800、WO 99/32477、WO 99/32454、WO 99/31092、WID99/26941、WO 99/26933、WO 99/26932、WO 99/26919、WO 99/26918、WO 99/25720、WO 99/16751、WO 99/16747、WO 99/12935、WO99/12903、WO 99/11658、WO 99/11617、WO 99/10316、WO 99/07732、WO 9/07731、WO 99/05124、WO 99/00356、WO 99/00128、WO 99/00127、WO 99/00126、WO 9/00121、WO 98/57951、WO 98/57937、WO 98/57934、WO 98/54164、WO 98/46591、WO 98/31661、WO 98/28282、WO98/28269、WO 98/25611、WO 98/24784、WO 98/22483、WO 98/16547、WO 98/16525、WO 98/16524、WO 98/16523、WO 98/15547、WO98/11094、WO 98/07725、WO 98/06694、WO 98/01428、WO 97/48706、WO 97/46576、WO 97/46523、WO 97/38984、WO 97/30971、WO97/30073、WO 97/29067、WO 97/24118、WO 97/23212、WO 97/21437、WO 97/08165、WO 97/05161、WO 96/40744、WO 96/40743、WO96/40679、WO 96/40100、WO 96/38421、WO 96/28427、WO 96/19493、WO 96/16940、WO 95/28420、WO 94/13693、WO 00/24718、WO99/55355、WO 99/51571、WO 99/40072、WO 99/26926、WO 98/51684、WO 97/48706、WO 97/24135、WO 97/11693、WO 00/01704、WO00/71493、WO 00/71507、WO 00/71508、WO 00/71509、WO 00/71511、WO 00/71512、WO 00/71515、WO 00/71516、WO 00/13707、WO00/31068、WO 00/32590、WO 00/33844、WO 00/35859、WO 00/35886、WO 00/38683、WO 00/39087、WO 00/39092、WO 00/39102、WO00/39108、WO 00/39111、WO 00/39117、WO 00/39118、WO 00/39131、WO 00/40548、WO 00/40571、WO 00/40583、WO 00/40601、WO00/47207、WO 00/47553、WO 00/47554、WO 00/47563、WO 00/47578、WO 00/51989、WO 00/53264、WO 00/59876、WO 00/59902、WO00/71510、WO 00/76970、WO 00/76971、WO 00/78747、WO 01/02356、WO 01/02397、WO 01/05784、WO 01/09093、WO 01/12600、WO01/19788、WO 01/19795、WO 01/19798、WO 93/15756、WO 94/17817、WO 95/29189、WO 96/18644、WO 96/20689、WO 96/39380、WO97/22712、WO 97/36580、WO 97/36865、WO 97/48687、WO 98/09987、WO 98/46626、WO 98/46627、WO 98/46628、WO 98/54132、WO99/07730、WO 99/33458、WO 99/37643和WO 99/64446；美国专利6034093、6020357、5994375、5886191、5849519、5783421、5731315、5721214、5693641、5633381、5612378、6034127、5670479、5658939、5658930、5656645、5656600、5639739、5741819、6057342、6060491、6080767、6087487、6140351、6395731和5646165；日本专利申请JP99152269、JP 10017549、JP 10001467、JP 98017549、JP 00178243、JP11140040、JP 12143623、JP 12204081、JP 12302765、JP 6327488和JP98001467；欧洲专利申请EP 937723、EP 937711、EP 874629、EP 842941、EP 728758、EP 540051、EP 419099、EP 686642、EP 1016663和EP529715；和德国专利申请DE 19845153、DE 19835950、DE 19743435、DE 19829964、DE 19834751、DE 19839499、DE 19900355、DE 19900471和DE 19530996，本文引入所有这些文献的特殊和一般公开作为参考。
因子Xa抑制剂还包括在国际专利申请WO 96/10022、WO97/28129、WO 97/29104、WO 98/21188、WO 99/06371、WO 99/57099、WO 99/57112、WO 00/47573、WO 00/78749、WO 99/09027和WO99/57113(本文引入所有这些文献的特殊和一般公开内容作为参考)中公开的那些，以及4-{4-[4-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)哌嗪-1-羰基]苯基}-吡啶-1-氧化物和它的可药用的衍生物。优选的因子Xa抑制剂包括抗静电蛋白(antistatin)、壁虱(tick)抗凝血蛋白和以下这些SQ-311和SQ-315(参见国际专利申请WO 98/57951)；SN-292(参见国际专利申请WO98/28282)；SN-429和SN-116(参见国际专利申请WO 98/28269)；RPR-208707(参见国际专利申请WO 98/25611中实施例48)；XU-817(参见国际专利申请WO 98/01428)；SF-324和SF-303(参见国际专利申请WO 97/23212)；YM 60828(参见国际专利申请WO 96/16940中实施例75)；FACTOREX(参见US 5783421)；SF-324(参见欧洲专利申请EP 874629)；DX9065A(参见欧洲专利申请EP 540051中实施例39)；1-(4-亚氨基甲酞基苄基)-4-(6-氯萘-2-基磺酰基)-哌嗪-2-酮(参见JP 12204081中实施例2)；M55555(参见国际专利申请WO99/33805中实施例39)；DPC423(1-(3-亚氨基甲酞基苯基)-2-(2’-氨基磺酰基[1，1’-联苯]-4-基氨基羰基)-4-溴吡咯，参见国际专利申请WO98/28269)；3-(3，5-二氟-6-[3-(4，5-二氢-1-甲基咪唑-2-基)-苯氧基]-4-[2，3-二羟基-丙氧基]-吡啶-2-基氧)-4-羟基苄脒(参见国际专利申请WO00/31068)；ZK-807834(参见国际专利申请WO 7/29067)；1，4-二氮杂-4-(6-氯萘-2-基磺酰基)-6-(甲氧基甲基)-7-氧杂-1’-(吡啶-4-基)螺[双环-[4-3.0]-壬烷-8，4’-哌啶]-2-酮(参见国际专利申请WO 01/02397)；(S)-1-(4-氨基喹唑啉-7-基甲基)-4-[2-(5-氯噻吩-2-基氧)乙酰基]-3-甲氧基-甲基哌嗪-2-酮(参见国际专利申请WO 00/32590)；3-(2-[4-(2-氨基磺酰基-苯基)苯甲酰苯氧基]-苄脒(参见国际专利申请WO 01/19788)；和4-(2-[4-(5-氯吲哚-2-基-磺酰基)-2-(吡咯烷-1-基羰基甲基)哌嗪-1-基羰基]-噻唑-5-基)吡啶-N-氧化物(参见日本专利申请JP 12143623)；以及国际专利申请WO 98/21188中实施例7、WO 99/57113中实施例3和6、国际专利申请WO 00/78747中实施例6、美国专利6080767中实施例188、211和167、国际专利申请WO 99/33805中实施例40、54和55、国际专利申请WO 01/05784中实施例5、6、8、9、10、11、12、13、15、16和17、国际专利申请WO 01/12600中实施例6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、22、23、25、26、28、29、30、31、32、33、34、38、39、40、41、42和43、国际专利申请WO 00/35886中实施例802和877的化合物。可在联合治疗中使用的其它抗凝血剂为以下美国专利申请公布中公开的那些20020065303、20020061842、20020058677、20020058657、20020055522、20020055469、20020052368、20020040144、20020035109、20020032223、20020028820、20020025963、20020019395、20020019394、20020016326、20020013314、20020002183、20010046974、20010044537、20010044536、20010025108、20010023292、20010023291、20010021775、20010020020033、20010018423、20010018414和20010000179，本文全文引入它们作为参考。
用于施用美拉加群和其衍生物(包括前药)的合适剂型描述在文献中，例如特别是国际专利申请WO 94/29336、WO 96/14084、WO96/16671、WO 97/23499、WO 97/39770、WO 97/45138、WO 98/16252、WO 99/27912、WO 99/27913、WO 00/12043和WO 00/13671中所述，本文引入这些文献的公开内容作为参考。
同样，用于施用因子Xa抑制剂和其衍生物(包括前药)的合适剂型描述在文献中，例如按涉及上述因子Xa抑制剂的现有技术文献中所述，本文引入这些文献的公开内容作为参考。另外，合适剂型的制剂、尤其是既包括美拉加群/衍生物和因子Xa抑制剂/衍生物的联合制剂的制备可由熟练技术人员使用常规技术不用创造性地实现。各种剂型中美拉加群、因子Xa抑制剂或任何一种的衍生物的量将取决于症状的严重程度、要被治疗的患者、以及使用的化合物，但可由熟练技术人员不用创造性地确定。
在哺乳动物、尤其是人类患者的治疗性和/或预防性治疗中，美拉加群、因子Xa抑制剂或任何一种的衍生物的合适剂量可由医师或其它熟练技术人员按常规确定，并包括在涉及上述美拉加群(或其衍生物(包括前药))和因子Xa抑制剂的现有技术文献中讨论的各自剂量，本文引入这些文献的公开内容作为参考。
实施例给出下面的制剂和实施例是为了使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。它们不应被认为是限制本发明的范围，而应仅是说明性和代表性的。
合成实施例参比实施例12-甲氧基甲基醚-5-氟-苯基硼酸的合成将2-溴-4-氟苯酚(25.0g，0.13mol)溶于无水二氯甲烷(100mL)和二甲氧基甲烷(115mL，1.30mol)。将五氧化二磷(110.8g，0.39mol)按份加入到溶液中，使得反应温度保持在40℃以下。将混合物在室温下剧烈搅拌2小时，然后小心地倒入到1N NaOH水溶液(50mL)中。分离有机层，先后用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2-溴-4-氟-1-甲氧基甲氧基-苯(30.1g)，为无色油。
向500mL圆底烧瓶中加入1.6M正丁基锂的己烷溶液(100mL，0.16mol)，用氮气冲洗。将溶液冷却到-78℃，经一小时滴加2-溴-4-氟-1-甲氧基甲氧基-苯(30.1g，0.13mol)的无水四氢呋喃溶液(50mL)。在-78℃下搅拌混合物，然后通过注射器非常缓慢地加入硼酸三甲酯(20mL，0.175mol)。反应物被允许逐渐温热至室温，在两小时后将混合物倒入冰中。用5％柠檬酸水溶液将混合物酸化至pH4，用乙酸乙酯(x3)萃取。合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤。减压蒸发溶剂，从己烷中再结晶残余物，得到2-甲氧基甲氧基-5-氟苯基硼酸(18.9g)。
参比实施例22-溴-5-氯-6-氰基-吡啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯的合成将2-羟基-5-硝基吡啶(50g，357mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(55g，410mmol)悬浮在无水DMF(150mL)中。悬浮液在室温下搅拌18小时。所得均匀反应混合物通过缓慢加入水(750mL)来稀释，得到浅黄色沉淀物。过滤分离固体，高真空下干燥，得到3-氯-5-硝基-2-羟基吡啶(59g，95％收率)。
将3-氯-5-硝基-2-羟基-吡啶(20g)在剧烈搅拌下以小份加入到亚硫酰二氯(200mL)中。悬浮液在1小时内被加热到100℃，在100℃下搅拌1小时，然后冷却到室温。减压除去溶剂，残余物溶于乙酸乙酯。溶液用水(3×200mL)洗涤，有机层用MgSO4干燥。减压除去溶剂，得到2，3-二氯-5-硝基吡啶(18g)，为浅黄色固体。
在氮气中，将2，3-二氯-5-硝基吡啶(9.75g)和碘化钾(29g)的乙酸溶液(120mL，用氮气脱气)加热到100℃，保持1.5小时。棕色溶液被冷却到室温，然后加入乙酸乙酯(300mL)。分离有机相，用水(2×100mL)和稀释的亚硫酸钠水溶液(100mL)洗涤。蒸发溶剂，得到结晶3-氯-2-碘-5-硝基-吡啶(13.11g)。
将氰化铜(7g)和3-氯-2-碘-5-硝基-吡啶(7g)的乙腈(200mL)悬浮液在1小时内加热到80℃，并在80℃下搅拌5小时。蒸发溶剂，残余物在乙酸乙酯中经二氧化硅过滤，得到3-氯-2-氰基-5-硝基-吡啶(4.26g)。
将氯化锡(52g)和3-氯-2-氰基-5-硝基-吡啶(10.3g)的乙酸乙酯(200mL)溶液在室温下搅拌10分钟，在70℃下搅拌4小时。溶液被冷却到室温，用乙酸乙酯(500mL)稀释。在4小时内，以4份形式将碳酸氢钠(100g)加入到混合物中。将混合物剧烈搅拌20小时。过滤悬浮液，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。蒸发溶剂，得到5-氨基-3-氯-2-氰基吡啶(4.34g)，为灰白色粉末。
步骤(f)室温下将溴(7.22g)加入到5-氨基-3-氯-2-氰基吡啶(4.61g)和乙酸钠(4.81g)在无水乙酸(150mL)中的搅拌混合物中。混合物在60℃下搅拌2小时。蒸发溶剂和过量溴，残余物从乙酸乙酯中再结晶，得到5-氨基-6-溴-3-氯-2-氰基-吡啶(6.23g)。
在室温下将5-氨基-6-溴-3-氯-2-氰基-吡啶(1.6g)溶于四氢呋喃(5mL)中。以小份形式向溶液中加入N，N-二甲基氨基吡啶(0.5g)和二碳酸二叔丁酯(3.78g)，混合物在室温下搅拌30分钟。蒸发除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷(60mL)中。将三氟乙酸(1g)加入到溶液中，将混合物搅拌1小时。蒸发除去溶剂，用柱色谱法(EtOAc/己烷＝1/1)从残余物纯化产物，得到2-溴-5-氯-6-氰基-吡啶-3-基-氨基甲酸叔丁酯(1g)。MS(obs.)333(M+1).
参比实施例35-氰基-2-甲氧基苯硼酸的合成将3-溴-4-甲氧基苯基氰(3.0g，14.2mmol，1.0当量)溶于无水四氢呋喃(10mL)。溶液在-10℃下冷却并搅拌，同时加入异丙基氯化镁(17.7mmol，8.8mL，2.0M的THF溶液，1.25当量)。将混合物搅拌1小时，然后滴加硼酸三甲酯(1.87g，17.7mmol，2.0mL)。混合物被允许缓慢温热至室温，保持1小时。蒸发溶剂，残余物在5％柠檬酸和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩至最小体积。残余物从己烷中再结晶，得到5-氰基-2-甲氧基苯硼酸(2.48g，99％)，为蓬松白色粉末。
参比实施例42-氨基乙烷磺酸锂将一水合氢氧化锂(0.42g，0.10mol)溶于水(15mL)中，溶液用2-氨基-乙烷磺酸(1.25g，0.10mol)处理。搅拌混合物，直至所有固体溶解，然后再搅拌另外的30分钟。真空蒸发水溶剂，所得湿固体在真空(1托)、70℃下加热过夜，得到2-氨基乙烷磺酸锂，为干燥、易流动的无色固体。
参比实施例56-氨基-2-叔丁氧基羰基氨基-己酸叔丁酯将2-氨基-6-苄氧基羰基氨基-己酸叔丁酯(1.0g，2.68mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中，然后向溶液中先后加入三乙胺(5.35mmol，0.75mL)和N-(叔丁氧基羰基氧)琥珀酰亚胺(0.72g，3.35mmol)。将混合物搅拌过夜，然后浓缩。用硅胶色谱法(20％MeOH/氯仿)从残余物中纯化产物，得到6-苄氧基羰基氨基-2-叔丁氧基羰基氨基-己酸叔丁酯。三重保护的(triprotected)产物在Parr氢化器(50psi)上还原，以除去苄氧基羰基保护基。除去溶剂，得到6-氨基-2-叔丁氧基羰基氨基-己酸叔丁酯(0.65g，80％)。
参比实施例63-溴-N-叔丁基-4-甲氧基苯磺酰胺将1-溴-2-甲氧基-苯(1.87g，10.0mmol)溶于氯仿(5mL)，溶液在冰-盐浴中冷却至-5℃至0℃。经30分钟向冷却溶液中小心地加入氯磺酸(2.0mL，30.0mmol)，混合物被允许经1小时温热至室温。然后将混合物倒至剁碎的冰上，转移到分液漏斗。分离水层，并萃取(X2)。干燥合并的有机层并浓缩，得到3-溴-4-甲氧基苯基磺酰氯(2.80g，98％)。
将3-溴-4-甲氧基苯基磺酰氯(2.80g，9.8mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，溶液用三乙胺(1.76mL，12.6mmol)处理，然后滴加叔丁胺(1.33mL，12.6mmol)。混合物被允许静置2小时，然后倒至5％柠檬酸溶液和二氯甲烷的混合物上。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取(X2)。干燥合并的有机层并浓缩。从乙酸乙酯/己烷中结晶出粗固体，得到3-溴-N-叔丁基-4-甲氧基苯磺酰胺(2.43g，77％)。
参比实施例71-[3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苄基]-3-叔丁基脲的合成将二异丙基乙胺(21.8mL，151.5mmol)缓慢加入到磁力搅拌的3-溴-4-羟基苯基氰(10g，50.5mmol)和2-甲氧基乙氧基甲基氯(6.9mL，60.6mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，混合物在室温下搅拌30分钟。混合物用5％柠檬酸溶液洗涤，直至洗涤物被酸化、干燥并浓缩。通过色谱法(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)从残余物中纯化产物，得到3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯基氰(11.5g)。
将硼烷-四氢呋喃络合物(280mL，1M，280mmol)加入到磁力搅拌的3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯基氰(10g，35mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，将反应混合物回流30分钟。将混合物冷却到0℃，非常缓慢地加入1N HCl直至pH为酸性。蒸发除去四氢呋喃，用乙醚洗涤残余水层。含水萃取物被用2N氢氧化钠碱化直至碱性pH，用乙酸乙酯来萃取它。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发浓缩，得到3-溴-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苄胺(5.6g)。
先后将异氰酸叔丁酯(2.9mL，25.5mmol)、三乙胺(9.8mL，68mmol)加入到磁力搅拌的3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苄胺(5g，17mmol)的DMF(50mL)溶液中，混合物在室温下搅拌15分钟。混合物用水(10mL)稀释，稀释物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发浓缩。通过使用100％乙酸乙酯作为洗脱剂的色谱(硅胶)，从残余物中纯化产物，得到1-[3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苄基]-3-叔丁基脲(5.3g)。
参比实施例83-溴-2-羟基苯甲醛的合成将2-溴苯酚(2g，11.5mmol)溶于无水乙腈(25mL)，向溶液中加入无水(＜1.5％水)氯化镁(4.4g，46mmol)和无水三乙胺(12.5mL，86.3mmol)。将混合物搅拌5分钟，加入低聚甲醛(2.8g，92mmol)。将混合物加热并平缓回流1至3小时，然后冷却。将混合物倒至醚/5％柠檬酸混合物上，分离醚层。用水、盐水洗涤醚层，用无水硫酸钠干燥，蒸发浓缩。通过使用30％乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱，从残余物纯化产物，得到3-溴-2-羟基苯甲醛(1.6g)。
按参比实施例8所述进行，但用4-羟基苯乙腈(2.09g，15mmol)和甲醛(3.6g，120mmol)替换，得到3-甲酰基-4-羟基苯乙腈(1.8g)。
按参比实施例8所述进行，但用4-羟基苯甲酸甲酯(30.4g，0.20mol，1.0当量)和低聚甲醛(42.0g，1.40mol，7.0当量)替换，得到3-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(16.7g)，为白色固体。
按参比实施例8所述进行，但用4-羟基苯乙酸甲酯(42.9g，0.258mol)和低聚甲醛(77.5g，2.58mol)替换，得到3-甲酰基-4-羟基-苯基-乙酸甲酯(50.0g，～100％)。
按参比实施例8所述进行，但用3-溴-4-羟基苯乙酸甲酯，得到3-甲酰基-4-羟基-5-溴苯乙酸甲酯。
参比实施例93-溴-5-氟-2-羟基苯甲醛将N-溴代琥珀酰亚胺(1.51g，8.52mmol)加入到磁力搅拌的5-氟-2-羟基苯甲醛(1g，7.1mmol)的DMF(10mL)溶液中，混合物在室温下搅拌5小时。混合物用乙酸乙酯稀释，有机层用5％柠檬酸、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发浓缩。通过使用50％乙酸乙酯/己烷的硅胶色谱从残余物中纯化产物，得到3-溴-5-氟-2-羟基苯甲醛(1.2g)。
按参比实施例9所述进行，但用3-甲酰基-4-羟基苯乙腈(1g，6.2mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(1.7g，9.3mmol)替换，得到3-溴-5-甲酰基-4-羟基苯乙腈(1.2g)。
按参比实施例9所述进行，但用5-甲基水杨醛(3g，22mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(4.7g，26.4mmol)替换，得到3-溴-2-羟基-5-甲基苯甲醛(3.6g)。
按参比实施例9所述进行，但用3-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(12.0g，66.6mmol，1当量)和N-溴代琥珀酰亚胺(12.45g，69.9mmol，1.05当量)替换，得到3-溴-5-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(12.6g)，为白色固体。
按参比实施例9所述进行，但用3-甲酰基-4-羟基-苯基-乙酸甲酯(50g，0.258mol)和N-溴代琥珀酰亚胺(45.92g，0.258mol)替换，得到3-溴-5-甲酰基-4-羟基苯乙酸甲酯(56.4g，80％)，为黄色非晶形固体。
参比实施例103-溴-4-羟基苯乙酸酯的合成将4-羟基苯乙酸甲酯(10.5g，63.0mmol)溶于乙酸(200mL)中，搅拌溶液，同时经60分钟加入溴(150mL，0.463M的乙酸溶液，69.5mmol)。将混合物搅拌过夜，然后蒸发浓缩。用300g硅胶(己烷/乙酸乙酯＝5∶1)从残余物中纯化产物，得到3-溴-4-羟基苯乙酸甲酯(11.9g)。
按参比实施例14所述进行，但用4-甲氧基苯乙酸(16.6g，0.1mol)和溴(16.0g，0.1mol)替换，得到3-溴-4-甲氧基苯乙酸(24.24g，98％)，为黄色粉末。
参比实施例113-溴-N-丁基-5-甲酰基-4-甲氧基-苯磺酰胺的合成将5-溴-3-甲酰基-4-甲氧基苯甲酸(480mg，1.84mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)中，溶液用干氮气冲洗5分钟。将草酰氯(1.2mL，2.4mmol，1.3当量)缓慢加入到溶液中，同时剧烈搅拌，然后加入催化量的无水二甲基甲酰胺。将混合物搅拌1小时，然后通过旋转蒸发来浓缩，在高真空下干燥，得到5-溴-3-甲酰基-4-甲氧基苯甲酰氯(501mg)，为黄色晶体。
将5-溴-3-甲酰基-4-甲氧基苯甲酰氯(501mg，1.8mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，将溶液滴加到剧烈搅拌的N-丁基磺酰胺(272mg，2.0mmol)、三乙胺(2.5mmol)和催化量的N，N′-二甲基氨基吡啶(10mL，在二氯甲烷中)的溶液中。混合物在室温下搅拌直至反应结束，将其减压浓缩。残余物在5％柠檬酸和乙酸乙酯之间分配。有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，蒸发滤液，得到3-溴-N-丁基-5-甲酰基-4-甲氧基-苯磺酰胺，为白色固体(650mg)。
参比实施例123-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苯甲醛的合成将3-溴-2-羟基苯甲醛(1.5g，7.5mmol)溶于二氯甲烷(25mL)，将二异丙基乙胺(2mL，11.3mmol)加入到溶液中。搅拌混合物，同时滴加2-甲氧基乙氧基甲基氯(0.94mL，8.3mmol)。将混合物搅拌1小时，然后用5％柠檬酸溶液(5mL)洗涤直至洗涤物为酸性，将其干燥并蒸发浓缩。用色谱法(硅胶，30％乙酸乙酯/己烷)从残余物中纯化产物，得到3-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苯甲醛(1.7g)。
按参比实施例12所述进行，但用3-溴-5-氟-2-羟基苯甲醛替换，得到3-溴-5-氟-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)苯甲醛替换，得到3-溴-5-氟-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯甲醛；和用3-溴-5-甲酰基-4-羟基苯乙腈(1.2g，5mmol)替换，得到3-溴-5-甲酰基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基-乙腈(1.4g)。
按参比实施例12所述进行，但用3-溴-5-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(12.6g，48.6mmol，1.0当量)和甲氧基乙氧基甲基氯(6.8mL，7.26g，58.3mmol，1.2当量)替换，得到3-溴-5-甲酰基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯甲酸甲酯(16.2g)，为无色油，其在静置后固化。
按参比实施例12所述进行，但用3-溴-4-羟基苯乙酸甲酯(22.33g，91.14mmol)和2-甲氧基乙氧基甲基氯(13.62g，12.49mL，0.11mol)替换，得到3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯乙酸(32.67g)。
按参比实施例12所述进行，但用3-溴-5-甲酰基-4-羟基苯乙酸甲酯(27.32g，0.10mol)和2-甲氧基乙氧基甲基氯(0.125mol，14.3mL)替换，得到3-溴-5-甲酰基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯乙酸甲酯(31.4g，87％)。
参比实施例133-溴-2-(甲氧基乙氧基甲氧基)-5-(1-(甲氧基乙氧基甲基)-1H-四唑-5-基)苯甲醛的合成将3-溴-2-羟基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲醛的二氯甲烷(25mL)溶液用二异丙基乙胺(1.2mL，6.4mmol)和2-甲氧基乙氧基甲基氯(0.72mL，6.4mmol)在氮气流中处理，混合物在室温下搅拌2小时。处理过程包括旋转蒸发掉大多数二氯甲烷，然后使用乙酸乙酯和5％柠檬酸水溶液进行常规的萃取处理。收集并干燥有机萃取物，得到3-溴-2-(甲氧基乙氧基甲氧基)-5-(1-(甲氧基乙氧基甲基)-1H-四唑-5-基)苯甲醛(0.93g)的区域异构(regioisomeric)混合物，为油。
参比实施例144-苄氧基-3-溴-5-甲酰基-苯甲酸甲酯的合成将3-溴-5-甲酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(11.5g，44.39mmol)溶于丙酮(100mL)，然后加入苄基溴(8.35g，48.83mmol)和碳酸氢钾(6.74g，48.83mmol)。将混合物搅拌过夜，用水洗涤有机层。分离有机层，用MgSO4干燥，浓缩。用闪蒸硅胶色谱法从残余物中纯化产物，得到4-苄氧基-3-溴-5-甲酰基-苯甲酸甲酯(10.0g)。
参比实施例15(3-溴-苄基)氨基甲酸叔丁酯的合成将3-氨基甲基溴苯(22.11g，99.5mmol)、二碳酸二叔丁酯(26.07g，119.45mmol)、氢氧化钠(8.76g，219mmol)在四氢呋喃(75mL)和水(100mL)中的混合物，在室温下搅拌30分钟。用二氯甲烷和水萃取和处理，然后干燥，得到(3-溴-苄基)氨基甲酸叔丁酯(34.9g)。
按参比实施例15所述进行，但用3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苄胺(2.40g，8.27mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.56g，16.3mmol)替换，得到[3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苄基]氨基甲酸叔丁酯(2.36g)。
参比实施例16N-乙酰基-5-溴-3-甲酰基-4-甲氧基苯磺酰胺的合成向100mL圆底烧瓶中加入5-溴-3-甲酰基-4-甲氧基-苯磺酰胺(586mg，2.0mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液，剧烈搅拌溶液，同时加入三乙胺(252mg，2.50mmol)，然后加入乙酸酐(224mg，2.2mmol)和催化量的N，N-二甲基氨基吡啶。将混合物搅拌1小时，然后蒸发浓缩。残余物在5％柠檬酸和乙酸乙酯之间分配。分离有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到N-乙酰基-5-溴-3-甲酰基-4-甲氧基苯磺酰胺(616mg)，为白色固体。
参比实施例173-溴-4-羟基苯乙酸甲酯的合成将3-溴-4-羟基苯乙酸(12.0g，0.052mol)溶于甲醇，溶液在室温下搅拌，同时加入亚硫酰二氯(十滴)。将混合物搅拌两小时，然后减压浓缩。残余物在饱和碳酸氢钠水溶液中处理，溶液用二乙醚萃取(x3)。收集有机层，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到3-溴-4-羟基苯乙酸甲酯，为金色油(12.6g)。
参比实施例183-溴-5-甲酰基-4-甲氧基苯磺酰胺的制备按N.Hofsloekken，L.Skatteboel，″Convenient Method for theortho-Formylation of Phenols″，Acta Chemica Scandinavica，1999，v.53，p.258-262)所述制备3-溴-2-羟基-苯甲醛(27g，134mmol)，将其溶于二甲基甲酰胺(150mL)，然后向溶液中按份加入碳酸铯(54.7g，170mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后加入甲基碘(28.5g，201mmol)。将混合物搅拌20小时，倒入水中。产物用乙醚萃取，有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩，得到3-溴-2-甲氧基苯甲醛(28g)。
将3-溴-2-甲氧基苯甲醛(28g，130mmol)与原甲酸三甲酯(27.5g，28.6mL，260mmol)在甲醇(150mL)中混合，然后滴加氯磺酸(0.5mL)到混合物中。将混合物搅拌3小时，然后通过旋转蒸发而浓缩。残余物在乙醚和5％碳酸氢钠水溶液之间分配，分离有机层，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到1-溴-3-二甲氧基甲基-2-甲氧基苯(27.5g)。
将1-溴-3-二甲氧基甲基-2-甲氧基苯(9g，35mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，溶液滴加到0℃下的剧烈搅拌的氯磺酸(50mL)溶液中。然后将混合物在0℃下搅拌3小时，室温下静置20小时。通过将混合物按份加入到冰(1kg)上来猝火反应物。产物用乙醚萃取，用冷水(x3)和盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，用氨气流处理。通过使用己烷/乙酸乙酯混合物(7∶3)作为洗脱剂的闪蒸硅柱来纯化产物，得到3-溴-5-甲酰基-4-甲氧基苯磺酰胺(3.2g)。
参比实施例17N-叔丁基-3-溴苯磺酰胺的合成将叔丁基胺(3.14g，3.0mmol，1.1当量)和三乙胺(5.94g，58.6mmol，1.5当量)溶于二氯甲烷(20mL)，在室温下搅拌，同时缓慢加入3-溴苯磺酰氯(10.0g，39.1mmol)。将混合物搅拌1小时，然后在减压下蒸发浓缩。残余物用5％柠檬酸和乙酸乙酯处理。有机层用盐水和水反复洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩得到N-叔丁基-3-溴苯磺酰胺(10.94g)，为白色粉末。
参比实施例182-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯甲醛的合成将双频哪酸二硼(3.3g，12.8mmol)和乙酸钾(3.2g，32.1mmol)加入到搅拌下的3-溴-2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苯甲醛(3.1g，10.7mmol)的无水二恶烷(100mL)溶液中，混合物在90℃下加热5分钟。混合物用氮气冲洗，然后加入二氯[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.218g，0.27mmol)，将反应物回流7至8小时。混合物冷却到室温，然后用乙酸乙酯稀释。有机层用5％柠檬酸、盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发浓缩。通过具有100％乙酸乙酯的色谱(硅胶)从残余物中纯化产物，得到2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯甲醛(40％收率)。
按参比实施例18所述进行，但用3-溴-5-氟-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯甲醛替换，得到5-氟-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯甲醛。
按参比实施例18所述进行，但用3-溴-5-甲酰基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯基-乙腈替换，得到[3-甲酰基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基]-乙腈。
按参比实施例18所述进行，但用N-叔丁基-3-溴苯磺酰胺(4.4g，15.1mmol)和双频哪酸二硼(5.0g，19.7mmol)替换，得到N-叔丁基-3-(4，4，5，5-四甲基-(1，3，2)二氧杂硼戊环-2-基)苯磺酰胺(5.31g)，为桃色晶体。
按参比实施例18所述进行，但用3-溴-4-甲氧基苯基氰(4.77g，22.5mmol)和双频哪酸二硼(6.85g，27.0mmol)替换，得到4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基氰。
按参比实施例18所述进行，但用3-溴-5-甲酰基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯乙酸甲酯(5.0g，13.8mmol)和双频哪酸二硼(4.22g)替换，得到3-甲酰基-4-(2-甲氧基乙氧基-甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苯乙酸甲酯和5-甲酰基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯乙酸甲酯，比率为2∶1。
按参比实施例18所述进行，但用3-溴-4-甲氧基乙氧基-甲氧基苯基氰(5.9g，20.33mmol)和双频哪酸二硼(6.2g，24.4mmol)替换，得到4-甲氧基乙氧基甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苯基氰，为粗棕色油。
参比实施例191-叔丁基-3-[3′-甲酰基-6，2′-双-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-联苯-3-基甲基]-脲的合成将2M碳酸钾溶液(2.1mL)加入到磁力搅拌的1-[3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苄基]-3-叔丁基脲(1.4g，4.1mmol)(按参比实施例11所述制备)和2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯甲醛(42mL，0.1mM的甲苯溶液，4.2mmol)(按参比实施例15制备)的混合物中。混合物用氮气冲洗，然后加入四(三苯基膦)钯(0)(118mg，0.1025mmol)。将混合物回流7小时，冷却，然后倒入到乙酸乙酯和5％柠檬酸的混合物中。分离有机相，水相另外用乙酸乙酯萃取两次。干燥合并的有机相，蒸发浓缩。通过利用100％乙酸乙酯的硅胶色谱，从残余物中纯化产物，得到1-叔丁基-3-[3′-甲酰基-6，2′-双-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-联苯-3-基甲基]-脲(1.2g)。
按参比实施例19所述进行，但用1-[3-溴-4-(2-乙氧基乙氧基甲氧基)苄基]-3-叔丁基脲(1.0g，2.9mmol)和5-氟-2-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯甲醛(29mL，0.1mM的甲苯溶液，2.9mmol)替换，得到1-叔丁基-3-[5′-氟-3′-甲酰基-6，2′-双-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)联苯-3-基甲基]-脲(0.854g)。
按参比实施例19所述进行，但用3-溴-2-羟基-5-甲基苯甲醛(0.60g，2.5mmol)和N-叔丁基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯磺酰胺(0.846g，2.5mmol)替换，得到N-叔丁基-3′-甲酰基-2′-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-5′-甲基-联苯-3-磺酰胺(0.87g)。
按参比实施例19所述进行，但用3-溴-5-甲酰基-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯甲酸甲酯(2.00g，5.76mmol，1.0当量)和N-叔丁基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苯磺酰胺(1.95g，5.76mmol，1.0当量)替换，得到3′-叔丁基氨磺酰基-5-甲酰基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-联苯-3-羧酸甲酯(2.16g)，为黄色胶。
按参比实施例19所述进行，但用4-苄氧基-3-溴-5-甲酰基-苯甲酸甲酯(1.0g，2.71mmol)和5-氟-2-甲氧基苯基硼酸(0.691g，4.16mmol)替换，得到6-苄氧基-5′-氟-5-甲酰基-2′-甲氧基联苯-3-羧酸甲酯(0.620g)。
按参比实施例19所述进行，但用3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苯乙酸酯(2.43g，7.28mmol)和2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苯甲醛的甲苯溶液(7.28mmol，0.1M，73mL)替换，得到[3′-甲酰基-6，2′-双(2-甲氧基乙氧基甲氧基)联苯-3-基]乙酸甲酯(2.42g)。
按参比实施例19所述进行，但用3-溴-N-叔丁基-4-甲氧基苯磺酰胺(1.45g，4.5mmol)和3-甲酰基-4-(2-甲氧基乙氧基-甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯乙酸甲酯替换，得到[5′-叔丁基氨磺酰基-5-甲酰基-2′-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)联苯-3-基]乙酸酯(1.56g，77％)。LCMS计算值451.53；检测值(M+23)＝474.0，(MH-)＝450.1。
按参比实施例19所述进行，但用3-溴-N-叔丁基-4-甲氧基苯磺酰胺和3-甲酰基-4-(2-甲氧基乙氧基-甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯甲酸甲酯替换，得到6-苄氧基-5′-叔丁基氨磺酰基-5-甲酰基-2′-甲氧基-联苯-3-羧酸甲酯。
按参比实施例19所述进行，但用(3-溴-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(0.9g，3.2mmol)和4-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基氰(0.9g，3.5mmol)替换，得到(5′-氰基-2′-甲氧基联苯-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.73g，68％)，为白色泡沫。
按参比实施例19所述进行，但用3-溴-2-(甲氧基乙氧基甲氧基)-5-[1-(甲氧基乙氧基甲基)-1H-四唑-5-基]苯甲醛(0.93g，2.09mmol)和4-甲氧基乙氧基甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苯基氰(1.04g，3.14mmol)替换，得到3′-甲酰基-6，2′-(甲氧基乙氧基甲氧基)-5′-(1-甲氧基乙氧基甲基-1H-四唑-5-基)联苯-3-基腈(0.3g)的区域异构混合物。
按参比实施例19所述进行，但用N-乙酰基-3-溴-5-甲酰基-4-甲氧基-苯磺酰胺(335mg，1.0mmol)和N-叔丁基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苯磺酰胺(373mg，1.1mmol)替换，得到N-乙酰基-N′-叔丁基-5-甲酰基-6-甲氧基-联苯-3，3′-二磺酰胺(242mg)，为浅黄色油。
按参比实施例19所述进行，但用3-溴-N-丁基-5-甲酰基-4-甲氧基-苯磺酰胺(0.65g，1.72mmol)和N-叔丁基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)苯磺酰胺(0.64g，1.90mmol，1.1当量)替换，得到N-丁基-N′-叔丁基-5-甲酰基-6-甲氧基-联苯-3，3′-二磺酰胺(0.74g)，为橙油。
按参比实施例19所述进行，但用2-溴-6-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-苯甲醛替换，得到3′-甲酰基-4′-(甲氧基乙氧基甲氧基)-N-叔丁基-联苯基磺酰胺。
按参比实施例19所述进行，但用3-溴-5-甲酰基-4-甲氧基-苯磺酰胺(0.9g，3.1mmol)和2-甲氧基苯硼酸(0.51g，3.37mmol)替换，得到5-甲酰基-6，2′-二甲氧基-联苯-3-磺酰胺(0.75g)。
按参比实施例19所述进行，但用3-溴-5-甲酰基-4-甲氧基-苯磺酰胺和3-硝基苯硼酸替换，得到5-甲酰基-6-甲氧基-3′-硝基-联苯-3-磺酰胺。
按参比实施例19所述进行，但用3-溴-5-甲酰基-4-甲氧基-苯磺酰胺和3-氯苯硼酸替换，得到3′-氯-5-甲酰基-6-甲氧基-联苯-3-磺酰胺。
按参比实施例19所述进行，但用3-溴-5-甲酰基-4-甲氧基-苯磺酰胺和3-氨基苯硼酸替换，得到3′-氨基-5-甲酰基-6-甲氧基-联苯-3-磺酰胺。
按参比实施例19所述进行，但用3-溴-5-甲酰基-4-甲氧基-苯磺酰胺和3-脲基苯硼酸替换，得到5-甲酰基-6-甲氧基-3′-脲基-联苯-3-磺酰胺。
按参比实施例19所述进行，但用3-溴-5-甲酰基-4-甲氧基-苯磺酰胺和3-甲氧基苯硼酸替换，得到5-甲酰基-3′，6-二甲氧基-联苯-3-磺酰胺。
按参比实施例19所述进行，但用3-溴-5-甲酰基-4-甲氧基-苯磺酰胺和3-氯苯硼酸替换，得到3′-氯-5-甲酰基-6-甲氧基-联苯-3-磺酰胺。
按参比实施例19所述进行，但用3-溴-5-甲酰基-4-甲氧基-苯磺酰胺和苯硼酸替换，得到5-甲酰基-6-甲氧基-联苯-3-磺酰胺。
按参比实施例19所述进行，但用3-溴-5-甲酰基-4-甲氧基-苯磺酰胺和5-氰基-2-甲氧基-苯硼酸替换，得到5′-氰基-5-甲酰基-6，2′-二甲氧基联苯-3-磺酰胺。
按参比实施例19所述进行，但用3-甲酰基-4-羟基-5-溴苯乙酸甲酯(2.47g，9.0mmol)和2-甲氧基甲氧基-5-氟苯基硼酸(2.0g，10.0mmol)替换，得到5′-氟-5-甲酰基-6-羟基-2′-甲氧基甲氧基-联苯-3-基)-乙酸甲酯(2.2g，70％)，为黄色油，使其过夜结晶。
按参比实施例19所述进行，但用[3-溴-4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苄基]氨基甲酸叔丁酯(2.3g，5.9mmol)和2-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯甲醛(60mL，0.1M的甲苯溶液)替换，得到[3′-甲酰基-6，2′-双(2-甲氧基乙氧基甲氧基)联苯-3-基甲基]氨基甲酸叔丁酯(2.96g)。
参比实施例201-叔丁基-3-[3′-甲酰基-2′-羟基-5′-(1H-四唑-5-基)-联苯-3-基甲基]脲的合成将(5′-氰基-2′-甲氧基-联苯-3-基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.73g，2.16mmol)(按参比实施例19所述制备)和叠氮基三丁基锡(azidotributyltin)(0.9mL，3.2mmol)溶于甲苯(5mL)中，将溶液回流14小时。混合物被冷却到室温，然后用乙酸乙酯和1N HCl处理，得到浆液。通过旋转蒸发干燥浆液，然后用己烷研磨。过滤收集固体，用氢溴酸(48％的水溶液，15mL)处理。混合物在120℃下被回流14小时，然后用水(50mL)稀释。稀释液用冻干法干燥，得到3′-氨基甲基-5-(1H-四唑-5-基)-联苯-2-醇(0.4g)。
将3′-氨基甲基-5-(1H-四唑-5-基)-联苯-2-醇(0.31g，1.16mmol)溶于二甲基甲酰胺(10mL)，溶液用三乙胺(0.8mL，5.8mmol)和异氰酸叔丁酯(0.14mL，1.27mmol)处理。混合物在室温下搅拌2小时。用乙酸乙酯和水处理，然后干燥，得到0.56g(定量的)粗1-叔丁基-3-[2′-羟基-5′-(1H-四唑-5-基)-联苯-3-基甲基]-脲。
将1-叔丁基-3-[2′-羟基-5′-(1H-四唑-5-基)-联苯-3-基甲基]-脲(0.56g，1.5mmol)溶于氯仿(0.2mL，3mmol)和氢氧化钠(10％水溶液，5mL，12mmol)的混合物中，该混合物被回流5天。混合物用1N盐酸和乙酸乙酯处理。一些固体从溶液中沉淀出来，将这些固体过滤并干燥。萃取的有机层被干燥，并与上述固体合并，得到1-叔丁基-3-[3′-甲酰基-2′-羟基-5′-(1H-四唑-5-基)-联苯-3-基甲基]-脲，为原材料与产物的3∶1混合物。
参比实施例21N-(3-苯基丙酰基)-5-甲酰基-6，2′-二甲氧基-联苯-磺酰胺的合成将按参比实施例19制备的5-甲酰基-6，2′-二甲氧基-联苯-3-磺酰胺(0.32g，1mmol)与三乙胺(0.125g，1.25mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.012g，0.1mmol)一起溶于二氯甲烷(30mL)中，然后滴加3-苯基丙酰氯(0.2g，1.15mmol)至溶液中。将混合物搅拌12小时，在真空下通过旋转蒸发而浓缩。残余物在乙酸乙酯和5％u柠檬酸水溶液之间分配，有机层被分离，并用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后真空浓缩，得到N-(3-苯基丙酰基)-5-甲酰基-6，2′-二甲氧基-联苯-磺酰胺(0.4g)。
按参比实施例21所述进行，但用3′-氨基-5-甲酰基-6-甲氧基-联苯-3-磺酰胺和3-苯基丙酰氯替换，得到N-(3-苯基丙酰基)-3′-氨基-5-甲酰基-6-甲氧基-联苯-3-磺酰胺。
按参比实施例21所述进行，但用5-甲酰基-6-甲氧基-3′-硝基-联苯-3-磺酰胺和乙酰氯替换，得到N-乙酰基-5-甲酰基-6-甲氧基-3′-硝基-联苯-3-磺酰胺。
按参比实施例21所述进行，但用3′-氨基-5-甲酰基-6-甲氧基-联苯-3-磺酰胺和乙酰氯替换，得到N-乙酰基-3′-氨基-5-甲酰基-6-甲氧基-联苯-3-磺酰胺。
按参比实施例21所述进行，但用5-甲酰基-6-甲氧基-3′-硝基-联苯-3-磺酰胺和苯甲酰氯替换，得到N-苯甲酰基-5-甲酰基-6-甲氧基-3′-硝基-联苯-3-磺酰胺。
按参比实施例21所述进行，但用5-甲酰基-6-甲氧基-3′-硝基-联苯-3-磺酰胺和4-苯基丁酰氯替换，得到5-甲酰基-6-甲氧基-3′-硝基-N-(4-苯基丁酰基)-联苯-3-磺酰胺。
按参比实施例21所述进行，但用5-甲酰基-6-甲氧基-3′-硝基-联苯-3-磺酰胺和2-苯基乙酰氯替换，得到5-甲酰基-6-甲氧基-3′-硝基-N-(2-苯基乙酰基)-联苯-3-磺酰胺。
按参比实施例21所述进行，但用3′-氨基-5-甲酰基-6-甲氧基-联苯-3-磺酰胺和4-苯基丁酰氯替换，得到3′-氨基-5-甲酰基-6-甲氧基-N-(4-苯基丁酰基)-联苯-3-磺酰胺。
按参比实施例21所述进行，但用5-甲酰基-6-甲氧基-3′-硝基-联苯-3-磺酰胺和3-(3，4-二氯苯基)-丙酰氯替换，得到N-[3-(3，4-二氯苯基)-丙酰基]-5-甲酰基-6-甲氧基-3′-硝基-联苯-3-磺酰胺。
按参比实施例21所述进行，但用3′-氨基-5-甲酰基-6-甲氧基-联苯-3-磺酰胺和苯甲酰氯替换，得到N-苯甲酰基-3′-氨基-5-甲酰基-6-甲氧基-联苯-3-磺酰胺。
按参比实施例21所述进行，但用5-甲酰基-6-甲氧基-3′-脲基-联苯-3-磺酰胺和2-苯基乙酰氯替换，得到5-甲酰基-6-甲氧基-N-(2-苯基乙酰基)-3′-脲基-联苯-3-磺酰胺。
按参比实施例21所述进行，但用5-甲酰基-6，2′-二甲氧基-联苯-3-磺酰胺和3-苯基丙酰氯替换，得到5-甲酰基-6，2′-二甲氧基-N-(3-苯基丙酰基)-联苯-3-磺酰胺。
按参比实施例21所述进行，但用3′-氯-5-甲酰基-6-甲氧基-联苯-3-磺酰胺和3-苯基丙酰氯替换，得到3′-氯-5-甲酰基-6-甲氧基-N-(3-苯基丙酰基)-联苯-3-磺酰胺。
按参比实施例21所述进行，但用5-甲酰基-6-甲氧基-联苯-3-磺酰胺和3-苯基-丙酰氯替换，得到5-甲酰基-6-甲氧基-N-(3-苯基-丙酰基)-联苯-3-磺酰胺。
按参比实施例21所述进行，但用5-甲酰基-6-甲氧基-3′-硝基-联苯-3-磺酰胺和3-吡啶-3-基丙酰氯替换，得到5-甲酰基-6-甲氧基-3′-硝基-N-(3-吡啶-3-基丙酰基)-联苯-3-磺酰胺。
按参比实施例21所述进行，但用3′-氨基-5-甲酰基-6-甲氧基-联苯-3-磺酰胺和3-吡啶-3-基丙酰氯替换，得到3′-氨基-5-甲酰基-6-甲氧基-N-(3-吡啶-3-基丙酰基)-联苯-3-磺酰胺。
按参比实施例21所述进行，但用5-甲酰基-6-甲氧基-3′-脲基-联苯-3-磺酰胺和3-吡啶-3-基丙酰氯替换，得到5-甲酰基-6-甲氧基-N-(3-吡啶-3-基丙酰基)-3′-脲基-联苯-3-磺酰胺。
按参比实施例21所述进行，但用3′-氨基-5-甲酰基-6-甲氧基-联苯-3-磺酰胺和3-哌啶-3-基丙酰氯替换，得到3′-氨基-5-甲酰基-6-甲氧基-N-(3-哌啶-3-基丙酰基)-联苯-3-磺酰胺。
参比实施例22N-(3-苯基丙酰基)-5-甲酰基-6，2′-二羟基-联苯-3-磺酰胺的合成将N-(3-苯基丙酰基)-5-甲酰基-6，2′-二甲氧基-联苯-磺酰胺(0.4g，0.88mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，搅拌溶液，同时加入三溴化硼(2mL，1M的二氯甲烷溶液，2mmol)。将混合物搅拌36小时，然后真空浓缩。残余物溶于乙酸乙酯中，溶液与5％碳酸氢钠水溶液(10mL)一起振摇。混合物用5％柠檬酸水溶液酸化至pH3。有机层被分离，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩至最小体积。残余物通过短的二氧化硅柱(使用己烷/乙酸乙酯(1∶1))，得到N-(3-苯基丙酰基)-5-甲酰基-6，2′-二羟基-联苯-3-磺酰胺(0.21g，53％)。MS检测值(M-H)424.1，(M+H)426.2，计算值425.09。
按参比实施例22所述进行，但用3-溴-4-甲氧基苯乙酸(14.0g，0.057mol)和三溴化硼(63mL，1M的二氯甲烷溶液，0.063mol)替换，得到3-溴-4-羟基苯乙酸(12g)。
参比实施例23[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羟基-5′-氨磺酰基联苯-3-基]乙酸将参比实施例8制备的[5′-叔丁基氨磺酰基-5-甲酰基-2′-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)联苯-3-基]乙酸甲酯(0.496g，1.1mmol)溶于甲醇(20mL)中，向溶液中加入3，4-二氨基苄脒-HCl(1.25mmol，0.23g)和1，4-苯醌(1.25mmol，0.135g)。将混合物回流2小时，然后蒸发浓缩。残余物在三氟乙酸(10mL)中处理，将混合物搅拌1小时。蒸发并进一步抽气，产生了紫色非晶形残余物。加入盐酸吡啶(5.0g)，反应混合物在180℃下加热30分钟。混合物被冷却，所得固体溶于20mL制备性HPLC样品溶剂(20％乙腈/20mmol HCL)。产物通过制备性HPLC(C-18，2，2，25乙腈)纯化。含纯产物的级分被收集并冻干，得到[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羟基-5′-氨磺酰基联苯-3-基]乙酸(0.31g，59％)。LCMS计算值481.49；检测值(MH+)＝482.0，(MH-)＝480.2.NMR(DMSO-d6)d 3.621(s，2H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，7.15(brs，2H)，7.27(d，J＝2Hz，1H)，7.63(d，J＝2Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.73(d of d，J＝2，J＝8Hz，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，8.08(d，J＝2Hz，1H)，8.17(s，1H)，9.10，9.39(2s，4H)。
按参比实施例23所述进行，但用3′-叔丁基氨磺酰基-5-甲酰基-6-(2甲氧基乙氧基甲氧基)-联苯-3-羧酸甲酯(1.64g，3.42mmol，1.0当量)和3，4-二氨基-苄脒盐酸盐(638mg，3.42mmol，1.0当量)替换，得到5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-羟基-3′-氨磺酰基-联苯-3-羧酸盐酸盐(650mg)，为棕色固体。
按参比实施例23所述进行，但用6-苄氧基-5′-氟-5-甲酰基-2′-甲氧基联苯-3-羧酸甲酯(1.3g，3.30mmol)和3，4二氨基苄脒盐酸盐(0.739g，3.96mmol)替换，得到5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-5′-氟-6，2′-二羟基-联苯-3-羧酸(0.780g)。
按参比实施例23所述进行，但用5′-氟-5-甲酰基-6-羟基-2′-甲氧基甲氧基-联苯-3-基)-乙酸甲酯(400mg，1.1mmol)和3，4-二氨基苄脒盐酸盐(235mg，1.2mmol)替换，得到3-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-5′-氟-6，2′-二羟基-联苯-2-基-乙酸(201mg，40％)。
实施例12-(2，2′-二羟基-5′-脲基甲基联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒盐酸盐(化合物10)的合成 将按参比实施例19制备的1-叔丁基-3-[3′-甲酰基-6，2′-双-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-联苯-3-基甲基]-脲(0.6g，1.15mmol)、二氨基苄脒盐酸盐(0.3g，1.6mmol)和1，4-苯醌(0.124g，1.15mmol)在甲醇(15mL)中合并，混合物在60℃下加热，并搅拌2小时。混合物被冷却至室温，蒸发除去溶剂，得到2-[5′-(3-叔丁基脲基甲基)-2，2′-双-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-联苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒。
将2-[5′-(3-叔丁基脲基甲基)-(2，2′-双-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒溶于4M氯化氢的二恶烷(4mL)溶液中，溶液在室温下搅拌1小时。蒸发除去溶剂，残余物溶于纯三氟乙酸(5mL)中。溶液在室温下搅拌8小时，然后蒸发浓缩。通过反相制备性HPLC(乙腈/HCl/水)从残余物中纯化产物，得到2-(2，2′-二羟基-5′-脲基甲基联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒盐酸盐(33mg)。MS LCMS Q+417.439(M+1)(计算值)，Q-415.439(M-1)(计算值)，(检测值)；Q+417.3(M+1)，Q-415.3(M-1).1H-NMR(d6-DMSO)δppm4.03(2H，s)，6.78(1H，d，J＝8Hz)，6.99(3H，m)，7.25(1H，dd，J＝7.6，2Hz)，7.65(1H，dd，J＝8.8，1.6Hz)，7.76(1H，d，J＝8.4Hz)，8.06(1H，dd，J＝7.6，0.8Hz)，8.09(1H，brs)，8.91(2H，brs)和9.27(2H，brs)。
按实施例1所述进行，但用1-叔丁基-3-[5′-氟-3′-甲酰基-6，2′-双-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)联苯-3-基甲基]-脲替换，得到2-(5-氟-2，2′-二羟基-5′-脲基甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒盐酸盐(化合物1)。MSLCMS 433.423(M-1)(计算值)，435.423(M+1)(计算值)，(检测值)；Q+435.3(M+1)，Q-433.3(M-1).1H-NMR(d6-DMSO)δppm4.17(2H，s)，6.38(1H，brs)，6.87(1H，d，J＝8.4Hz)，7.07(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.12(1H，d，J＝2Hz)，7.2(1H，dd，J＝9.2，3.2Hz)，7.73(1H，brd，J＝8Hz)，7.86(1H，d，J＝8Hz)，8.01(1H，dd，J＝9.2，2.8Hz)，8.18(1H，brs)，8.96(2H，brs)和9.35(2H，brs)。
按实施例1所述进行，但用[3-甲酰基-4-(2-甲氧基-乙氧基甲氧基)-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼戊环-2-基)-苯基]-乙腈和1-[3-溴-4-(2-乙氧基乙氧基甲氧基)-苄基]-3-叔丁基脲替换，得到2-(5-氰基甲基-2，2′-二羟基-5′-脲基甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒盐酸盐(化合物21)。MS LCMS Q+456.476(M+1)(计算值)，Q-454.476(M-1)(计算值)，(检测值)；Q+456.3(M+1)，Q-454.3(M-1)。1H-NMR(d6-DMSO)δppm4.14(2H，s)，4.17(2H，s)，6.92(1H，d，J＝9.2Hz)，7.12(2H，m)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.77(1H，d，J＝8.4Hz)，7.90(1H，d，J＝8.8Hz)，8.14(1H，d，J＝1.6Hz)，8.23(1H，brs)，9.0(2H，brs)和9.4(2H，brs)。
按实施例1所述进行，但用N-叔丁基-3′-甲酰基-2′-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-5′-甲基-联苯-3-磺酰胺替换，得到2-(5-甲基-2-羟基-3′-氨基磺酰基联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒盐酸盐(化合物52)。MS LCMSQ+422.479(M+1)(计算值)，Q-420.479(M-1)(计算值)，(检测值)；Q+422.3(M+1)，Q-420.3(M-1)。1H-NMR(d6-DMSO)δppm2.34(3H，s)，7.3(1H，d，J＝1.6Hz)，7.32(2H，brs)，7.56(1H，t，J＝8Hz)，7.64(1H，brm)，7.73(1H，t of d，J＝8.8，1.2Hz)，7.77(2H，m)，7.98(1H，brs)，8.03(1H，t，J＝1.2Hz)，8.88(2H，brs)和9.28(2H，brs)。
按实施例1所述进行，但用1-叔丁基-3-[3′-甲酰基-2′-羟基-5′-(1H-四唑-5-基)-联苯-3-基甲基]脲替换，得到2-[2-羟基-5-(1H-四唑-5-基)-3′-脲基甲基联苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒(0.01g)，为棕色固体(化合物56)。LCMS计算值468.48；检测值(M+H)469.1，(M-H)467.2。
实施例25-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-羟基-N-二甲基-3′-氨磺酰基-联苯-3-甲酰胺盐酸盐(化合物9)的合成 将按参比实施例23制备的5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-羟基-3′-氨磺酰基-联苯-3-羧酸盐酸盐(29mg，60μmol，1.0当量)、三乙胺(17mg，120μmol，2.0当量)、苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐(29mg，66μmol，1.1当量)、和S-吡咯烷-2-甲酰胺(6.9mg，60μmol，1.0当量)的无水二甲基甲酰胺(4mL)在室温下搅拌21小时，然后将另外一半当量的各个试剂加入到反应混合物中。混合物被搅拌28小时，然后浓缩。通过反相制备性HPLC(5-30％乙睛/20mM盐酸水溶液)从残余物中纯化二甲基酰胺副产物。通过冻干法浓缩含产物的级分，得到5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-羟基-N-二甲基-3′-氨磺酰基-联苯-3-甲酰胺盐酸盐(1.8mg，6％)，为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，d6-DMSO/D2O)δ9.40-9.32(brs，2H)，8.95-8.86(brs，2H)，8.29(s，1H)，8.17(s，1H)，8.10(s，1H)，7.88-7.84(m，2H)，7.82(d，J＝7.3Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(t，J＝7.3Hz，1H)，7.57(s，1H).3.04(brs，1H).m/z(LCMS-ESI)Q+4.79(M+H)；Q-477(M-H)。
实施例32-[5-(2S-氨基羰基吡咯烷-1-基羰基)-2，2′-二羟基-5′-氟联苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒盐酸盐(化合物22)的合成
将按参比实施例23制备的5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-5′-氟-6，2′-二羟基-联苯-3-羧酸(0.030g，0.068mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)，然后添加S-吡咯烷-2-甲酰胺(0.0074g，0.065mmol)和苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(0.032g，0.072mmol)至溶液中。添加三乙胺(0.018mL，0.130mmol)，将混合物搅拌24小时，然后浓缩。通过反相HPLC从残余物中纯化产物，得到(S)-1-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-5′-氟-6，2′-二羟基-联苯-3-羰基]-吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(9mg)，为黄色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(br-s，1H)，8.93(br-s，1H)，8.42(br-s，1H)，8.17(br-s，1H)，7.83(br-d，J＝8.35，1H)，7.72(m，1H)，7.42(br-s，1H)，7.05(m，2H)，6.93(m，1H)，4.39(t，J＝7.12，1H)，3.79(m，1H)，3.59(m，1H)，2.20(m，2H)，1.85(m，2H).ESIMS m/zM+503.1.
实施例41-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-5′-氟-6，2′-二羟基-联苯-3-羰基]-4R-羟基-吡咯烷-2S-羧酸盐酸盐(化合物7)的合成
将按参比实施例23制备的5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-5′-氟-6，2′-二羟基-联苯-3-羧酸(0.250g，0.565mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(7mL)，然后添加(S)-反-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(0.098g，0.538mmol)和2，3，4-三甲基-吡啶(0.228g，1.88mmol)至溶液中。混合物被冷却到0℃，添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，2，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.225g，0.592mmol)。将混合物在0℃下搅拌一小时，然后在室温下搅拌20小时。混合物被浓缩，残余物在0.5N盐酸(20mL)中处理。将混合物加热到80℃，搅拌6小时。混合物被浓缩，通过反相HPLC从残余物中纯化产物，得到1-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-5′-氟-6，2′-二羟基-联苯-3-羰基]-4R-羟基-吡咯烷-2S-羧酸盐酸盐(0.064g)，为黄色粉末。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.41(br-s，1H)，9.13(br-s，1H)，8.42(br-s，1H)，8.20(br-s，1H)，7.85(br-d，J＝8.71，1H)，7.75(br-d，J＝8.37，1H)，7.58(br-s，1H)，7.10(m，1H)，7.03(m，1H)，6.96(m，1H)，4.54(t，J＝8.39，1H)，4.31(br-s，1H)，3.97(dd，J＝11.64，3.85，1H)，3.50(d，J＝10.99，1H)，2.23(m，1H)，1.97(m，1H).ESIMS m/zM+520.3实施例55-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-5′-氟-6，2′-二羟基-N-吡啶-4-基甲基-联苯-3-甲酰胺盐酸盐(化合物4)的合成 将按参比实施例23制备的5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-5′-氟-6，2′-二羟基-联苯-3-羧酸盐酸盐(100mg，0.226mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，2，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐一水合物(37mg，0.242mmol)和(3-二甲基氨基丙基)乙基碳二亚胺盐酸盐(46mg，0.237mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中。混合物在室温下搅拌1小时，然后添加4-氨基甲基吡啶(27mg，0.248mmol)到混合物中。混合物在室温下搅拌18小时，然后在高真空下浓缩为胶。残余物溶于5％乙腈/95％的20mM盐酸(10mL)中，通过制备性C18反相HPLC(5％-35％乙腈梯度，20mM HCl水溶液)纯化产物，得到5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-5′-氟-6，2′-二羟基-N-吡啶-4-基甲基-联苯-3-甲酰胺盐酸盐(50mg)，为褐色粉末。
1H-NMR(d6-DMSO)δppm9.45(bs，2H)，9.20(bs，2H)9.11(d，J＝1.6Hz，1H)，8.86(d，J＝6.4Hz，2H)，8.22(d，J＝1.6Hz，1H)，8.04(d，J＝6.4Hz，2H)，8.00(d，J＝2.0Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.14-6.96(m，3H)，4.79(d，J＝5.6Hz，2H)MS LCMS Q+497.174(计算值)，497.2(检测值)，Q-495.158(计算值)，454.9(检测值)。
实施例62-[3′-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羟基-联苯-3-基]-乙酰胺(化合物11)的合成 将按参比实施例19制备的[3′-甲酰基-6，2′-双(2-甲氧基乙氧基甲氧基)联苯-3-基]乙酸甲酯(1.2g，2.59mmol)溶于甲醇(20mL)中，向溶液中加入3，4-二氨基苄脒盐酸盐(0.58g，3.11mmol)和1，4-苯醌(0.28g，2.59mmol)。将混合物回流3小时，然后蒸发浓缩。残余物溶于甲醇(10mL)中，用4M氯化氢的二恶烷(10mL)溶液处理。将溶液搅拌两小时，然后蒸发浓缩。残余物溶于氨的甲醇(20mL，7M)溶液中。将溶液转移到封闭管中，在60℃下加热两天，同时进行搅拌。溶液被冷却并浓缩。通过制备性HPLC(2，2，30)乙腈从残余物中纯化产物。含产物的所需级分被收集，蒸发浓缩，得到2-[3′-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羟基-联苯-3-基]-乙酰胺(420mg)。LCMS计算值401.4；检测值(MH+)402.2，(MH-)400.0.NMR(DMSO-d6)d 3.26(s，2H)，6.80(s，1H)，6.83(d，J＝9Hz，1H)，7.07(m，2H)，7.38(m，2H)，7.73(d，J＝8Hz，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，8.16(d，J＝1Hz，1H)，8.18(s，1H)，9.03(s，2H)，9.39(s，2H).
实施例72-[2，2′-二羟基-5-(1H-四唑-5-基)-3′-氨基甲基联苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒(化合物57)的合成 将3′-甲酰基-6，2′-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-5′-(2-甲氧基乙氧基甲基)-1H-四唑-5-基联苯-3-基腈(0.3g，0.5mmol)、3，4-二氨基苄脒盐酸盐(0.11g，0.6mmol)和1，4-苯醌(0.05g，0.5mmol)在甲醇(15mL)中混合，混合物被回流4小时。添加4M氯化氢的二恶烷(3mL)溶液到混合物中，在室温下持续搅拌14小时。混合物被蒸发浓缩。残余物在高真空下干燥，然后溶于甲醇(50mL)中。使用10％Pearlman氏催化剂对溶液进行氢化(充气(balloon))。过滤并干燥，得到2-(2，2′-二羟基-5-(1H-四唑-5-基)-3′-氨基甲基联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒，为粗产物(0.2g，88％)。LCMS计算值441.17，检测值(M+H)442.2，，(M-H)440.2。
实施例82-[2，2′-二羟基-5-(1H-四唑-5-基)-3′-脲基甲基联苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒(化合物13)的合成
将按实施例7制备的2-(2，2′-二羟基-5-(1H-四唑-5-基)-3′-氨基甲基联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒(0.2g，0.2mmol)溶于甲醇(10mL)中。用三乙胺(0.2mL，1.5mmol)处理溶液，然后在1小时内以三份形式添加氰酸钾(0.09g，1.1mmol水溶液，0.5mL)。添加1N盐酸(5mL)，混合物在50℃下搅拌3天。干燥后得到粗产物，通过反相HPLC对其进行纯化，得到2-[2，2′-二羟基-5-(1H-四唑-5-基)-3′-脲基甲基联苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒(0.008g)，为棕色固体。LCMS计算值484.47，检测值(M+H)485.1，(M-H)483.1。
实施例92-(5-乙酰基氨磺酰基-2-羟基-3′-氨磺酰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒(化合物31)的合成 将按参比实施例19制备的N-乙酰基-N′-叔丁基-5-甲酰基-6-甲氧基-联苯-3，3′-二磺酰胺(100mg，0.21mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。溶液用氮气冲洗5分钟，然后添加三溴化硼(1.0mL，1M二氯甲烷溶液)。混合物在室温下搅拌1小时，然后在减压下蒸发浓缩。残余物在水和乙酸乙酯之间分配。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。残余物通过具有纯乙酸乙酯的短二氧化硅塞，得到N-乙酰基-5-甲酰基-6-羟基-联苯-3，3′-二磺酰胺(74mg)，为无色油。
将N-乙酰基-5-甲酰基-6-羟基-联苯-3，3′-二磺酰胺(74mg，0.19mmol)溶于甲醇(10mL)中，在室温下搅拌。添加3，4-二氨基苄脒(39mg，0.21mmol)和1，4-苯醌(20mg，0.2mmol)至溶液中，混合物被回流1小时。通过减压下的旋转蒸发除去溶剂，残余物溶于水和乙腈中，通过反相HPLC(0.02N HCl/ACN)纯化，得到2-(5-乙酰基氨磺酰基-2-羟基-3′-氨磺酰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒(14.1mg)，为黄色非晶形粉末。MS m/z527.4(M-H+)和529.3(M+H+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(bs，2H)，8.94(bs，2H)，8.08(d，J＝2.2Hz，1H)，8.22(bs，1H)，8.10(t，J＝1.5Hz，1H)，7.96(d，J＝2.2Hz，1H)7.89(d，J＝1.8Hz，1H)，7.87-7.85(m，2H)，7.76(dd，J＝10，1.5Hz，1H)，7.71(t，J＝7.7Hz，1H)，7.46(s，2H)和1.96(s，3H)。
按实施例9所述进行，但用N-丁基-N′-叔丁基-5-甲酰基-6-甲氧基-联苯-3，3′-二磺酰胺(352mg，0.69mmol)替换，得到2-(5-丁基氨磺酰基-2-羟基-3′-氨磺酰基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒(化合物15)。MSm/z569.2(M-H+)和571.2(M+H+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(bs，2H)，8.91(bs，2H)，8.80(s，1H)，8.21(t，J＝1.5Hz，1H)，8.16(d，J＝1.8Hz，1H)，7.95(t，J＝1.5Hz，1H)，7.93(t，J＝1.5Hz，1H)，7.87(t，J＝1.5Hz，1H)，7.85(t，J＝1.5Hz，1H)，7.75(d，J＝12.2Hz，1H)7.70(t，J＝8.0Hz，1H)，7.21(s，2H)，3.57(t，J＝8.0Hz，2H)，1.71(q，J＝11.1，11.1，7.6Hz，2H)，1.43(六重峰，J＝22.2，11.1，7.6Hz，2H)，和0.89(t，J＝7.3Hz，3H).
按实施例9所述进行，但用3′-甲酰基-4′-(甲氧基乙氧基甲氧基)-N-叔丁基-联苯磺酰胺替换，该物质溶于纯TFA(5mL)中并搅拌过夜，得到3′-甲酰基-4′-羟基联苯-3-磺酰胺，其被转化为2-(2-羟基-3′-氨基磺酰基联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒(化合物14)。MS m/z406.2(M-H+)和408.3(M+H+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.35(bs，2H)，8.97(bs，2H)，8.23(d，J＝7.3Hz，1H)，8.11(t，J＝1.5Hz，1H)，7.85(t，J＝1.5Hz，1H)，7.83(t，J＝1.5Hz，1H)，7.82(t，J＝1.5Hz，1H)，7.80(t，J＝1.5Hz，1H)，7.31(d，J＝9.1Hz，1H)7.64(t，J＝8.1Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.39(s，2H)和7.19(t，J＝7.7Hz，1H).
实施例102-[2，2′-二羟基-5-(3-苯基丙酰基氨基磺酰基)联苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒(化合物114)的合成 将按参比实施例22制备的N-(3-苯基丙酰基)-5-甲酰基-6，2′-二羟基-联苯-3-磺酰胺(0.065g，0.15mmol)、3，4-二氨基苄脒盐酸盐(0.043g，0.23mmol)和苯醌(0.018g，0.16mmol)在乙醇(15mL)中混合，混合物被回流加热1小时。溶剂被真空蒸发，通过反相HPLC(乙腈/0.02N HCl梯度)从残余物中纯化产物，得到2-[2，2′-二羟基-5-(3-苯基丙酰基氨基磺酰基)联苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒(0.033g)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.50(t，J＝7.7Hz，2H)，2.63(t，J＝7.7Hz，2H)，6.82-7.22(m，9H)，7.72(dd，J1＝9.2Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.78(d，J＝2.5Hz，1H)，7.84(d，J＝9.2Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.68(d，J＝2.5Hz，1H)，8.99(s，2H)，9.34(s，2H)，12.06(s，1H).MS检测值(M+H+)556.4，(M-H+)554.4，计算值555.16。
按实施例10所述进行，但用5-甲酰基-6-甲氧基-3′-硝基-N-(4-苯基丁酰基)-联苯-3-磺酰胺替换，得到2-[2-羟基-3′-硝基-5-(4-苯基-丁酰基氨磺酰基)-联苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒，化合物115。MS检测值(M+H+)600.0，(M-H+)597.6，计算值598.16。
按实施例10所述进行，但用5-甲酰基-6-羟基-3′-硝基-N-(3-吡啶-3-基-丙酰基)-联苯-3-磺酰胺替换，得到2-[2-羟基-3′-硝基-5-(3-吡啶-3-基-丙酰基氨磺酰基)-联苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒(化合物116)。MS检测值(M+H+)586.4，(M-H+)584.3，计算值585.14。
按实施例10所述进行，但用3′-氨基-5-甲酰基-6-羟基-N-(3-吡啶-3-基-丙酰基)-联苯-3-磺酰胺替换，得到2-[3′-氨基-2-羟基-5-(3-吡啶-3-基-丙酰基氨磺酰基)-联苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒(化合物117)。MS检测值(M+H+)556.2，(M-H+)554.3，计算值555.17。
实施例112-[3′-氨基-2-羟基-5-(4-苯基-丁酰基氨磺酰基)-联苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒(化合物118)的合成 将按实施例10制备的2-[2-羟基-3′-硝基-5-(4-苯基-丁酰基氨磺酰基)-联苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒(0.063g，0.1mmol)溶于甲醇(3mL)中，添加饱和氯化铵水溶液(1mL)至溶液中。混合物与铁粉(1g)一起加热5-10分钟，通过硅藻土过滤，减压浓缩。通过反相HPLC(乙腈梯度)从残余物中纯化产物，得到2-[3′-氨基-2-羟基-5-(4-苯基-丁酰基氨磺酰基)-联苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒(0.017g)。MS检测值(M+H+)569.3，(M-H+)567.4，计算值568.19。
实施例122-[2-羟基-5-(3-吡啶-3-基-丙酰基氨磺酰基)-3′-脲基-联苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒(化合物119)的合成
将按实施例10制备的2-[3′-氨基-2-羟基-5-(3-吡啶-3-基-丙酰基氨磺酰基)-联苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒(0.015g，0.023mmol)溶于甲醇和水的混合物中，然后添加三乙胺，使溶液pH达到9。混合物与氰酸钾(0.018g，0.23mmol)在40℃下一起加热12小时，在减压下蒸发浓缩，通过反相HPLC(乙腈梯度)纯化粗产物，得到2-[2-羟基-5-(3-吡啶-3-基-丙酰基氨磺酰基)-3′-脲基-联苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒(0.01g)。MS检测值(M+H+)599.5，(M-H+)597.7，计算值598.17。
实施例132-[3′-氨基-2-羟基-5-(3-哌啶-3-基-丙酰基氨磺酰基)-联苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒的合成(化合物120) 将按实施例10制备的2-[2-羟基-3′-硝基-5-(3-吡啶-3-基-丙酰基氨磺酰基)-联苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒(0.031g，0.05mMol)溶于三氟乙酸(5mL)中，在50psi下、在PtO2催化剂上使溶液进行加氢反应，时间为12小时。混合物被真空浓缩，通过反相HPLC(乙腈梯度)从残余物中纯化产物，得到2-[3′-氨基-2-羟基-5-(3-哌啶-3-基-丙酰基氨磺酰基)-联苯-3-基]-1H-苯并咪唑-5-甲脒(0.01g)。MS检测值(M+H+)562.4，(M-H+)560.6，计算值561.22。
实施例142-(2，2′-二羟基-5-氨磺酰基-5′-脲基甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒(化合物12)的合成 将按参比实施例19制备的5′-氰基-5-甲酰基-6，2′-二甲氧基联苯-3-磺酰胺(0.35g，1mmol)与盐酸吡啶(3.5g)一起在185℃下加热2小时。熔体溶解在1N盐酸(15mL)中，溶液用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩。残余物与3，4-二氨基苄脒盐酸盐(0.21g，1.1mmol)和苯醌(0.11g，1.0mmol)一起溶解在甲醇(25mL)中。将混合物加热4小时，并浓缩。残余物用乙酸乙酯洗涤，然后溶解在2∶1的甲醇和1N盐酸(25mL)的混合物中。在大气压下、在Pearlman氏催化剂(0.1g)上使溶液进行加氢反应，时间为2小时。混合物被搅拌，母液在减压下蒸发浓缩。残余物溶解在2∶1的甲醇和1N盐酸的混合物中，添加三乙胺使溶液pH达到10。
混合物与氰酸钾(0.32g，4mmol)一起在40-50℃下加热16小时，然后蒸发浓缩。通过反相HPLC(乙睛梯度)从残余物中纯化产物，得到2-(2，2′-二羟基-5-氨磺酰基-5′-脲基甲基-联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒(0.035g)。1H NMR(DMSO-d6)δ4.11(s，2H)，6.39(br.s，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.09-7.11(m，2H)，7.32(br.s，2H)，7.74(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.81(d，J＝2.2Hz，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.61(d，J＝2.2Hz，1H)，8.99(s，2H)，9.36(s，2H)，12.06(s，1H)。MS检测值(M+H+)496.3，(M-H+)494.2，计算值495.13。
实施例15
2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-5′-氟-6，2′-二羟基-联苯-3-基]-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺(化合物45)的合成 将按参比实施例9制备的3-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-5′-氟-6，2′-二羟基-联苯-2-基-乙酸(0.04g，0.09mmol)溶于二甲基甲酰胺(1mL)中，然后将二异丙基乙胺(0.03mL，0.18mmol)、2-氨基乙醇(0.008mL，0.14mmol)和溴代三吡咯烷鏻六氟磷酸盐(0.05g，0.12mmol)加入到溶液。混合物被搅拌1小时，然后真空浓缩。通过反相HPLC从残余物中纯化产物，得到2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-5′-氟-6，2′-二羟基-联苯-3-基]-N-(2-羟基-乙基)-乙酰胺(0.025g，61％)，为灰白色固体。LCMS计算值463.47，检测值(M+H)464.2，(M-H)462.4。
按实施例15所述进行，但用2-氨基-丙烷-1，3-二醇(0.013g，0.14mmol)替换，得到2-[2，2′-二羟基-5′-氟-5-(N-(1-羟基甲基-2-羟基乙基氨基羰基甲基)联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒(0.015g，34％)，为灰白色固体。LCMS计算值493.49，检测值(M+H)494.1，(M-H)492.3。
实施例16N-[3′-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羟基-联苯-3-基甲基]-2-羟基-乙酰胺(化合物79)的合成
将[3′-甲酰基-6，2′-双(2-甲氧基乙氧基甲氧基)联苯-3-基甲基]氨基甲酸叔丁酯(0.284g，0.55mmol)溶于甲醇(15mL)中，溶液用二氨基-苄脒盐酸盐(0.112g，6.0mmol)和1，4-苯醌(65mg，6.0mmol)处理。混合物被回流3小时，然后蒸发浓缩。将残余物溶于甲醇(15mL)中，将氯化氢(15mL，4M的二恶烷溶液)加入到溶液中。混合物被搅拌一小时，然后浓缩。通过制备性HPLC(2，2，25)(乙腈)从粗物质中纯化产物，得到2-(5′-氨基甲基-2，2′-二羟基联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒(210mg)。
将2-(5′-氨基甲基-2，2′-二羟基联苯-3-基)-1H-苯并咪唑-5-甲脒(25mg，0.056mmol)溶于二甲基甲酰胺(5mL)中，将三乙胺(0.030g，0.30mmol，0.042mL)和2，5-二氧代-吡咯烷-1-基乙酸基乙酸酯(0.0215g，0.10mmol)加入到溶液中。混合物被搅拌30分钟，然后蒸发浓缩。残余物与甲醇(5mL)和碳酸钾(1.0mL，1M)混合，混合物被搅拌1小时。反应混合物被酸化至pH～3，然后蒸发浓缩。残余物通过制备性HPLC(2，2，25)(乙腈)纯化，得到N-[3′-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羟基-联苯-3-基甲基]-2-羟基-乙酰胺(17mg)。LCMS计算值＝431.5；检测值，(MH+)＝432.2，(MH-)＝430.2。NMR(DMSO-d6)d 3.80(s，2H)，4.22(d，J＝6Hz，2H)，6.84(d，J＝8Hz，1H)，7.07(m，2H)，7.33(d of d，J＝1.5，8Hz，1H)，7.72(d of d，J＝3，8Hz，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，8.12(m，2H)，8.16(brs，1H)，8.98，9.35(2s，4H)。
实施例172-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羟基-5′-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-乙酰胺(化合物43)
将按参比实施例9制备的[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羟基-5′-氨磺酰基-联苯-3-基]-乙酸(96mg，0.20mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，溶液用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(84mg，0.22mmol)和2，3，4-三甲基-吡啶(0.106mL，0.80mmol)处理。混合物被搅拌一小时，然后添加4-(2-氨基乙基)-吗啉(29μL，0.22mmol)。搅拌混合物直至反应完全(1/2至1小时)，然后用1N盐酸中和至pH～3。溶剂在30℃下蒸发，得到油性残余物。然后使粗酰胺通过制备性HPLC(2∶30)(乙腈/20mmol HCL)，溶剂被冻干，得到2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羟基-5′-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-乙酰胺(63.0mg，53％)。LCMS(MH+)＝594.3；(MH-)＝592.2。NMR(DMSO-d6)d 2.78(m，4H)，3.12(m，2H)，3.26(t，J＝3Hz，2H)，3.57(m，4H)，3.59(s，2H)，7.17(d，J＝5Hz，1H)，7.23(brs，1H)，7.37(d，J＝1.5Hz，1H)，7.70(m，2H)，7.79(d of d，J＝1，5Hz，1H)，7.88(d，J＝5Hz，1H)，8.22(d，J＝1Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.59(t，J＝3Hz，1H)，9.18，9.43(2s，4H).
按实施例17所述进行，但用按参比实施例4制备的2-氨基乙烷磺酸锂(54mg)的热二甲亚砜(4mL)和三乙胺(200μL)溶液替换，得到2-{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羟基-5′-氨磺酰基-联苯-3-基]-乙酰基氨基}-乙烷磺酸(55mg，45％)(化合物234)。LCMS(MH+)＝589.1，(MH-)＝587.2，NMR(DMSO-d6)d 2.71(t，J＝6Hz，2H)，3.43(t，J＝6Hz，2H)，3.46(t，J＝6Hz，1H)，7.03(d，J＝5Hz，1H)，7.18(brs，1H)，7.24(d，J＝1Hz，1H)，7.63(d of d，J＝1，5Hz，1H)，7.68-7.75(m，2H)，7.85(d，J＝5Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.26(d，J＝1Hz，1H)，8.43(t，J＝5Hz，1H)，8.86，9.37(2s，4H)。
按实施例17所述进行，但用按参比实施例5制备的6-氨基-2-叔丁氧基羰基氨基-己酸叔丁酯(0.65g)替换，得到2-氨基-6-{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羟基-5′-氨磺酰基-联苯-3-基]-乙酰基氨基}-己酸(68mg，53％)(化合物112)。LCMS(MH+)＝610.4.(MH-)＝608.6，NMR(DMSO-d6)d 1.3-1.5(m，2H)，1.8(m，2H)，3.08(q，J＝6Hz，2H)，3.51(s，2H)，3.89(q，J＝6Hz，1H)，7.05(d，J＝5Hz，1H)，7.18(brs，1H)，7.31(d，J＝1Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.77(d of d，J＝1，5Hz，1H)，7.83(d，J＝5Hz，1H)，8.14(d，J＝1Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.38(d，J＝5Hz，2H)，9.15，9.42(2s，4H)。
按实施例17所述进行，但用1-甲基哌嗪(25μL)和三乙胺(40μL)替换，得到2-{2，2′-二羟基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-5′-氨磺酰基-联苯-3-基}-1H-苯并咪唑-5-甲脒(55mg，48％)，化合物113。LCMS(MH+)＝564.2；(MH-)＝562.1；NMR(DMSO-d6)d 2.79(s，3H)，2.9-3.2(m，2H)，3.43(t，J＝6Hz，2H)，3.55(t，J＝14Hz，1H)，3.70(m，1H)，3.80(s，2H)，4.33(d，J＝14Hz，1H)，4.47(d，J＝14Hz，1H)，7.12(d，J＝5Hz，1H)，7.20(brs，1H)，7.24(d，J＝1Hz，1H)，7.6-7.8(m，2H)，7.75(d，J＝5Hz，1H)，7.84(d，J＝5Hz，1H)，8.13(d，J＝1Hz，1H)，8.21(s，1H)，9.02，9.41(2s，4H)。
按实施例17所述进行，但用(2-氨基乙基)-三甲基氯化铵(73mg，0.41mmol)的二甲亚砜(4mL)和三乙胺(57μL)的混合物溶液替换，该混合物被加热到80℃，然后以滴加方式加入到反应混合物中，得到(2-{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羟基-5′-氨磺酰基-联苯-3-基]-乙酰基氨基}-乙基)-三甲基-铵(53mg，43％)，化合物105。NMR(DMSO-d6)d 3.05(s，9H)，3.42(q，J＝6Hz，2H)，3.55(m，6H)，7.12(d，J＝5Hz，1H)，7.20(brs，1H)，7.30(d，J＝1Hz，1H)，7.67(m，2H)，7.78(dof d，J＝1，5Hz，1H)，7.83(d，J＝5Hz，1H)，8.20(m，2H)，8.61(t，J＝6Hz，1H)，9.11，9.41(2s，4H)。
按实施例17所述进行，但用按参比实施例10制备的5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羟基-5′-氨磺酰基联苯-3-羧酸替换，得到N-(2-吗啉-4-基-乙基)-5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羟基-5′-氨磺酰基-联苯-3-甲酰胺，为黄色固体，化合物110。RP-HPLC(1-90S)RT＝2.26min.1H NMR(400MHz，d6-DMSO，选定信号)δ10.40*(1H，v br s)，10.27*(1H，v br s)，9.36*(2H，s)，8.96*(3H，m)，8.80*(1H，brt，J＝5.7Hz)，8.18(1Hs)，7.94(1H，d，J＝2.0Hz)，7.85(1H，d，J＝8.4Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，7.69(1H，d，J＝2.0Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，7.18*(2H，s)，7.08(1H，d，J＝8.4Hz)，3.99(2H，brm)，3.79(2H，brm)，3.71(2H，brm)，3.58(2H，m)，3.15(2H，m)；m/z(LCMS-ESI)Q+580(M+H)；Q-578(M-H)。
按实施例17所述进行，但用按参比实施例10制备的5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羟基-5′-氨磺酰基联苯-3-羧酸(20mg，40μmol)、和按参比实施例4制备的2-氨基乙烷磺酸锂替换，得到2-{[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羟基-5′-氨磺酰基-联苯-3-羰基]-氨基}-乙烷磺酸，为黄色固体，化合物111。RP-HPLC(1-90S)RT＝2.21min；1H NMR(400MHz，d6-DMSO，选定信号)δ9.36*(2H，s)，8.98*(2H，s)，8.74(1H，J＝1.6Hz)，8.74(1H，d，J＝2.0Hz)，8.49*(1H，brt，J＝5.0Hz)，8.17(1H，s)，7.85(1H，d，J＝8.4Hz)，7.81(1H d，J＝2.0Hz)，7.75(1H，dd，J＝8.4Hz，0.8Hz)，7.70(1H，dd，J＝2.4Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)；7.16*(2H，brs)，7.07(1H，d，J＝8.4Hz)；m/z(LCMS-ESI)Q+575(M+H)；Q-573(M-H)。
按本文提出的实施例中提供的类似方法进行，得到2S-{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羟基-5′-氨磺酰基-联苯-3-基]-乙酰基氨基}-琥珀酰胺酸盐酸盐，化合物121，1HNMR9.30(2H，brs)，8.87(2H，brs)，8.23(d，1H，J＝7.6Hz)，8.09(1H，brs)，7.92(1H，brs)，7.76(d，1H，J＝7.2Hz)，7.65(1H，d，J＝8.4Hz)，7.6-7.57(2H，m)，7.38(1H，s)，7.20(1H，d，J＝2.4Hz)，7.08(1H，brs)，6.97(1H，d，J＝9.2Hz)，6.865(1H，brs)，4.47(1H，dd，J＝7.6和5.6Hz)，3.62(2H brs)，2.48(2H，d of ABq，J＝15.2和5.6Hz)；2R-{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羟基-5′-氨磺酰基-联苯-3-基]-乙酰基氨基}-琥珀酸，化合物123，H1NMR(CD3DO-d4)9.33(s，2H)8.94(s，2H)8.46(d，1H，J＝7.8Hz)7.99(d，1H，J＝1.6Hz)7.839(d，1H，J＝8.6Hz)7.73(dd，1H，J＝1.2Hz，8.6Hz)7.66(d，1H，J＝2.3Hz)7.661(dd，1H，J＝2.7Hz，8.6Hz)7.285(d，1H，J＝2.3Hz)7.051(d，1H，8.2Hz)4.57(q，1H，J＝7.0Hz，14.1Hz)3.542(s，2H)2.741(m，1H)；1-{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羟基-5′-氨磺酰基-联苯-3-基]-乙酰基}-吡咯烷-2R-甲酰胺，化合物124，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.24(br-s，1H)，9.30(br-s，1H)，8.85(br-s，1H)，8.15(br-s，1H)，7.98(d，J＝1.75，1H)，7.83(br-d，J＝9.3，1H)，7.70(br-d，J＝9.17，1H)，7.64(m，2H)，7.36(br-s，1H)，7.25(d，J＝2.02，1H)，7.15(s，1H)，7.03(d，J＝8.08，1H)，6.94(br-s，1H)，4.25(dd，J＝5.64，3.16，1H)，3.72(s，2H)，3.59(m，1H)，3.30(检测值-m，1H)，2.03(m，2H)，1.85(m，2H).ESIMSm/zM+578.5；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羟基-5′-氨磺酰基-联苯-3-基]-乙酰胺，化合物126，H1NMR(CD3DO-d4)3.621(s，2H)7.07(d，J＝8Hz，1H)7.15(br s，2H)7.27(d，J＝2Hz，1H)7.63(d，J＝2Hz，1H)7.65(m，2H)7.73(d of d，J＝2，J＝8，1H)7.83(d，J＝8Hz，1H)8.08(d，J＝2Hz，1H)8.17(s，1H)9.10(s，2H)9.39(s，2H)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羟基-5′-氨磺酰基-联苯-3-基]-N，N-二甲基-乙酰胺，化合物127，H1NMR(CD3DO-d4)9.49(s，1H)，9.00(s，1H)，8.30(s，1H)，8.03(d，1H，J＝8.7Hz)，7.95(m，2H，J＝10.4Hz)，7.87(m，2H，J＝10.4Hz)，7.51(d，1H，J＝2Hz)，7.12(d，1H，J＝8.4Hz)，3.93(s，2H)，3.23(s，3H)，3.05(s，3H)；MS计算值508.55；检测值509.2(M+1)，507.3(M-1)；
2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羟基-5′-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-乙酰胺，化合物128，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.97(s，1H)，8.17(s，1H)，8.03(d，1H)，7.86(t，1H)，7.73(dd，1H)，7.67(t，1H)，7.64(d，1H)，7.30(d，1H)，7.16(br-s，1H)，7.06(d，1H)，3.72(m，4H)，3.52(s，2H)ESIMS m/zM+555.2，M-553.4；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羟基-5′-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-(2-二甲基氨基-乙基)-乙酰胺(化合物131)，LCMS计算值551；检测值(MH)551，H1-NMRDMSO-d62.7(d，6H)，3.1(q，2H)，3.4(q，2H)，3.45(s，2H)，7.0(d，1H)，7.1(s，1H)，7.25(s，1H)，7.6(d，2H)，7.7(d，1H)，7.8(d，1H)，8.1(s，1H)，8.15(s，1H)，8.4(t，1H)，9.0(s，2H)，9.3(s，2H)，10.2(s，1H)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羟基-5′-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-(3-二甲基氨基-丙基)-乙酰胺，化合物132，LCMS计算值565；检测值(MH+)566，H1-NMRDMSO-d61.85(m，2H)，2.5(s，6H)，2.8(m，2H)，3.1(m，2H)，3.2(m，2H)，4.6(s，2H)，7.1(d，1H)，7.2(s，1H)，7.3(s，1H)，7.7(s，1H)，7.75(d，1H)，7.85(d，1H)，8.1(s，1H)，8.2(s，1H)，8.3(t，1H)，9.0(s，2H)，9.4(s，2H)，10.4(s，1H)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羟基-5′-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-甲基-N-{2-[2-(2-甲基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙基}-乙酰胺(化合物134)，LC-MS计算值639.25，检测值640.6(M+1)，638.5(M-1)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羟基-5′-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-(3S，4S，5R，6S-四羟基-四氢-吡喃-2R-基甲基)-乙酰胺(化合物135)，RP-HPLC(1-90S)RT＝2.17min；1H NMR(400MHz，d6-DMSO+D2O，选定信号，为α∶β端基异构体的40∶60混合物)δ8.14(1H，brs)，7.94(1H，br d，J＝2.0Hz)，7.84 1H，d，J＝8.4Hz)，7.71(1H，m)，7.68-7.66(2H，m)，7.28(1H，d，J＝2.0Hz)，7.05(1H，d，J＝8.4Hz)，4.91(0.4H，d，J＝3.6Hz，α-端基异构体)，4.30(0.6H，d，J＝8.0Hz，β-端基异构体；m/z(LCMS-ESI)Q+643.4(M+H，计算值643.2)；Q-641.5(M-H，计算值641.2)；
2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羟基-5′-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-(2，4R，5S-三羟基-6R-羟基甲基-四氢-吡喃-3-基)-乙酰胺(化合物136)，LCMS计算值642.65；检测值(MH+)＝643.4，(MH-)＝641.3.NMR(DMSO-d6)d 3.18(m，1H)，3.4-3.8(m，8H)，4.8-5.3(br s，7H)，7.11(d，J＝8Hz，1H)，7.20(br s，1H)，7.32(d，J＝2Hz，1H)，7.65(d，J＝2Hz，1H)，7.68(m，2H)，7.77(d of d，J＝2，J＝8Hz，1H)，7.85(d，J＝8Hz，1H)，8.12(d of d，J＝2，J＝8Hz，1H)，8.22(s，1H)，9.11，9.42(2s，4H)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羟基-5′-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-甲基-N-(2R，3R，4R，5S，6-五羟基-己基)-乙酰胺(化合物137)，RP-HPLC(1-90S)RT＝2.20min；1H NMR(400MHz，d6-DMSO+D20，选定信号，为酰胺旋转异构体的60∶40混合物)δ8.14(1H，s)，7.88(1H，m)，7.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)，7.69-7.66(2H，m)，7.25(0.4H，d，J＝2.0Hz，第一旋转异构体)，7.20(0.6H，d，J＝2.0Hz，第二旋转异构体)，7.05(1H，m)，3.68-3.40(8H，m)，3.14(1.2H，s，第一旋转异构体)，2.88(1.8H，s，第二旋转异构体)；m/z(LCMS-ESI)Q+659.6(M+H，计算值659.2)；Q-657.6(M-H，计算值657.2)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羟基-5′-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-(2-羟基-1，1-双-羟基甲基-乙基)-乙酰胺(化合物138)，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.98(s，1H)，8.17(d，1H)，8.03(d，1H)，7.86(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.67(dd，1H)，7.50(s，1H)，7.30(d，1H)，7.16(br-s，1H)，7.06(d，1H)，4.21(t，1H)，3.98(m，6H)，3.83(s，2H)，ESIMSm/zM+585.4，M-583.4；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羟基-5′-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-甲基-乙酰胺(化合物139)，LCMS计算值494.53；检测值(MH+)＝495.1，(MH-)＝493.1，NMR(DMSO-d6)d 2.62(s，3H)，3.49(s，2H)，7.08(d，J＝8Hz，1H)，7.18(br s，2H)，7.30(d，J＝2Hz，1H)，7.67(d，J＝2Hz，1H)，7.69(m，1H)，7.78(d of d，J＝2，J＝8Hz，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，8.04(m，1H)，8.10(d，J＝2Hz，1H)，8.21(s，1H)，9.08，9.41(2s，4H)；2S-{2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羟基-5′-氨磺酰基-联苯-3-基]-乙酰基氨基}-琥珀酰胺(化合物140)，1HNMR(DMSO-d6)10.23(brs，1H)，9.33(s，2H)，8.94(s，2H)，8.32(d，1H，J＝8.4Hz)，8.16(s，1H)，8.00(s，1H)，8.83(d，1H，J＝8.4Hz)，7.71(d，1H，J＝8.8Hz)，7.66(m，2H)，7.62(d，1H，J＝2.4Hz)，7.44(s，1H)，7.27(d，2H，J＝2.0Hz)，7.15(s，2H)，7.04(d，1H，J＝8.4Hz)，6.94(s，1H)，4.53(dd，1H，J＝7.6，8.4Hz)，3.53(brs，在水峰下)，2.56(dd，1H，J＝5.2，15.6Hz)，2.42(dd，1H，J＝8.4，15.6Hz).LC-MS计算值594.16，检测值595.3(M+1)，593.1(M-1)；2-[5-(5-亚氨基甲酞基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2′-二羟基-5′-氨磺酰基-联苯-3-基]-N-{3-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-丙基}-乙酰胺盐酸盐(化合物141)，1H NMR9.40(2H，brs)，9.07(2H，brs)，8.20(1H，brs)，8.14-8.05(2H，m)，7.87(1H，d，J＝8Hz)，7.76(1H，dd，J＝8和2Hz)，7.70-7.65(3H，m)，7.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.09(8.4Hz)，3.58-3.38(14H，m)，3.14(2H，q，J＝6.8Hz)，1.67(2H，五重峰，J＝6.4Hz)，1.10(3H，t，J＝7.2Hz).
3′-(5-亚氨基甲酞基-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-2-基)-6，2′-二羟基-联苯-3-甲酰胺(化合物239)，质量检测值m/z.417(M+1)，计算值m/z416(M+)；和2-(2，2′-二羟基-5′-脲基-联苯-3-基)-1H-吡咯[3，2-b]吡啶-5-甲脒；质量检测值m/z 402(M+2)，计算值m/z 401(M+)。
生物实施例实施例1体外因子VIIa抑制剂的鉴定人因子VIIa(典型地以7nM供应)和试验化合物(以变化的浓度存在)在鉴定介质(包括NaCl，150mM(pH 7.4)；CaCl2，5mM；Tween-20，0.05％；Dade Innovin组织因子[Dade Behring，Newark，DE，USA]；EDTA，1.5mM；和二甲亚砜，10％)的混合物在室温下培养30分钟。接着，加入底物[500μM CH3SO2-D-Cha-But-Arg-pNA(来自Centerchem，Norwalk，CT，USA)]来引发反应。显色底物水解后，在405nm下进行分光光度检测，共五分钟。通过动力学分析程序(Batch Ki；BioKin，Ltd.，Pullman，WA)由过程曲线计算初始的速度测量值，用于确定表观抑制常数(表观Ki常数)。
通过上述鉴定法测试的本发明化合物显示了因子VIIa的抑制。
实施例2体外因子Xa抑制剂的鉴定人因子(典型地以3nM供应)(来自Haematologic Technologies，Essex Junction，VT，USA)和试验化合物(变化的浓度)在鉴定介质(包括三羟甲基氨基甲烷，50mM(pH 7.4)；NaCl，150mM；CaCl2，5mM；Tween-20，0.05％；EDTA，1mM；和二甲亚砜，10％)的混合物在室温下培育30分钟。然后，加入底物[500μM的CH3CO2-D-Cha-Gly-Arg-pNA(来自Centerchem，Norwalk，CT，USA)来引发反应。显色底物水解后，在405nm下进行分光光度检测，共五分钟。从酶过程曲线使用标准数学模型计算出表观抑制常数(表观Ki常数)。
通过上述鉴定法测试的本发明化合物显示了因子Xa的抑制。
实施例3药物动力学鉴定从Charles River购买大鼠，其具有预先植入的颈静脉导管，在装运前填充以肝素/盐水/PVP锁(lock)。每次研究挑选三只大鼠，称重，通过尾静脉注射来注入试验化合物。将任意残余的试验化合物保留和储存在-70℃下，以便以后分析。
经120小时，在指定时刻从留置导管收集血液样品(每次0.25mL)。在每次收集后立即用生理盐水冲洗导管，并分别在8、24和48小时的收集后填充以肝素化的盐水。如果导管失效了，那么在适当的时刻，在异氟烷麻醉下、通过眼眶后窦道收集血液样品。
将血液样品放置在0.5mL Microtainer试管(肝素锂)中，轻轻摇晃，储存在湿冰上。使样品在冷冻离心机内以2400rpm的速度离心10分钟。将每个试管的血浆样品(0.1mL)转移到0.5mL的Unison聚丙烯小瓶(Sun-500210)中，在-70℃下储存，以后用LC/MS-MS分析。
实施例4体外凝固测定.....aPTT和PT基于Hougie，C.Hematology(Williams，W.J.，Beutler，B.，Erslev，A.J.，and Lichtman，M.A.，Eds.)，pp.1766-1770(1990)，McGraw-Hill，NewYork描述的方法进行凝固鉴定活化部分凝血活酶时间(aPTT)和凝血酶原时间(PT)。
简要地，使用普通人的柠檬酸化血浆进行鉴定，在37℃下、在凝血计(Electra 800)上根据制造商的使用说明(Medical LaboratoryAutomation-Pleasantville，New York)进行鉴定。在收集具有抑制剂的样品的凝血时间前，立即用血浆校准仪器。通过用抑制剂剂量响应曲线来拟合Hill方程的修正形式，从而计算出aPTT和PT的加倍浓度。
药物组合物实施例下面是含式I化合物的代表性药物配方。
片剂配方将下列成分均匀混合，并压成单划痕片剂。
成分每个片剂中的量，mg本发明化合物400玉米淀粉50交联羧甲纤维素钠25乳糖120硬脂酸镁5
胶囊配方将下列成分均匀混合，并装入到硬壳明胶胶囊中。
成分每个胶囊中的量，mg本发明化合物200乳糖，被喷雾干燥148硬脂酸镁2混悬剂配方将下列成分混合形成口服用的混悬剂。
成分量本发明化合物1.0g富马酸 0.5g氯化钠 2.0g羟苯甲酸甲酯0.15g羟苯甲酸丙酯0.05g砂糖25.5g山梨糖醇(70％溶液) 12.85gVeegum K(Vanderbilt Co.)1.0g增香剂 0.035ml着色剂 0.5g蒸馏水足量至100ml注射剂配方将下列成分混合形成注射剂配方。
成分量本发明化合物1.2g乙酸钠缓冲液0.4M，2.0mlHCl(1N)或NaOH(1N) 足量至合适pH水(蒸馏，无菌) 足量至20ml将所有上述成分(除了水)混合，并加热到60-70℃，同时进行搅拌。然后在剧烈搅拌下加入60℃下的足量水以使成分乳化，然后加入足量水至100g。
栓剂配方通过混合本发明化合物与WitepsolH-15(饱和植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson，Inc.，New York)制得栓剂，总重量2.5g，具有如下组成本发明化合物 500mgWitepsolH-15 余量为了清楚和理解，通过说明和实施例以一些细节描述了上述发明。对本领域的技术人员显而易见的是，在所附权利要求书的范围内可以实施变化和修改。因此，应理解上述说明的目的在于是说明性的而非限制性的。因此，本发明的范围不应根据上述说明确定，而应根据所附权利要求书以及这些权利要求的等价物的全部范围确定。
权利要求
1.式I的化合物 其中X1、X2、X3和X4独立地为-N-或-CR5-，其中R5为氢、烷基或卤，条件是X1、X2、X3和X4中不超过3个为-N-；R1为氢、烷基、卤、羧基或氨基羰基；R2为氢、烷基或卤；R3为氢、卤、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代烷基磺酰基、氰基烷基、四唑-5-基、四唑-5-基烷基、羟基烷基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、草酰基、-NHSO2R(其中R为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基)、-SO2NHCOR6(其中R6为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基)、-SO3H、-(亚烷基)-SO3H、-CONR7R8、-CHCF3NR7R8或-COCONR7R8(其中R7为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、磺烷基、或膦酰基烷基，R8为氢、羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羧基烷基、磺烷基、膦酰基烷基、氨基羧基烷基、氨基羰基羧基烷基、三甲铵基烷基、氨基羰基烷基、-(亚烷基)-(OCH2CH2)nRb(其中n为1至6的整数，Rb为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、或烷基羰基氨基)、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基氨基羰基烷基或3-杂环烷基-2-羟基丙基，或R7和R8与它们连接的氮原子一起形成杂环烷基氨基)、-(亚烷基)-CONR9R10或-(亚烷基)-CHCF3NR9R10(其中R9为氢、羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羧基烷基、磺烷基或膦酰基烷基，R10为氢、羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羧基烷基、磺烷基、膦酰基烷基、氨基羧基烷基、氨基羰基羧基烷基、三甲铵基烷基、氨基羰基烷基、-(亚烷基)-(OCH2CH2)nRb(其中n为1至6的整数，Rb为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、或烷基羰基氨基)、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基氨基羰基烷基、或3-杂环烷基-2-羟基丙基，或R9和R10与它们连接的氮原子一起形成杂环烷基氨基)、-CONHSO2R11(其中R11为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基)、-(亚烷基)-CONHSO2R11(其中R11为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基)、氨基烷氧基、羧基烷氧基、氨基羰基烷氧基、羟基烷氧基、-(OCH2CH2)n-Rb(其中n为1至6的整数，Rb为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基或烷基羰基氨基)、-NHCO-(亚烷基)-Ra(其中Ra为羟基、烷氧基或-NR7R8，其中R7和R8如上面所定义)、-OPO3H2或-(亚烷基)-OPO3H2；Rx为氢、烷基、烷硫基、卤、羟基、羟基烷基、烷氧基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、或硝基；Ry为氢、烷基或卤；Rz为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、烷硫基、卤、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、氨基烷氧基、羧基烷氧基、氨基羰基烷氧基、卤代烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、氰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、亚氨基甲酞基、羟基亚氨基甲酞基、烷氧基亚氨基甲酞基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基烷基、烷氧基磺酰基氨基、烷氧基磺酰基氨基烷基、杂环烷基烷基氨基羰基、羟基烷氧基烷基氨基羰基、杂环烷基羰基、杂环烷基羰基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、氧代杂环烷基、氧代杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、脲基、烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、硫脲基、硫脲基烷基、-COR12(其中R12为烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、或氨基烷基)、-(亚烷基)-COR12(其中R12为烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、或氨基烷基)、-CONR14R15(其中R14为氢或烷基，R15为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基，或R14和R15与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-(亚烷基)-CONR16R17(其中R16为氢、烷基或羟基烷基，R17为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基，或R16和R17与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-NR18R19(其中R18为氢或烷基，R19为氢、烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基)、-(亚烷基)-NR20R21(其中R20为氢、烷基或羟基烷基，R21为氢、烷基、酰基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基)、-SO2NR22R23(其中R22为氢或烷基，R23为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或R22和R23与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-(亚烷基)-SO2NR24R25(其中R24为氢或烷基，R25为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基，或R24和R25与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-NR26SO2NR27R28(其中R26和R27独立地为氢或烷基，R28为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或R27和R28与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-(亚烷基)-NR29SO2NR30R31(其中R29和R30独立地为氢或烷基，R31为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或R30和R31与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-CONH-(亚烷基)-NR32R33(其中R32为氢或烷基，R33为烷基)，或芳烷基；和R13为氢、羟基、(C1-10)烷氧基、-C(O)R35，其中R35为烷基、芳基、卤代烷基或氰基烷基，或-C(O)OR36，其中R36为烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、酰基、芳基或卤代烷基；和该化合物的单独异构体、异构体的混合物、或它们的可药用盐，条件是当R3为氢、卤、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NHSO2R、四唑-5-基、四唑-5-基烷基、-CONR7R8(其中R7为氢或烷基，R8为氢或烷基)、-(亚烷基)-CONR9R10(其中R9和R10与它们连接的氮原子一起形成吡咯烷基)、氨基烷氧基、羧基烷氧基、或氨基羰基烷氧基；Rz为氢、烷基、卤代烷基、卤、硝基、烷氧基、卤代烷基、羧基、烷氧基羰基、-NR18R19(其中R18为氢或烷基，R19为氢、烷基、芳基或芳烷基)、吡咯烷基羰基、-SO2NR22R23(其中R22和R23为烷基)、亚氨基甲酞基、烷基磺酰基氨基、烷硫基、脲基、-NHC(S)NH2或杂环氨基时，则Rx为羟基或羟基烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中R3为氢、卤、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基烷基、四唑-5-基、四唑-5-基烷基、羟基烷基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、-NHSO2R(其中R为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基或杂环烷基烷基)、-SO2NHCOR6(其中R6为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基)、-CONR7R8或-COCONR7R8(其中R7为氢、烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、羟基烷基或膦酰基烷基，R8为氢、烷基、烷氧基烷基、-(亚烷基)-(OCH2CH2)nRb(其中n为1至6的整数，Rb为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、或烷基羰基氨基)、氨基烷基、氨基羰基烷基、氨基羰基羧基烷基、氨基羧基烷基、羧基烷基、羟基烷基、膦酰基烷基、磺烷基、三甲铵基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、或杂环烷基烷基，或R7和R8与它们连接的氮原子一起形成杂环烷基氨基)、-(亚烷基)-CONR9R10(其中R9为氢、烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、羟基烷基、或膦酰基烷基，R10为氢、烷基、烷氧基烷基、-(亚烷基)-(OCH2CH2)nRb(其中n为1至6的整数，Rb为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、或烷基羰基氨基)、氨基烷基、氨基羰基烷基、氨基羰基羧基烷基、氨基羧基烷基、羧基烷基、羟基烷基、膦酰基烷基、磺烷基、三甲铵基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、或杂环烷基烷基，或R9和R10与它们连接的氮原子一起形成杂环烷基氨基)、-CONHSO2R11(其中R11为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基)、或-(亚烷基)-CONHSO2R11(其中R11为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基)，其中任何包括R3的环任选地被1-6个基团取代，所述基团独立地选自羟基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基、烷氧基羰基、氨基烷基、胍基烷基、烷基或-CONRaRb，其中Ra和Rb独立地为氢或烷基；和Rz为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、烷硫基、卤、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、氨基烷氧基、羧基烷氧基、氨基羰基烷氧基、卤代烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、氰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、亚氨基甲酞基、羟基亚氨基甲酞基、烷氧基亚氨基甲酞基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基烷基、烷氧基磺酰基氨基、烷氧基磺酰基氨基烷基、杂环烷基烷基氨基羰基、羟基烷氧基烷基氨基羰基、杂环烷基羰基、杂环烷基羰基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、氧代杂环烷基、氧代杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、脲基、烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、硫脲基、硫脲基烷基、-COR12(其中R12为烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、或氨基烷基)、-(亚烷基)-COR12(其中R12为烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、或氨基烷基)、-CONR14R15(其中R14为氢或烷基，R15为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基，或R14和R15与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-(亚烷基)-CONR16R17(其中R16为氢、烷基或羟基烷基，R17为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基，或R16和R17与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-NR18R19(其中R18为氢或烷基，R19为氢、烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基)、-(亚烷基)-NR20R21(其中R20为氢、烷基或羟基烷基，R21为氢、烷基、酰基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基)、-SO2NR22R23(其中R22为氢或烷基，R23为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或R22和R23与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-(亚烷基)-SO2NR24R25(其中R24为氢或烷基，R25为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或R24和R25与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-NR26SO2NR27R28(其中R26和R27独立地为氢或烷基，R28为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或R27和R28与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-(亚烷基)-NR29SO2NR30R31(其中R29和R30独立地为氢或烷基，R31为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或R30和R31与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-CONH-(亚烷基)-NR32R33(其中R32为氢或烷基，R33为烷基)、或芳烷基；和R13为氢、羟基、(C1-10)烷氧基、-C(O)R35，其中R35为烷基、芳基、卤代烷基或氰基烷基，或-C(O)OR36，其中R36为烷基、羟基烷基、酰基、或卤代烷基。
3.如权利要求2所述的化合物或其可药用的盐，其中R3为-CONR7R8、-CH2CONR9R10、或-C(CH3)2CONR9R10，其中R7和R8、或R9和R10都为氢、羧基甲基、2-羟基乙基或2-膦酰基乙基，或R7或R9为氢或甲基，R8或R10分别为氨基羰基甲基、1，2-氨基羰基乙基、2-氨基羰基-1-羧基乙基、5-氨基-5-羧基戊基、2-羧基乙基、羧基甲基、2-羧基-3-[2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙氧基]-丙基、二甲基氨基甲基、3-二甲基氨基丙基、2-羟基-1，1-双羟基甲基-乙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、1，2-二羧基乙基，甲基、2-[2-(2-甲基氨基乙氧基)乙氧基]乙基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、2-吗啉-4-基乙基、2，3，4，5，6-五羟基-己基、2-哌嗪-1-基乙基、2-磺乙基、3，4，5，6-四羟基-四氢-吡喃-2-基甲基、2，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3-基、2，4，5-三羟基-6-羟基甲基-四氢-吡喃-3-基氨甲酰基-甲基、三甲铵基乙基或2-膦酰基乙基，或R7和R8、或R9和R10与它们连接的氮原子一起形成2-氨基羰基吡咯烷-1-基、2-羧基-4-羟基吡咯烷-1-基、或4-甲基哌嗪-1-基；Rx为2′位的羟基；和Rz为5位的氨基磺酰基或脲基甲基。
4.一种药物组合物，包括可药用的载体和治疗有效量的权利要求1的化合物。
5.一种治疗由因子VIIa调节的动物疾病的方法，该方法包括给所述动物施用药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的权利要求1的化合物和可药用的载体。
6.如权利要求3所述的方法，其中疾病为血栓栓塞疾病。
7.一种治疗血栓栓塞疾病的方法，该方法包括给所述动物施用药物组合物，该药物组合物包括可药用的载体和治疗有效量的权利要求1的化合物、以及另外的抗凝血剂，其独立地选自凝血酶抑制剂、因子Ixa、因子Xa抑制剂、Aspirin和Plavis。
8.一种抑制生物样品凝固的方法，包括施用权利要求1的化合物。
9.一种式II的中间体 其中R1为氢、烷基、卤、羧基或氨基羰基；R2为氢、烷基或卤；R3为氢、卤、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代烷基磺酰基、氰基烷基、四唑-5-基、四唑-5-基烷基、羟基烷基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、草酰基、-NHSO2R(其中R为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基)、-SO2NHCOR6(其中R6为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基)、-SO3H、-(亚烷基)-SO3H、-CONR7R8、-CHCF3NR7R8或-COCONR7R8(其中R7为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、磺烷基、或膦酰基烷基，R8为氢、羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羧基烷基、磺烷基、膦酰基烷基、氨基羧基烷基、氨基羰基羧基烷基、三甲铵基烷基、氨基羰基烷基、-(亚烷基)-(OCH2CH2)nRb(其中n为1至6的整数，Rb为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、或烷基羰基氨基)、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基氨基羰基烷基或3-杂环烷基-2-羟基丙基，或R7和R8与它们连接的氮原子一起形成杂环烷基氨基)、-(亚烷基)-CONR9R10或-(亚烷基)-CHCF3NR9R10(其中R9为氢、羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羧基烷基、磺烷基、或膦酰基烷基，R10为氢、羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羧基烷基、磺烷基、膦酰基烷基、氨基羧基烷基、氨基羰基羧基烷基、三甲铵基烷基、氨基羰基烷基、-(亚烷基)-(OCH2CH2)nRb(其中n为1至6的整数，Rb为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、或烷基羰基氨基)、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基氨基羰基烷基或3-杂环烷基-2-羟基丙基，或R9和R10与它们连接的氮原子一起形成杂环烷基氨基)、-CONHSO2R11(其中R11为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基)、-(亚烷基)-CONHSO2R11(其中R11为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基)、氨基烷氧基、羧基烷氧基、氨基羰基烷氧基、羟基烷氧基、-(OCH2CH2)n-Rb(其中n为1至6的整数，Rb为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、或烷基羰基氨基)、-NHCO-(亚烷基)-Ra(其中Ra为羟基、烷氧基或-NR7R8，其中R7和R8如上面所定义)、-OPO3H2、或-(亚烷基)-OPO3H2；Rx为氢、烷基、烷硫基、卤、羟基、羟基烷基、烷氧基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、或硝基；Ry为氢、烷基或卤；和Rz为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、烷硫基、卤、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、氨基烷氧基、羧基烷氧基、氨基羰基烷氧基、卤代烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、氰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、亚氨基甲酞基、羟基亚氨基甲酞基、烷氧基亚氨基甲酞基、烷基磺酰基氨基、烷基磺酰基氨基烷基、烷氧基磺酰基氨基、烷氧基磺酰基氨基烷基、杂环烷基烷基氨基羰基、羟基烷氧基烷基氨基羰基、杂环烷基羰基、杂环烷基羰基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、氧代杂环烷基、氧代杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、脲基、烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、硫脲基、硫脲基烷基、-COR12(其中R12为烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、或氨基烷基)、-(亚烷基)-COR12(其中R12为烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、或氨基烷基)、-CONR14R15(其中R14为氢或烷基，R15为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基)、-(亚烷基)-CONR16R17(其中R16为氢、烷基或羟基烷基，R17为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基)、-NR18R19(其中R18为氢或烷基，R19为氢、烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基)、-(亚烷基)-NR20R21(其中R20为氢、烷基或羟基烷基，R21为氢、烷基、酰基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基)、-SO2NR22R23(其中R22为氢或烷基，R23为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或R22和R23与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-(亚烷基)-SO2NR24R25(其中R24为氢或烷基，R25为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基，或R24和R25与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-NR26SO2NR27R28(其中R26和R27独立地为氢或烷基，R28为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或R27和R28与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-(亚烷基)-NR29SO2NR30R31(其中R29和R30独立地为氢或烷基，R31为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或R30和R31与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-CONH-(亚烷基)-NR32R33(其中R32为氢或烷基，R33为烷基)、或芳烷基。
10.一种制备权利要求1的化合物的方法，其中在式I中X1为-N-，该方法包括使式II的化合物 与式III的化合物反应 其中R3为氢、卤、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷硫基、卤代烷基磺酰基、氰基烷基、四唑-5-基、四唑-5-基烷基、羟基烷基羰基、氨基磺酰基、烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、草酰基、-NHSO2R(其中R为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基)、-SO2NHCOR6(其中R6为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基)、-SO3H、-(亚烷基)-SO3H、-CONR7R8、-CHCF3NR7R8或-COCONR7R8(其中R7为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基、磺烷基、或膦酰基烷基，R8为氢、羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羧基烷基、磺烷基、膦酰基烷基、氨基羧基烷基、氨基羰基羧基烷基、三甲铵基烷基、氨基羰基烷基、-(亚烷基)-(OCH2CH2)nRb(其中n为1至6的整数，Rb为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、或烷基羰基氨基)、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基氨基羰基烷基或3-杂环烷基-2-羟基丙基，或R7和R8与它们连接的氮原子一起形成杂环烷基氨基)、-(亚烷基)-CONR9R10或-(亚烷基)-CHCF3NR9R10(其中R9为氢、羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羧基烷基、磺烷基或膦酰基烷基，R10为氢、羟基、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、羧基烷基、磺烷基、膦酰基烷基、氨基羧基烷基、氨基羰基羧基烷基、三甲铵基烷基、氨基羰基烷基、-(亚烷基)-(OCH2CH2)nRb(其中n为1至6的整数，Rb为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基、或烷基羰基氨基)、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基氨基羰基烷基、或3-杂环烷基-2-羟基丙基，或R9和R10与它们连接的氮原子一起形成杂环烷基氨基)、-CONHSO2R11(其中R11为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基)、-(亚烷基)-CONHSO2R11(其中R11为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基、或杂环烷基烷基)、氨基烷氧基、羧基烷氧基、氨基羰基烷氧基、羟基烷氧基、-(OCH2CH2)n-Rb(其中n为1至6的整数，Rb为氢、烷基、羟基、烷氧基、氨基或烷基羰基氨基)、-NHCO-(亚烷基)-Ra(其中Ra为羟基、烷氧基或-NR7R8，其中R7和R8如上面所定义)、-OPO3H2或-(亚烷基)-OPO3H2；和Rz为氢、烷基、卤代烷基、环烷基、烷硫基、卤、羟基、羟基烷基、硝基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基氧、氨基烷氧基、羧基烷氧基、氨基羰基烷氧基、卤代烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、氰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、亚氨基甲酞基、羟基亚氨基甲酞基、烷氧基亚氨基甲酞基、烷基磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基烷基、烷氧基磺酰基氨基、烷氧基磺酰基氨基烷基、杂环烷基烷基氨基羰基、羟基烷氧基烷基氨基羰基、杂环烷基羰基、杂环烷基羰基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、氧代杂环烷基、氧代杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、脲基、烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、硫脲基、硫脲基烷基、-COR12(其中R12为烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、或氨基烷基)、-(亚烷基)-COR12(其中R12为烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、或氨基烷基)、-CONR14R15(其中R14为氢或烷基，R15为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基)、-(亚烷基)-CONR16R17(其中R16为氢、烷基或羟基烷基，R17为氢、烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基)、-NR18R19(其中R18为氢或烷基，R19为氢、烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基)、-(亚烷基)-NR20R22(其中R20为氢、烷基或羟基烷基，R21为氢、烷基、酰基、烷氧基羰基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基)、-SO2NR22R23(其中R22为氢或烷基，R23为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或R22和R23与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-(亚烷基)-SO2NR24R25(其中R24为氢或烷基，R25为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基，或R24和R25与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-NR26SO2NR27R28(其中R26和R27独立地为氢或烷基，R28为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或R27和R28与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-(亚烷基)-NR29SO2NR30R31(其中R29和R30独立地为氢或烷基，R31为氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或R30和R31与它们连接的氮原子一起形成杂环氨基)、-CONH-(亚烷基)-NR32R33(其中R32为氢或烷基，R33为烷基)、或芳烷基；和R13为氢；(i)任选地修饰R1、R2、R3、Rx、Ry、Rz和R13基团中的任何一个；(ii)任选地分离单独异构体；(iii)任选地制备酸加成盐；和(iv)任选地制备游离碱。
全文摘要
本发明涉及因子VIIa、IXa、Xa、XIa、尤其是因子VIIa的新的式I化合物抑制剂，含这些抑制剂的药物组合物，和使用这些抑制剂来治疗或防止血栓栓塞疾病、癌症或类风湿性关节炎的方法。本发明还公开了制备这些抑制剂的方法。
文档编号C07D471/04GK1745070SQ200380109503
公开日2006年3月8日 申请日期2003年12月3日 优先权日2002年12月3日
发明者亚历山大·科列斯尼科夫, 鲁帕·拉伊, 威廉姆·德沃拉克·施雷德, 史蒂文·M·托克尔松, 基龙·E·韦森, 文迪·B·扬 申请人:Axys药物公司