专利名称：钙细胞溶解酶化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及能够抑制钙受体活性的新化合物及其用途。优选，对患者给药本发明化合物以达到治疗效果。
背景技术：
本发明涉及新的钙细胞溶解酶化合物(calcilytic compounds)、含有所述化合物的药物组合物和其用作钙受体拮抗剂的用途。
在哺乳动物体内，细胞外Ca2+处于严格的体内平衡控制之下，并调节各种过程，例如，血液凝固、神经和肌肉兴奋性和适当的骨形成。细胞外Ca2+抑制甲状旁腺细胞分泌甲状旁腺激素(“PTH”)、抑制破骨细胞的骨吸收和刺激C-细胞分泌降钙素。钙受体蛋白使某些特化细胞能够应答细胞外Ca2+浓度变化。
PTH是调节血液和细胞外液中Ca2+体内平衡的主要内分泌因子。通过作用于骨和肾细胞，PTH增加血液中Ca2+水平。然后，这种细胞外Ca2+的增加又作为负反馈信号，降低PTH分泌。细胞外Ca2+和PTH分泌之间的相互关系形成了维持机体Ca2+体内平衡的重要机理。
细胞外Ca2+直接作用于甲状旁腺细胞，调节PTH分泌。现已证实了存在甲状旁腺细胞表面蛋白，该蛋白可以检测细胞外Ca2+变化。参见Brown等，Nature 366574，1993。在甲状旁腺细胞中，这种蛋白(即，钙受体)充当细胞外Ca2+受体，检测细胞外Ca2+离子浓度变化，并引发功能性细胞应答，即PTH分泌。
细胞外Ca2+影响各种细胞功能，在Nemeth等，Cell Calcium 11319，1990中对此作了综述。例如，细胞外Ca2+在滤泡旁细胞(C-细胞)和甲状旁腺细胞中起作用。参见Nemeth，Cell Calcium 11323，1990。人们还研究了细胞外Ca2+对骨破骨细胞的作用。参见Zaidi，Bioscience Reports 10493，1990。
已知有许多化合物模拟细胞外Ca2+对钙受体分子的作用。钙细胞溶解酶化合物是能够抑制钙受体活性，进而降低了由细胞外Ca2+诱发的一种或多种钙受体活性的化合物。在对Ca2+受体具有活性的有效钙调节剂的发现、开发、设计、修饰和/或构建中，钙细胞溶解酶化合物是有用的先导分子。所述钙细胞溶解酶化合物可用于治疗以一种或多种组分(例如，多肽，如激素、酶或生长因子)水平异常为特征的疾病，这些组分的表达和/或分泌受一种或多种Ca2+受体活性的调节或影响。钙细胞溶解酶化合物的靶疾病或病症包括涉及异常骨和矿质体内平衡的疾病。
异常钙体内平衡以一种或多种下列活性为特征血清钙异常增加或减少；尿排泄钙异常增加或减少；骨钙水平(例如，通过骨矿质密度测量来评估)异常增加或减少；饮食钙的异常吸收；影响血清钙水平的信使(如PTH和降钙素)的产生和/或释放异常增加或减少；和由影响血清钙水平的信使引起的应答的异常变化。
因此，对于异常骨或矿质体内平衡相关疾病的药物疗法，钙受体拮抗剂提供了一种独特的途径，所述疾病是例如甲状旁腺机能减退、骨肉瘤、牙周病、骨折愈合、骨关节炎、类风湿性关节炎、佩吉特氏病、与恶性肿瘤和骨折愈合有关的体液血钙过多，和骨质疏松症。
发明概述本发明的特征在于钙细胞溶解酶化合物。“钙细胞溶解酶化合物”是指能够抑制钙受体活性的化合物。化合物“抑制钙受体活性”的能力是指该化合物能够降低由胞外Ca2+诱发的一种或多种钙受体活性。
下文描述了钙细胞溶解酶化合物在患者体内抑制钙受体活性和/或达到有益效果的用途。下文还描述了可用于获得其它钙细胞溶解酶化合物的技术。
本发明特征的钙细胞溶解酶化合物的一个实例是具有下列化学式的结构I化合物和其可药用盐和复合物(complexes) 其中R1和R5独立地选自H和卤素；
R2、R3和R4独立地选自H、卤素和J-K，其中J是共价键、亚烷基或链烯基；K选自CO2R8，R8是H或烷基；R6选自H或烷基；R7选自芳基或稠合芳基，二氢、四氢稠合芳基，杂芳基，所述基团未被取代或被选自OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、CF3、OCF3、CN和NO2的任一取代基取代。
“烃基”是指烷基或链烯基。“低级烃基”是指低级烷基或低级链烯基，优选低级烷基。
“链烯基”是指在碳原子之间具有至少一个碳-碳双键和具有2-6个相连碳原子的任选被取代的烃基。链烯基可以是直链。直链链烯基优选具有2-4个碳原子。
“烷基”是指通过碳-碳单键连接的且具有1-6个相连碳原子的任选被取代的烃基。烷基可以是直链或含有一或多个支链。直链或支链烷基优选具有1-4个碳原子，且各自可以任选被取代。烷基取代基各自独立地选自低级烷基、未取代的芳基、OH、NH2、NH-低级烷基和N(低级烷基)2。优选，取代基不超过两个。更优选，烷基是未取代的具有2-4个碳原子的支链或直链低级烷基。
“芳基”是指至少一个环具有共轭或稠合环系的任选被取代的芳基。芳基包括碳环芳基、杂环芳基和联芳基，它们可任选被取代。优选，芳基是任选被取代的苯基或任选被取代的吡啶基。
“烷氧基”是指与未被取代的长度为1-4个碳原子(优选长度为1-2个碳原子)的烷基相连的氧。更优选，烷氧基是甲氧基。
可用于本发明的优选化合物选自3-{3，4-二氟-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙烯酸盐酸盐；3-{3，4-二氟-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐；3-{3，4-二氟-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯盐酸盐；(E)-3-{3，4-二氟-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-戊-4-烯酸盐酸盐；
5-{3，4-二氟-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-戊酸盐酸盐；5-{3，4-二氟-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-戊酸乙酯；3-{4-溴-3-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯盐酸盐；3-{4-溴-3-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐；3-{2，3-二氟-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐；3-{2，3-二氟-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯盐酸盐；(E)-3-{2，3-二氯-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙烯酸盐酸盐；3-{2，3-氯-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐；3-{2，3-氯-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯三氟乙酸盐；3-{4-氟-3-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯盐酸盐；3-{4-氟-3-{(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐；3-{2-氯-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯盐酸盐；3-{2-氯-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐；3-{2，4-二氯-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；5-{2，3-二氯-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-戊酸三氟乙酸盐；5-{2，3-二氯-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-戊酸乙酯三氟乙酸盐；3-{2，3-二氯-4-[2-(R)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(R)-甲基-丙氧基]-苯基丙酸乙酯盐酸盐；3-{2，3-二氯-4-[2-(S)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(S)-甲基-丙氧基]-苯基丙酸乙酯盐酸盐；3-{2，3-二氯-4-[2-(R)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(S)-甲基-丙氧基]-苯基丙酸乙酯盐酸盐；3-{2，3-二氯-4-[2-(S)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(R)-甲基-丙氧基]-苯基丙酸乙酯盐酸盐；3-{2，3-二氯-4-[2-(R)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(R)-甲基-丙氧基]-苯基丙酸盐酸盐；3-{2，3-二氯-4-[2-(S)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(S)-甲基-丙氧基]-苯基丙酸盐酸盐；3-{2，3-二氯-4-[2(-R)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(S)-甲基-丙氧基]-苯基丙酸盐酸盐；3-{2，3-二氯-4-[2-(S)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(R)-甲基-丙氧基]-苯基丙酸盐酸盐；3-{3-氯-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{3-氯-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸；3-{3-溴-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{3-溴-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸；3-{3-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{3-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸；和3-{4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸。
发明详述通过对钙细胞溶解酶化合物增加PTH分泌的能力进行举例说明，本申清证明了钙细胞溶解酶化合物具有对细胞施加生理学相关作用的能力，并且，本申请还确定了钙细胞溶解酶化合物的靶位。
其中R1和R5独立地选自H和卤素；R2、R3和R4独立地选自H、卤素和J-K，其中J是共价键、亚烷基或链烯基；K选自CO2R8，R8是H或烷基；R6选自H或烷基；R7选自芳基或稠合芳基，二氢、四氢稠合芳基，杂芳基，所述基团未被取代或被选自OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、CF3、OCF3、CN和NO2的任一取代基取代。
合成图解通过下述合成图解1和2概述的方法可以制备通式(I)化合物。在硝基苯磺酰基环氧化物(nosyl epoxide)2存在下，用诸如碳酸钾的碱处理苯酚1制得环氧化物中间3。在高温条件下，在诸如乙醇的溶剂中，用诸如4的胺处理3，制得氨基醇5。将5与诸如丙烯酸乙酯的烯烃进行Heck偶合，得到α，β-不饱和酯6，在乙醇和水中，用诸如氢氧化钠的碱将α，β-不饱和酯6皂化，制得丙烯酸衍生物7。在本领域常规条件下，例如，在诸如钯碳的催化剂存在下，用氢气还原丙烯酸7制得酸8，在本领域常规条件下，酯化酸8得到酯9。
如合成图解2所示，通式(I)化合物可以制备如下将诸如3-(3-羟基-苯基)-丙酸乙酯10的苯酚卤化，得到3-(4-溴-3-羟基-苯基)-丙酸乙酯11。酯11可以如上所述转化成环氧化物12，如同上述合成8和9那样，环氧化物12可以转化成酸/酯对13和14。
合成图解1
合成图解2 试验方法下述实施例仅用于举例说明本发明，而不以任何方式限制本发明。
实施例1制备(E)-3-{3，4-二氟-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基1-苯基}-丙烯酸盐酸盐(a)(R)-2-(5-溴-2，3-二氟-苯氧基甲基)-环氧乙烷向市售5-溴-2，3-二氟苯酚(5.0g，23.93mmol)的丙酮溶液(0.1M，240mL)中加入K2CO3(9.92g，71.77mmol)，并加热回流混合物30分钟。冷却混合物至室温后，加入3-硝基苯磺酸(2R)-(-)-缩水甘油酯(6.20g，23.93mmol)，并加热回流所得混合物过夜。冷却至室温后，过滤除去固体，用乙酸乙酯充分洗涤。浓缩滤液并将其在乙酸乙酯和1N HCI之间分配。有机部分依次用5％NaHCO3和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到固体。用FCC(15％乙酸乙酯/己烷)提纯，以97％收率得到白色固体产物(6.19g)。
(b)(R)-1-(5-溴-2，3-二氟-苯氧基)-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙-2-醇将实施例1a环氧乙烷(5g，18.67mmol)和2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙胺(游离碱，3.57g，18.67mmol)的乙醇溶液(0.2M，93mL)加热回流12小时。除去溶剂后，将粗反应混合物用FCC(5％CH3OH/CH2Cl2)提纯，以84％收率得到黄色油状纯产物(静置固化)(7.1g)。1H NMR(DMSO-d6)δ9.05(t，J＝9.0Hz，1H)；8.65(t，J＝9.0Hz，1H)；7.40(ddd，J＝9.75，6.4，2.2Hz，1H)；7.34(ddd，J＝6.7，2.0，2.0Hz，1H)；7.18(M，2H)；7.10(M，2H)；6.0(d，J＝4.8Hz，1H)；4.25(M，1H)；4.20(M，2H)；3.17(M，1H)；3.08(M，2H)；2.95(M，1H)；2.58(M，3H)；1.97(d，J＝5.43Hz，2H)；1.39(s，6H)。
LCMS(m/z)M+H＝454/456。
(c)(E)-3-{3，4-二氟-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙烯酸盐酸盐向实施例1b溴化物(21.0g，46.26mmol)的脱气丙腈(0.2M，230mL)溶液中加入Pd(OAc)2(0.52g，2.31mmol)、P(o-tol)3(2.11g，6.94mmol)、DIPEA(17.7mL，101.76mmol)和丙烯酸乙酯(6.51mL，60.13mmol)。反应烧瓶配备了冷凝器，处于Ar气体保护下，并置于预热浴(115℃)中3.5小时。冷却至室温后，经塞力特硅藻土过滤反应混合物，浓缩滤液，并在乙酸酯和1N HCl之间分配。分层，有机部分依次用5％NaHCO3和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到褐色油状物。
将部分粗残余物(6.2g)置于乙醇和水(0.2M，50mL，13mL)中，用2NNaOH(13mL)处理。室温搅拌反应混合物12小时。除去乙醇，将含水部分(pH14)稀释至200mL，用乙醚萃取(3×30mL)。搅拌下加入HCl水溶液调节pH至5，从溶液中产生树胶状产物。加入CH2Cl2，将两相混合物充分搅拌5-30分钟。用该方法将产物转变成白色固体，并过滤分离出纯的两性离子产物(3.3g，两步收率为70％)。
向两性离子产物的乙腈悬浮液中加入2M HCl乙醚溶液。原料迅速变为溶液，然后沉淀出白色晶状固体，得到(E)-3-{3，4-二氟-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙烯酸纯HCl盐。1H NMR(DMSO-d6)δ12.53(s，1H)；8.91(m，1H)；8.58(m，1H)；7.54(d，J＝16.0Hz，1H)；7.49(m，2H)；7.18(m，2H)；7.11(m，2H)；6.67(d，J＝16.0Hz，1H)；6.0(d，J＝4.4Hz，1H)；4.27(m，1H)；4.23(m，2H)；3.17(m，1H)；3.09(dd，J＝13.4，7.05Hz，2H)；2.96(m，1H)；2.56(m，3H)；1.96(d，J＝5.4Hz，2H)；1.39(s，6H)。
实施例2制备3-{3，4-二氟-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐向实施例1丙烯酸(2.5g，5.62mmol)在乙酸(30mL)和乙酸乙酯(20mL)中的溶液中加入5％Pd/CaCO3(0.50g)。将反应烧瓶用H2吹洗，并在H2气球下密封15小时。将混合物用塞力特硅藻土过滤，滤液浓缩至约5mL。加入甲苯(100mL)和2M HCl乙醚(10mL)溶液，浓缩溶液得到白色固体。
将该固体悬浮在乙腈中，用2M HCl乙醚溶液处理。浓缩溶液至干，得到白色固体盐酸盐标题化合物1H NMR(DMSO-d6)δ9.0(m，1H)；8.6(m，1H)；7.19(m，2H)；7.11(m，2H)；6.98(app.d，J＝7.1Hz，1H)；6.91(m，1H)；6.0(br s，1H)；4.27(m，1H)；4.14(d，J＝5.1Hz，2H)；3.20(m，1H)；3.10(m，2H)；2.98(m，1H)；2.79(t，J＝7.7Hz，2H)；2.58(m，5H)；1.97(d，J＝5.4Hz，2H)；1.39(s，6H).
LCMS(m/z)M+H＝448。
实施例3制备3-{3，4-二氟-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯盐酸盐向实施例2丙酸(2g)的乙醇(20mL)溶液中加入2M HCl乙醚(2mL)溶液。加热回流混合物3小时。冷却至室温后，将所得溶液浓缩至黄色油状物并真空干燥。将烧瓶中内容物固化，得到标题化合物盐酸盐(2g)1H NMR(DMSO-d6)δ9.05(m，1H)；8.62(m，1H)；7.18(m，2H)；7.11(m，2H)；6.98(app.d，J＝7.1Hz，1H)；6.91(m，1H)；6.0(brs，1H)；4.27(m，1H)；4.14(d，J＝5.2Hz，2H)；4.06(q，J＝7.1Hz，2H)；3.18(m，1H)；3.09(m，2H)；2.98(m，1H)；2.82(t，J＝7.5Hz，2H)；2.61(m，5H)；1.97(d，J＝5.4Hz，2H)；1.39(s，6H)；1.17(t，J＝7.1Hz，3H)。LCMS(m/z)M+H＝476。
实施例4制备5-{3，4-二氟-5-[(R)-2-羟基-3(2-茚满-2-基-1，1-二甲基
-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-戊酸盐酸盐通过上述制备实施例1化合物的方法，用两步制备标题化合物，只是在Heck偶合反应中用4-戊烯酸乙酯代替丙烯酸乙酯制得5-{3，4-二氟-5-[(R)-2-羟基-3(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-戊-4-烯酸乙酯。用类似于上述的方法，将Heck反应的乙酯产物水解成羧酸。用上述方法形成盐酸盐1H NMR(DMSO-d6)δ8.9(br，1H)；8.55(br，1H)；7.18(m，2H)；7.07(m，5H)；6.38(s，1H)；5.99(brs，1H)；4.25(m，1H)；4.15(m，2H)；3.36(m，2H)；3.19(m，1H)；3.08(dd，J＝13.3，7.05Hz，2H)；2.95(m，1H)；2.55(m，3H)；2.40(s，2H)；1.95(d，J＝5.3Hz，2H)；1.39(s，6H)LCMS(m/z)M+H＝474.6。
实施例5制备5-{3，4-二氟-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-戊酸用类似于上述实施例2的方法，在催化量Pd/CaCO3存在下，在乙酸和乙酸乙酯中，通过氢化制得标题酸化合物1H NMR(DMSO-d6)δ8.75(m，1H)；8.50(m，1H)；7.19(m，2H)；7.10(m，2H)；6.90(m，2H)；5.95(d，J＝4.3Hz，1H)；4.22(m，1H)；4.15(m，2H)；3.4(m，2H)；3.20(m，1H)；3.10(dd，J＝13.8，7.2Hz，2H)；2.98(m，1H)；2.60(m，3H)；2.24(t，J＝7.2Hz，2H)；1.95(d，J＝5.7Hz，2H)；1.56(m，2H)；1.51(m，2H)，1.38(s，6H)LCMS(m/z)M+H＝476。
实施例6制备5-{3，4-二氟-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-戊酸乙酯向实施例4的5-{3，4-二氟-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-戊-4-烯酸乙酯(12.0g，23.95mmol)的乙醇(250mL)溶液中加入5％Pd/CaCO3(2.4g)。将反应烧瓶用H2吹洗，并在H2气球下密封15小时。将混合物用塞力特硅藻土过滤，浓缩滤液。将残余物用柱色谱法提纯(SiO2，5％CH3OH/CH2Cl2)，得到纯的酯产物，用上述方法将该产物转化成盐酸盐。
实施例7制备3-{4-溴-3-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯盐酸盐(a)3-(3-羟基-苯基)-丙酸乙酯向市售3-(3-羟基-苯基)-丙酸(25g，150.4mmol)的乙醇(250mL)溶液中加入浓硫酸(3.0mL)。溶液加热回流过夜。真空除去溶剂，得到的油状物用乙酸乙酯稀释，并置于分液漏斗中。有机部分用5％NaHCO3萃取2次，用盐水萃取一次。干燥溶液(MgSO4)，过滤并浓缩得到深褐色油状物(30g)。该产物无需提纯直接用于下一步反应。
(b)3-(4-溴-3-羟基-苯基)-丙酸乙酯向-10℃3-(3-羟基-苯基)-丙酸乙酯(2.0g，10.31mmol)的氯仿(0.2M，51mL)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(1.93g，10.83mmol)。室温搅拌过夜后，真空浓缩溶液，并用快速柱色谱法提纯(SiO2，5％-15％乙酸乙酯/己烷)，得到无色油状产物(0.45g，16％)。
(c)R)-2-(5-溴-2，3-二氟-苯氧基甲基)-环氧乙烷将3-(4-溴-3-羟基-苯基)-丙酸乙酯(0.6g，2.20mmol)和K2CO3(0.91g，6.59mmol)的丙酮(0.1M，22mL)悬浮液加热回流30分钟。冷却该混合物至室温后，加入3-硝基苯磺酸(2R)-(-)-缩水甘油酯，并将所得的混合物加热回流过夜。过滤除去固体，用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液，并在乙酸乙酯和1N HCl之间进行分配。有机部分依次用5％NaHCO3和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到黄色油状物。
(d)3-{4-溴-3-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯盐酸盐将上述粗环氧乙烷(0.7g)和2-茚满-2-基-1，1-二甲基乙胺(0.42g，2.2mmol)的乙醇(0.2M，11mL)溶液加热回流过夜。除去溶剂后，将粗反应混合物用FCC(5％CH3OH/CH2Cl2)提纯，得到纯黄色油状产物。将该物质溶解在乙腈和CH2Cl2中，并用2M HCl乙醚溶液处理。除去溶剂，真空干燥，得到黄白色固体标题化合物盐酸盐(0.5g，两步反应收率为44％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.70(m，1H)；8.52(m，1H)；7.47(d，J＝8.1Hz，1H)；7.18(m，2H)；7.11(m，2H)；7.05(d，J＝1.7Hz，1H)；6.79(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)；5.92(d，J＝4.7Hz，1H)；4.15(m，1H)；4.05(q，J＝7.1Hz，3H)；3.25(m，1H)；3.09(m，3H)；2.83(t，J＝7.4Hz，2H)；2.64(t，J＝7.4Hz，2H)；2.56(m，3H)；1.96(d，J＝5.5Hz，2H)；1.39(s，6H)；1.17(t，J＝7.1Hz，3H)LCMS(m/z)M+H＝518/520。
实施例83-{4-溴-3-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-11-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐向实施例7的3-{4-溴-3-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯(0.25g，0.48mmol)的乙醇(4mL)和水(0.8mL)溶液中加入2N NaOH(0.36mL，0.72mmol)。室温搅拌溶液过夜。除去乙醇，残余物用水稀释，将其pH调节至6，并用CH2Cl2萃取3次。干燥有机部分(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到白色固体纯两性离子产物。
向该两性离子产物的乙腈悬浮液中加入2M HCl乙醚溶液。该产物迅速成为溶液，然后沉淀出白色晶状固体，得到纯盐酸盐，过滤分离出该盐酸盐，并真空干燥(0.18g，76％)1H NMR(DMSO-d6)δ8.80(m，1H)；8.55(m，1H)；7.47(d，J＝8.1Hz，1H)；7.19(m，2H)；7.11(m，2H)；7.05(d，J＝1.7Hz，1H)；6.79(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)；5.93(brs，1H)；4.25(m，1H)；4.16(m，1H)；4.05(m，1H)；3.26(m，1H)；3.09(m，3H)；2.80(t，J＝7.6Hz，2H)；2.62-2.52(m，5H)；1.96(d，J＝5.4Hz，2H)；1.39(s，6H)LCMS(m/z)M+H＝490/492。
实施例9制备3-{2，3-二氟-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基1-苯基}-丙酸盐酸盐(a)4-溴-2，3-二氟-环氧乙烷基甲氧基苯用碳酸钾(0.79g)处理粗4-溴-2，3-二氟苯酚(0.40g)[用WO0121606公开的方法制备]和3-硝基苯磺酸(2R)-缩水甘油酯(0.49g)的无水丙酮(19mL)溶液，并在氮气下回流12小时。冷却反应混合物，过滤，真空浓缩滤液，将残余物用快速色谱法提纯(20％乙酸乙酯/己烷)，以71％收率得到目标产物(0.33g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23-7.19(m，1H)，6.74-6.71(m，1H)，4.35-4.32(m，1H)，4.03-3.99(m，1H)，3.38-3.35(m，1H)，2.93-2.92(m，1H)，2.77-2.76(m，1H)。
(b)(R)-1-(4-溴-2，3-二氟苯氧基)-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙-2-醇将实施例8a的2-(5-溴-2，3-二氟苯氧基甲基)-环氧乙烷(2.12g，8mmol)和2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙胺(1.51g，8mmol)的混合物溶解在无水乙醇(32mL)中并回流过夜。耗尽全部环氧化物后，冷却并浓缩反应混合物，用快速色谱法提纯(10％甲醇/二氯甲烷)，得到目标产物(3.06g，84％)。MS(ES)m/z454(M+H)+。
(c)(E)-3-{2，3-二氟-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙烯酸乙酯向带有搅棒的150mL密封管中加入(R)-1-(4-溴-2，3-二氟苯氧基)-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙-2-醇(3.06g)1和丙腈(70mL)。向其中依次加入Pd(OAc)2(0.151g)、P(O-tol)3(0.82g)、丙烯酸乙酯(1.35g)和三乙胺(2.73g)，通过鼓泡氮气15分钟使反应物去氧。将密封管盖紧，并浸入预热油浴(120℃)中。在该温度加热反应物12小时。冷却至室温，减压浓缩。将粗残余物用快速色谱法提纯，最初用50％乙酸乙酯/己烷和100％乙酸乙酯洗脱。这时，将洗脱溶剂混合物转换为100％二氯甲烷、5％MeOH/二氯甲烷溶液和8％MeOH/二氯甲烷。收集产物并浓缩，得到淡黄色泡沫目标产物(2.40g，75％)。MS(ES)m/z 474[M+H]+。
(d)3-{2，3-二氟-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯向带有磁搅棒的250mL圆圆底烧瓶中加入实施例8的化合物(2.40g)和100mL无水乙醇。然后加入0.24g(10％w/w)催化剂(Pd/CaCO3)并置于氢气氛下。搅拌16小时后，耗尽全部原料。用塞力特硅藻土垫过滤反应混合物，再另外用乙醇洗涤并浓缩，得到粗产物(2.35g，98％)。MS(ES)m/z476[M+H]+。
(e)3-{2，3-二氟-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐将上述酯(1.6g)的乙醇(30mL)溶液用2.5N NaOH(6mL)处理，在室温和氩气气氛下搅拌过夜。真空除去乙醇，用水(10mL)稀释水层，然后用乙醚(3×20mL)萃取。收集水层，在搅拌条件下用浓HCl节其pH至5。过滤收集白色固体沉淀并风干，得到1.3g(86％)白色固体MS(ES)m/z 448[M+H]+。
将该酸(0.65g)悬浮在无水乙腈(15mL)中，用2.0M HCl(4mL)乙醚溶液处理。数分钟后反应混合物变得均匀，然后析出白色固体。再搅拌反应10分钟，立即过滤并干燥，得到标题化合物(0.52g，74％)。MS(ES)m/z 448[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(s，1H)，8.39(s，1H)，7.13-6.90(m，6H)，5.86(d，1H)，4.14(brs，1H)，4.05(d，2H)，3.13-3.09(m，1H)，3.04和3.00(dd，2H)，2.93-2.89(m，1H)，2.75(t，2H)，2.55-2.44(m，5H)，1.89(d，2H)，1.31(s，6H)。
实施例10制备3-{2，3-二氟-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐将实施例9的酸(0.65g)溶解在无水乙醇(10mL)中，加入催化量浓硫酸。搅拌并加热回流反应混合物过夜。将反应混合物浓缩，然后用乙酸乙酯稀释，并用2.5N NaOH(2×10mL)、盐水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥。浓缩滤液，用HPLC提纯，并用标准方法转化成盐酸盐。MS(ES)m/z 476[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，8.48(s，1H)，7.20-6.99(m，6H)，5.93(d，1H)，4.20(brs，1H)，4.12(d，2H)，4.04(q，2H)，3.20-3.16(m，1H)，3.11和3.07(dd，2H)，3.00-2.96(m，1H)，2.85(t，2H)，2.62-2.51(m，5H)，1.95(d，2H)，1.37(s，6H)，1.15(t，3H)。
实施例11制备(E)-3-{2，3-二氯-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙烯酸盐酸盐(a)4-溴-2，3-二氯苯酚在250mL圆底烧瓶中，将10g 2，3-二氯苯酚溶解在冰乙酸(16mL)和氯仿(4mL)的混合溶剂中，冷却至10℃。保持该温度，向其中滴加溴(3.45mL)的冰乙酸(15mL)溶液。在加入溴的同时剧烈搅拌反应混合物，滴加完成后继续剧烈搅拌0.5小时。然后将反应混合物倾入到含有60mL水和30mL二氯甲烷的烧瓶中。分离有机层，水层用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠(3×100mL)和盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥。粗产物无需提纯(9.65g)可直接用于下一步反应。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47和6.89(ABq，2H)，5.69(brs，1H)。
(b)4-溴-2，3-二氯-环氧乙烷基甲氧基苯用碳酸钾(13.61g)处理粗4-溴-2，3-二氯苯酚(7.96g)和3-硝基苯磺酸(2R)-缩水甘油酯(8.52g)的无水丙酮(250mL)溶液，并在氮气氛下回流12小时。冷却反应混合物，过滤，真空浓缩滤液，残余物用快速色谱法提纯(20％乙酸乙酯/己烷)，以71％收率得到目标产物(6.94g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48和6.82(d，2H)，4.37和4.34(dd，1H)，4.06和4.03(dd，1H)，3.42-3.39(m，1H)，2.96-2.94(m，1H)，2.85-2.83(m，1H)。
(c)(R)-1-(4-溴-2，3-二氯-苯氧基)-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙-2-醇将上述环氧化物(0.5g)和茚满基胺(0.32g)的混合物溶解在无水乙醇(16mL)中并回流过夜。耗尽全部环氧化物后，冷却反应并浓缩，用快速色谱法提纯(10％甲醇/二氯甲烷)，以86％收率得到目标产物(0.71g)。MS(ES)m/e 488[M+H]+。
(d)(E)-3-{2，3-二氯-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙烯酸乙酯向带有搅棒的75mL密封管中加入溴化物(0.9g)和丙腈(10mL)。然后向其中依次加入Pd(OAc)2(0.042g)和P(O-tol)3(0.23g)、丙烯酸乙酯(0.40mL)，并通过鼓泡氮气15分钟使反应去氧。将密封管盖紧，并浸入预热油浴(120℃)中。在该温度加热反应12小时。冷却至室温，减压浓缩。将粗残余物用快速柱色谱法提纯，最初用50％EtoAc的己烷溶液和100％EtoAc洗脱。这时，将洗脱溶剂混合物转换为100％DCM、5％MeOH/二氯甲烷和8％MeOH/DCM。收集产物并浓缩，以98％收率得到淡黄色泡沫目标产物(0.95g)。MS(ES)m/e 506[M+H]+。
(e)(E)-3-{2，3-二氯-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙烯酸盐酸盐用2.5N NaOH(4.5mL)处理上述酯(5.0g)的乙醇(49mL)溶液，并在氩气气氛下搅拌过夜。真空除去乙醇，用水(10mL)稀释水层，然后用乙醚(3×100ml)萃取。收集水层，搅拌下用浓HCl调节其pH至4。过滤收集沉淀出的白色固体，风干得到标题化合物(3.92g，83％)。MS(ES)m/e 478[M+H]+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76和7.15(ABQ，2H)，7.66(d，1H)，7.06-6.97(m，4H)，6.41(d，1H)，4.12-3.92(m，3H)，3.20(brs，1H)，2.95和2.92(dd，2H)，2.84和2.81(dd，2H)，2.70和2.67(dd，2H)，2.50-2.43(m，2H)，1.67(d，2H)，1.10(s，6H)。
实施例12制备3-{2，3-氯-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐向带有磁力搅棒的250mL圆底烧瓶中加入实施例11的丙烯酸(2.0g)、100mL无水乙醇和50mL甲醇。向其中加入0.2g(10％w/w)催化剂(5％铑/Al2O3)，并置于氢气氛下。搅拌16小时后，耗尽全部原料。将反应混合物用塞力特硅藻土垫过滤，再用另外的甲醇洗涤，浓缩，以98％收率得到目标产物(1.96g)。MS(ES)m/e 480.2[M+H]+。
将酸(0.5g)悬浮在无水乙腈(10mL)中，用1.0M HCl乙醚溶液(5.2mL)处理。搅拌反应15分钟，然后浓缩以定量收率得到浅黄色泡沫。MS(ES)m/e480.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.64(t，1H)，8.45(t，1H)，7.27(d，1H)，7.15-7.04(m，4H)，5.86(d，1H)，4.20-4.03(m，3H)，3.37-2.82(m，10H)，2.55-2.45(m，2H)，1.93(d，2H)，1.35(s，6H)。
实施例13制备3-{2，3-氯-4-[(R)-2-氯-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯三氟乙酸盐将实施例12的酸(2.0g)溶解在无水乙醇(50mL)中，加入催化量浓硫酸。搅拌反应并加热回流过夜。第二天浓缩反应，并用乙酸乙酯稀释，用2.5NNaOH(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥。MS(ES)m/e 508[M+H]+。
将上述乙酯(33.7g)溶解在无水乙腈中，并置于惰性气氛下。向其中加入6mL三氟乙酸并搅拌15分钟，浓缩以定量收率得到浅黄色粘稠糖浆状物(41.2g)。MS(ES)m/e 508[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35(brs，2H)，7.31(d，1H)，7.20-7.08(m，5H)，5.91(brs，1H)，4.20-4.02(m，5H)，3.27-3.20(m，1H)，3.09，3.05(dd，1H)，2.95(t，1H)，2.61-2.47(m，5H)，1.93(d，2H)，1.35(s，6H)，1.28(d，3H)，1.16(t，3H)。
实施例14制备3-{4-氟-3-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯盐酸盐(a)(R)-2-(5-溴-2-氟-苯氧基甲基)-环氧乙烷将用文献方法[EP0238272]制得的粗5-溴-2-氟苯酚(4.0g)和3-硝基苯磺酸(2R)-缩水甘油酯(5.37g)在无水丙酮(175mL)中的溶液用碳酸钾(8.58g)处理，并在氮气氛下回流12小时。冷却反应，过滤，真空浓缩滤液，残余物用快速色谱法提纯(20％乙酸乙酯/己烷)，以82％收率得到目标产物(4.25g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15-6.96(m，3H)，4.33和4.30(dd，1H)，4.02和4.00(dd，1H)，3.41-3.37(m，1H)，2.97(m，1H)，2.78(m，1H)。
(b)(R)-1-(5-溴-2-氟-苯氧基)-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙-2-醇将上述环氧化物(3.0g)和茚满基胺(2.24g)的混合物溶解在无水乙醇(60mL)中并回流过夜。耗尽全部环氧化物后，冷却反应并浓缩，用快速色谱法提纯(10％甲醇/二氯甲烷)，以87％收率得到目标产物(4.55g)。MS(ES)m/e 437[M+H]+。
(c)(E)-3-{4-氟-3-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙烯酸乙酯向带有搅棒的密封管中加入上述溴化物(5.20g)和丙腈(60mL)。向其中依次加入Pd(OAc)2(0.54g)和P(O-tol)3(2.91g)、丙烯酸乙酯(1.95mL)，并通过鼓泡氮气15分钟使反应去氧。将密封管盖紧，并浸入预热油浴(120℃)中。在该温度加热反应12小时。冷却至室温，减压浓缩。粗残余物用快速柱色谱法提纯，最初用50％乙酸乙酯/己烷和100％乙酸乙酯洗脱。这时，将洗脱溶剂混合物转换为100％DCM、5％MeOH/二氯甲烷，然后转换为8％MeOH/DCM。收集产物并浓缩，以88％收率得到淡黄色泡沫目标产物(4.81g)。MS(ES)m/e 556[M+H]+。
(d)3-{4-氟-3-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}戊-4-烯酸乙酯盐酸盐向带有磁力搅棒的250mL圆底烧瓶中加入丙烯酸乙酯(3.2g，7mmol)和100ml无水乙醇。向其中加入0.32g(10％w/w)催化剂(Pd/CaCO3)，并置于氢气氛下。搅拌16小时后，耗尽全部原料。将反应混合物用塞力特硅藻土垫过滤，再用另外的乙醇洗涤，浓缩得到目标产物7(3.12g，97％)。S(ES)m/e458[M+H]+。
将上述酯7(0.5g，1mmol)悬浮在无水乙腈(10mL)中，用2.0M HCl(3mL，5eq)乙醚溶液处理。几分钟后反应混合物变得均匀，然后析出白色固体。再搅拌反应10分钟，然后过滤并干燥，得到目标盐(0.43g，80％)。MS(ES)m/z458[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56(s，1H)，8.45(s，1H)，7.28-7.15(m，6H)6.91-6.88(m，1H)，5.98(d，1H)，4.26(brs，1H)，4.19-4.14(m，2H)，4.13(q，2H)，3.30-3.24(m，1H)，3.18和3.14(dd，2H)，3.09-3.02(m，1H)，2.90(t，2H)，2.71-2.57(m，5H)，2.02(d，2H)，1.45(s，6H)，1.28(t，3H)。
实施例15制备3-{4-氟-3-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐将实施例14的酯(2.58g，5.6mmol)的乙醇(250ml)溶液用2.5NNaOH(10mL，4.5eq.)处理，并在室温和氮气氛下搅拌过夜。真空除去乙醇后，用水(30ml)稀释水层，然后用乙醚(3×100ml)萃取。收集水层，在搅拌条件下用浓HCl调节其pH至5。过滤收集白色沉淀并风干，得到标题化合物8(1.98g，81％)。MS(ES)m/z 430[M+H]+。
将该酸8(0.10g，0.23mmol)悬浮在无水乙腈(5mL)中，用2.0M HCl(1mL，5eq)乙醚溶液处理。几分钟后反应混合物变得均匀，然后析出白色固体。再搅拌反应10分钟，然后过滤并干燥，得到目标盐(96mg，89％)。MS(ES)m/z430[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.61(t，1H)，8.43(t，1H)，7.20-7.07(m，6H)，6.84-6.81(m，1H)，5.91(s，1H)，4.20(brs，1H)，4.12-4.07(m，2H)，3.22-3.17(m，1H)，3.11和3.07(dd，2H)，3.01-2.97(m，1H)，2.79(t，2H)，2.62-2.49(m，5H)，1.95d，2H)，1.38(s，6H)。
实施例16制备3-{2-氯-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯盐酸盐(a)3-(2-氯-5-羟基-苯基)-丙酸乙酯向0℃3-(3-羟基-苯基)-丙酸乙酯(1.0g，5.15mmol)的乙醚(50ml)溶液中加入磺酰氯(0.493mL，6.18mmol)。在0℃保持2.5小时后，用饱和碳酸钠(50ml)淬灭反应。用乙酸乙酯萃取水层。合并有机部分，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂得到粗产物，将粗产物用柱色谱法提纯(10％乙酸乙酯/己烷)。得到无色油状标题化合物(0.73g，62％)1HNMR(CDCl3)δ6.96(d，J＝10.1Hz，1H)；6.54(d，J＝2.97Hz，1H)；6.46(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)；3.96(dd，J＝12.55.3Hz，2H)；2.82-2.78(m，2H)；1.08-1.00(m，3H)。
(b)3-{2-氯-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯盐酸盐利用上述实施例1a-b的方法，将3-(2-氯-5-羟基-苯基)-丙酸乙酯转化成标题化合物。LCMS(m/z)M+H＝474.4。
实施例17制备3-{2-氯-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-11-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐将实施例16的乙酯皂化制得标题化合物1H NMR(DMSO)δ8.78(s，1H)；8.46(s，1H)；7.36(d，J＝8.7Hz，2H)；7.20-7.18(m，2H)；7.12-716(m，2H)；6.90(s，1H)；6.86(d，J＝3.0Hz，1H)；4.02-3.98(m，2H)；3.36-3.32(m，2H)；3.12-3.04(m，2H)；2.90-2.84(m，2H)；2.62-2.44(m，6H)；1.38(s，6H)LCMS(m/z)M+H＝446/448。
实施例18制备3-{2，4-二氯-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯在室温下，向3-{3-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯(0.35g，0.683mmol，按这里说明的方法由3-(3-羟基-苯基)-丙酸乙酯制得)的氯仿(6.8mL)溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(0.27g，2.05mmol)。加热回流反应过夜。真空除去溶剂，粗产物用反相HPLC提纯(含0.1％TFA的65％CH3CN/H2O)，得到白色固体纯产物(0.12g，30％)1H NMR(CDCl3)δ7.2(s，1H)；7.26(s，1H)；7.18-7.12(m，4H)；6.86(s，1H)；4.51(s，1H)；4.28-4.18(m，2H)；4.16-4.12(m，2H)；3.40(m，1H)；3.22-3.18(m，2H)；3.14(dd，J＝15，7.6Hz，2H)；3.00(t，J＝7.5Hz，2H)；2.26-2.22(m，2H)；2.60(t，J＝7.5Hz，2H)；2.54(m，1H)；2.08(m，2H)；1.52(s，6H)；1.26(t，J＝7.1Hz，3H)LCMS(m/z)M+H＝508/510/512。
实施例19制备5-{2，3-二氯-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-戊酸(a)(E)-3-{2，3-二氯-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-戊-4-烯酸乙酯向带有搅棒的75mL密封管中加入实施例11c的(R)-1-(4-溴-2，3-二氯-苯氧基)-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙-2-醇(2.0g)和丙腈(50mL)。向其中依次加入Pd(OAc)2(0.09g)和P(O-tol)3(0.5g)、4-戊烯酸乙酯(1.05g)和二异丙基乙胺(2.08mL)，并通过鼓泡氮气15分钟使反应去氧。将密封管盖紧，并浸入预热油浴(120℃)中。在该温度下加热反应12小时。冷却至室温，减压浓缩。将粗残余物用快速柱色谱法提纯，最初用50％乙酸乙酯/己烷和100％乙酸乙酯洗脱。这时，将洗脱溶剂混合物转化为100％二氯甲烷、5％MeOH/二氯甲烷和8％MeOH/二氯甲烷。收集产物并浓缩，以92％收率得到淡黄色泡沫目标产物(2.0g)。MS(ES)m/e 534[M+H]+。
(b)(E)-3-{2，3-二氯-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-戊-4-烯酸将实施例19a的酯(2.0g)的乙醇(25mL)溶液用2.5N NaOH(6mL)处理，并在氮气氛下搅拌过夜。蒸发乙醇，用水(10ml)稀释水层，然后用乙醚(3×100ml)萃取。用浓HCl调节水层pH至5，并用二氯甲烷萃取，干燥并浓缩，以81％收率得到浅黄色泡沫(1.53g)。MS(ES)m/z 506[M+H]+。
(c)3-{2，3-二氯-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-戊-4-烯酸三氟乙酸盐向带有磁力搅棒的250mL圆底烧瓶中加入实施例19b的酸(1.0g)、100mL无水乙醇和50mL甲醇。向其中加入0.2g(10％w/w)催化剂(5％铑/Al2O3)，并置于氢气氛下。搅拌16小时后，耗尽全部原料。将反应混合物用塞力特硅藻土垫过滤，再用另外的甲醇洗涤，浓缩，得到的浅黄色糖浆状物用HPLC提纯(用含0.1％TFA的CH3CN/H2O洗脱)，以72％收率得到目标产物(0.88g)。S(ES)m/e 508[M+H]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(brs，2H)，7.14(d，1H)，7.03-6.92(m，5H)，5.77(brs，1H)，4.05-3.91(m，2H)，3.13-3.05(m，K2H)，2.97-2.88(m，4H)，2.55-2.35(m，4H)，2.08(t，2H)，1.77(d，2H)，1.63-1.58(m，2H)，1.37-1.35(m，2H)，1.20(d，6H)。
实施例20制备3-{2，3-二氯-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}戊-4-烯酸乙酯三氟乙酸盐将实施例19的酸(0.5g)溶解在无水乙醇(10mL)中并加入催化量浓硫酸。搅拌反应并加热回流过夜。第二天浓缩反应，并用乙酸乙酯稀释，用2.5NNaOH(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，并用硫酸钠干燥。粗混合物用HPLC提纯(用含0.1％TFA的CH3CN/H2O洗脱)，以81％收率得到目标产物(0.43g)。MS(ES)m/e 536[M+H]+。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.35-8.48(brs，2H)，7.31-7.10(m，6H)，4.17-4.01(m，5H)，3.26-3.05(m，4H)，2.69-2.50(m，7H)，2.32(t，2H)，1.94(d，2H)，1.58-1.54(t，2H)，1.33(s，3H)，1.35(s，3H)，1.18(t，3H)。
实施例21制备3-{2，3-二氯-4-[2-(R)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(R)-甲基-丙氧基]-苯基}丙酸乙酯盐酸盐3-{2，3-二氯-4-[2-(S)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(S)-甲基-丙氧基]-苯基}丙酸乙酯盐酸盐3-(2，3-二氯-4-[2-(-R)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(S)-甲基-丙氧基]-苯基}丙酸乙酯盐酸盐3-{23-二氯-4-[2-(-S)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(R)-甲基-丙氧基]-苯基}丙酸乙酯盐酸盐(a)1-溴-2，3-二氯-4-(1-甲基-烯丙氧基)-苯向丁-3-烯-1-醇(1.29g)和4-溴-2，3-二氯苯酚(4.35g)的冷混合物中依次加入三苯基膦(5.65g)和DEAD(3.69g)。搅拌，将反应缓慢升至室温。12小时后，浓缩反应，粗残余物用快速柱色谱法提纯，用EtOAc/己烷洗脱，以72％收率得到浅黄色泡沫目标产物(3.83g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44和6.77(ABq，2H)，5.95-5.87(m，1H)，5.31-5.20(m，2H)，4.81-4.78(m，1H)，1.52(d，3H)。
(b)2-[1-(4-溴-2，3-二氯-苯氧基)-乙基]-环氧乙烷将1-溴-2，3-二氯-4-(1-甲基-烯丙氧基)-苯(2.5g)、1，1，1-三氟丙酮(6.05mL)和碳酸氢钠(2.12g)溶解在乙腈和水(2∶1，45mL)的混合溶剂中并冷却至0℃。分三次加入过硫酸氢钾制剂(5.19g)，将反应缓慢升至室温。一旦完成反应，将反应过滤并浓缩，并将残余物再溶解在乙酸乙酯中。将该溶液用饱和NH4Cl和盐水洗涤，硫酸钠干燥。过滤后浓缩，用快速柱色谱法提纯，用EtOAc/己烷洗脱，以91％收率得到白色固体目标产物(2.39g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(d，2H)，6.97(d，1H)，6.83(d，1H)，4.40-4.38(m，1H)，4.15-4.08(m，1H)，3.25-3.21(m，1H)，3.18-3.16(m，1H)，2.89(t，1H)，2.85-2.68(m，3H)，1.49-1.44(m，6H)。
(c)3-(4-溴-2，3-二氯-苯氧基)-1-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丁-2-醇将上述环氧化物(4.44g)和茚满基胺(2.69g)溶解在无水乙醇(16mL)中并回流过夜。耗尽全部环氧化物后，冷却反应，浓缩并用快速色谱法提纯(10％甲醇/二氯甲烷)，以93％收率93％得到目标产物(6.61g)。MS(ES)m/e502.4[M+H]+。
(d)(E)-3-{2，3-二氯-4-[2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1-甲基-丙氧基]-苯基}-丙烯酸乙酯向带有搅棒的75mL密封管中加入实施例21c的溴化物(5.0g)和丙腈(100mL)。向其中加入Pd(OAc)2(0.22g)和P(O-tol)3(1.22g)、丙烯酸乙酯(2.17ml)和N，N-二异丙基乙胺(7.10mL)，并通过鼓泡氮气15分钟使反应去氧。将密封管盖紧，并浸入预热油浴(120℃)中。在该温度下加热反应12小时。冷却至室温，减压浓缩。将粗残余物用快速柱色谱法提纯，最初用50％乙酸乙酯/己烷和100％乙酸乙酯洗脱。这时，将洗脱溶剂混合物转换为100％二氯甲烷、5％MeOH/二氯甲烷和8％MeOH/二氯甲烷。收集产物并浓缩，以98％收率得到淡黄色泡沫目标产物(5.10g)。MS(ES)m/e 520[M+H]+。
(e)(E)-3-{2，3-二氯-4-[2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1-甲基-丙氧基]-苯基}-丙氧基]-苯基}-丙烯酸将实施例21d的酯(5.0g)的乙醇(100mL)溶液用2.5N NaOH(16mL)处理，并在室温和氮气氛下搅拌过夜。减压除去乙醇后，水层用水(10ml)稀释，然后用乙醚(3×100ml)萃取。收集水层，用浓HCl调节pH至4。过滤收集白色沉淀并风干，以77％收率得到非对映体混合物(3.64g)。MS(ES)m/z492[M+H]+。
(f)3-{2，3-二氯-4-[2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1-甲基-丙氧基]-苯基丙酸向带有磁力搅棒的250mL圆底烧瓶中加入实施例21e的丙烯酸(0.58g)和20mL无水乙醇。向其中加入0.2g(10％w/w)催化剂(5％铑/Al2O3)，并置于氢气氛下。搅拌48小时后，耗尽全部原料。将反应混合物用塞力特硅藻土垫过滤，再用另外的甲醇洗涤，浓缩得到目标产物，其为非对映体混合物(0.58g)。MS(ES)m/e 494[M+H]+。
(g)3-{2，3-二氯-4-[2-(R)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(R)-甲基-丙氧基]-苯基}丙酸乙酯盐酸盐3-{2，3-二氯-4-[2-(S)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(S)-甲基-丙氧基]-苯基}丙酸乙酯盐酸盐3-{2，3-二氯-4-[2(-R)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(S)甲基-丙氧基]-苯基}丙酸乙酯盐酸盐3-{2，3-二氯-4-[2-(S)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(R)甲基-丙氧基]-苯基}丙酸乙酯盐酸盐将实施例20f的酸(2.50g)溶解在无水乙醇中，加入催化量浓硫酸。搅拌反应并加热回流过夜。第二天浓缩反应，并用乙酸乙酯稀释，用2.5N NaOH和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。粗残余物用快速柱色谱法提纯，最初用50％EtOAc/己烷和100％EtOAc洗脱。这时，将洗脱溶剂混合物转换为100％二氯甲烷、5％MeOH/二氯甲烷和8％MeOH/DCM。收集并浓缩产物，得到纯目标产物(0.8g)和另外含10％杂质的0.7g产物。将含有四种非对映体的纯产物用HPLC分离，得到100-250mg各个单独的非对映体，纯度大于99％。MS(ES)m/e 522[M+H]+。
将各个纯立体异构体悬浮在无水乙腈中，用1.0M HCl乙醚溶液处理。15分钟后，浓缩反应，得到纯非对映体标题化合物。通过质谱分析测定的各非对映体的分子量与分子式一致MS(ES)m/e 522[M+H]+。
实施例22制备3-{2，3-二氯-4-[2-(R)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(R)-甲基-丙氧基]-苯基}丙酸盐酸盐3-{2，3-二氯-4-[2-(S)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(S)-甲基-丙氧基]-苯基}丙酸盐酸盐3-{2，3-二氯-4-[2-(-R)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(S)-甲基-丙氧基]-苯基}丙酸盐酸盐3-{2-3-二氯-4-[2-(S)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(R)-甲基-丙氧基]-苯基}丙酸盐酸盐将实施例21的各个非对映异构酯用NaOH水溶液皂化，并随后在无水乙腈中用盐酸处理转化成盐酸盐，得到标题化合物。通过质谱分析测定的各个非对映异构酸的分子量与分子式一致MS(ES)m/e 494[M+H]+。
实施例23制备3-{3-氯-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯用3-(3-氯-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯代替溴代-2，3-二氟苯酚，用实施例1a-b的方法制得标题化合物。
实施例24制备3-{3-氯-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸代替实施例23的酯，用实施例1c的一般方法制得标题化合物。
实施例25制备3-{3-溴-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯用3-(3-溴-4-羟基-苯基)-丙酸乙酯代替溴代-2，3-二氟苯酚，用实施例1a-b的一般方法制得标题化合物。
实施例26制备3-{3-氯-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸替代实施例25的酯，用实施例1c的一般方法制得标题化合物。
实施例27制备3-{3-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯(a)3-(3-羟基-苯基)-丙酸乙酯将3-(3-羟基-苯基)-丙酸(25g，100.4mol)的乙醇(250mL)溶液和浓硫酸(3.0mL)加热回流2小时，然后在室温过夜。通过旋转蒸发除去溶剂，将残余物置于乙酸乙酯中。有机部分依次用5％NaHCO3(2x)和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并浓缩得到褐色油状物(30g，定量)。该产物无需提纯直接使用。
(b)3-[3-((R)-1-环氧乙烷基甲氧基)-苯基]-丙酸乙酯向3-(3-羟基-苯基)-丙酸乙酯(5.0g，25.77mmol)的丙酮(0.15M，170mL)溶液中加入K2CO3(10.69g，77.32mmol)，加热回流混合物30分钟。冷却至室温后，加入3-硝基苯磺酸(2R)-(-)-缩水甘油酯(6.68g，25.77mmol)，加热回流所得混合物过夜。冷却至室温后，过滤除去固体，用乙酸乙酯充分洗涤。浓缩滤液，并在乙酸乙酯和1N HCl之间分配。有机部分依次用5％NaHCO3和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到固体。用FCC(30％乙酸乙酯/己烷)提纯，以93％收率得到白色固体产物(6.0g)。
LCMS(m/z)M+H187(c)3-{3-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯将上述环氧乙烷(5g，20.0mmol)和2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙胺(游离碱，3.78g，20.0mmol)的乙醇溶液(0.2M，100mL)加热回流15小时。除去溶剂后，粗反应混合物用FCC提纯(2％-5％CH3OH/CH2Cl2)，以85％收率得到黄色油状标题化合物(7.5g)。LCMS(m/z)M+H440。
实施例28制备3-{3-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-
乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸向实施例27的3-{3-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯(1.3g，3.0mmol)的乙醇(12mL)和水(3mL)溶液中加入2N NaOH(3mL，6.0mmol)。在室温搅拌溶液过夜。除去乙醇，将残余物在乙醚和水之间分配。将含水部分用乙醚萃取3次，并调节pH至5。将从水层沉淀的固体过滤分离出来，得到白色固体纯两性离子产物。
向该两性离子产物的乙腈悬浮液中加入2M HCl乙醚溶液。该产物迅速成为溶液，然后沉淀出白色固体，得到盐酸盐标题化合物，过滤分离出该白色固体并真空干燥(0.85g，63％)。
LCMS(m/z)M+H412。
实施例29制备3-{4-[R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸向带有磁力搅棒的25mL圆底烧瓶中加入二氯丙酸(0.12g，0.25mmol)和3mL无水乙醇。向其中加入0.012g(10％w/w)催化剂(Pd/C)并置于氢气氛下。在室温搅拌直至脱氯完全。用塞力特硅藻土垫过滤反应混合物，再用另外的乙醇洗涤并浓缩，用HPLC提纯，得到TFA盐(36mg)。MS(ES)m/z412[M+H]+。
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权利要求
1.下式化合物及其可药用盐和复合物， 其中R1和R5独立地选自H和卤素；R2、R3和R4独立地选自H、卤素和J-K，其中J是共价键、亚烷基或链烯基，K选自CO2R8，R8是H或烷基；R6选自H或烷基；R7选自芳基或稠合芳基，二氢、四氢稠合芳基和杂芳基，所述基团未被取代或被选自OH、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、CF3、OCF3、CN和NO2的任一取代基取代。
2.根据权利要求1的化合物，选自(E)-3-{3，4-二氟-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙烯酸盐酸盐；3-{3，4-二氟-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐；3-{3，4-二氟-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯盐酸盐；(E)-3-{3，4-二氟-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-戊-4-烯酸盐酸盐；5-{3，4-二氟-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-戊酸盐酸盐；5-{3，4-二氟-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-戊酸乙酯；3-{4-溴-3-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯盐酸盐；3-{4-溴-3-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐；3-{2，3-二氟-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐；3-{2，3-二氟-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯盐酸盐；(E)-3-{2，3-二氯-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙烯酸盐酸盐；3-{2，3-氯-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐；3-{2，3-氯-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯三氟乙酸盐；3-{4-氟-3-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯盐酸盐；3-{4-氟-3-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐；3-{2-氯-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯盐酸盐；3-{2-氯-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐；3-{2，4-二氯-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；5-{2，3-二氯-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-戊酸三氟乙酸盐；5-{2，3-二氯-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-戊酸乙酯三氟乙酸盐；3-{2，3-二氯-4-[2-(R)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(R)-甲基-丙氧基]-苯基丙酸乙酯盐酸盐；3-{2，3-二氯-4-[2-(S)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(S)-甲基-丙氧基]-苯基丙酸乙酯盐酸盐；3-{2，3-二氯-4-[2-(R)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(S)-甲基-丙氧基]-苯基丙酸乙酯盐酸盐；3-{2，3-二氯-4-[2-(S)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(R)-甲基-丙氧基]-苯基丙酸乙酯盐酸盐；3-{2，3-二氯-4-[2-(R)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(R)-甲基-丙氧基]-苯基丙酸盐酸盐；3-{2，3-二氯-4-[2-(S)-羟基-3-(2-茚满-2-基-]，1-二甲基-乙基氨基)-1(S)-甲基-丙氧基]-苯基丙酸盐酸盐；3-{2，3-二氯-4-[2(-R)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(S)-甲基-丙氧基]-苯基丙酸盐酸盐；3-{2，3-二氯-4-[2-(S)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(R)-甲基-丙氧基]-苯基丙酸盐酸盐；3-{3-氯-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{3-氯-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸；3-{3-溴-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{3-溴-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸；3-{3-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{3-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸；和3-{4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸。
3.含有权利要求1化合物和可药用稀释剂或赋形剂的药物组合物。
4.治疗以异常骨或矿质体内平衡为特征的疾病或病症的方法，包括对需要该治疗的患者给药有效量的权利要求1化合物。
5.根据权利要求4的方法，其中骨或矿质病症选自骨肉瘤、牙周疾病、骨折愈合、骨关节炎、类风湿性关节炎、佩吉特氏病、体液血钙过多、恶性肿瘤和骨质疏松症。
6.根据权利要求4的方法，其中骨或矿质疾病或病症是骨质疏松症。
7.提高哺乳动物体内血清甲状旁腺激素水平的方法，包括对需要该治疗的患者给药有效量的权利要求1化合物。
8.根据权利要求1的化合物，选自(E)-3-{3，4-二氟-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙烯酸盐酸盐；3-{3，4-二氟-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐；3-{3，4-二氟-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯盐酸盐；(E)-3-{3，4-二氟-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-戊-4-烯酸盐酸盐；5-{3，4-二氟-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-戊酸盐酸盐；5-{3，4-二氟-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-戊酸乙酯；3-{4-溴-3-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯盐酸盐；3-{4-溴-3-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐；3-{2，3-二氟-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐；3-{2，3-二氟-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯盐酸盐；(E)-3-{2，3-二氯-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙烯酸盐酸盐；3-{2，3-氯-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐；3-{2，3-氯-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯三氟乙酸盐；3-{4-氟-3-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯盐酸盐；3-{4-氟-3-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐；3-{2-氯-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯盐酸盐；3-{2-氯-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸盐酸盐；3-{2，4-二氯-5-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；5-{2，3-二氯-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-戊酸三氟乙酸盐；5-{2，3-二氯-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-戊酸乙酯三氟乙酸盐；3-{2，3-二氯-4-[2-(R)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(R)-甲基-丙氧基]-苯基丙酸乙酯盐酸盐；3-{2，3-二氯-4-[2-(S)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(S)-甲基-丙氧基]-苯基丙酸乙酯盐酸盐；3-{2，3-二氯-4-[2-(R)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(S)-甲基-丙氧基]-苯基丙酸乙酯盐酸盐；3-{2，3-二氯-4-[2-(S)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(R)-甲基-丙氧基]-苯基丙酸乙酯盐酸盐；3-{2，3-二氯-4-[2-(R)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(R)-甲基-丙氧基]-苯基丙酸盐酸盐；3-{2，3-二氯-4-[2-(S)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(S)-甲基-丙氧基]-苯基丙酸盐酸盐；3-{2，3-二氯-4-[2(-R)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(S)-甲基-丙氧基]-苯基丙酸盐酸盐；3-{2，3-二氯-4-[2-(S)-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1(R)-甲基-丙氧基]-苯基丙酸盐酸盐；3-{3-氯-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{3-氯-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸；3-{3-溴-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{3-溴-4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸；3-{3-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸乙酯；3-{3-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸；和3-{4-[(R)-2-羟基-3-(2-茚满-2-基-1，1-二甲基-乙基氨基)-丙氧基]-苯基}-丙酸。
全文摘要
本发明提供了新的钙细胞溶解酶化合物及其使用方法。
文档编号C07C217/34GK1741985SQ200380109206
公开日2006年3月1日 申请日期2003年11月25日 优先权日2002年11月26日
发明者罗伯特·W·马奎斯, 琳达·N·卡西拉斯, 乔什·M·拉曼朱鲁, 詹姆斯·F·卡拉汉 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司