用作抗菌药物的噁唑烷酮的制作方法

专利名称：用作抗菌药物的噁唑烷酮的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗菌化合物，尤其是含取代的噁唑烷酮环的抗菌化合物。本发明进一步涉及它们的制备方法、用于其制备的中间体、它们作为治疗药物的用途以及包含它们的药用组合物。
国际微生物学会一直以来对抗生素耐药性的发展表示密切关注，耐药性导致菌株对目前有效的抗菌药产生抗性，使得抗菌药无效。一般说来，细菌性病原体可以分为革兰氏阳性或革兰氏阴性病原体。通常认为对革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体都具有有效活性的抗菌化合物具有广谱活性。本发明化合物被认为能有效抗革兰氏阳性病原体和某些革兰氏阴性病原体。
尤其重要的是革兰氏阳性病原体，例如葡萄球菌(Staphylococci)、肠球菌(Enterococci)、链球菌(Streptococci)和分枝杆菌，因为它们的耐药性菌株一旦形成，就很难治疗并且很难从医院环境根除。这样的菌株实例有耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)、耐青霉素肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)和多药耐药性屎肠球菌(Enterococcus faecium)。
用于治疗这样的耐药性革兰氏阳性病原体的主要临床有效抗生素是万古霉素。万古霉素是糖肽，伴有多种毒性包括肾毒性。此外，最重要的是万古霉素和其它糖肽也正出现抗菌耐药性。这种耐药性正以稳定的速率增加，使得这些药物治疗革兰氏阳性病原体的疗效越来越低。如今，用于治疗上呼吸道感染的药物(例如β-内酰胺、喹诺酮和大环内酯)的耐药性也在增加，上呼吸道感染也是由某些革兰氏阴性菌株引起，包括流感嗜血杆菌(H.influenzae)和卡他莫拉菌(M.catarrhalis)。
本领域已有某些含噁唑烷酮环的抗菌化合物(例如Walter A.Gregory et al，J.Med.Chem.1990，33，2569-2578和1989，32(8)，1673-81；Chung-Ho Park et al，J.Med.Chem.1992，35，1156-1165)。可能通过某些方式形成耐已知抗菌药物的细菌，例如(i)细菌上活性结合位点的演变，致使以前的活性药效团效果降低或者变得多余，和/或(ii)形成化学灭活特定药效团的方式，和/或(iii)形成外泵机制。因此，需要不断寻找具有有益药理学特征的抗菌药，尤其是包含更为有效的新型药效团的化合物。
因此，本发明提供一种式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯， 其中基团C选自基团D和E， 其中，D和E中的苯基环与(I)中的噁唑烷酮连接；R1b为HET1或HET2，其中i)HET1为N联5-元完全不饱和或部分不饱和杂环，包含(i)1-3个另外的氮杂原子或(ii)一个选自O和S的其它杂原子以及一个任选的另外的氮杂原子；该环任选在连接性N原子相邻C原子以外的C原子上被氧代或硫代基团取代；和/或该环任选在连接性N原子相邻C原子以外的任何有效C原子上被选自下文定义的RT取代基取代，和/或在连接性N原子相邻N原子以外的有效氮原子上(前提条件是该环没有因此被季铵化)被(1-4C)烷基取代；ii)HET2为N联6-元二氢杂芳基环，包含总共(包括连接杂原子)至多3个氮杂原子，该环在连接性N原子相邻C原子以外的合适C原子上被氧代或硫代基团取代；和/或该环任选在连接性N原子相邻C原子以外的任何有效C原子上被1-2个独立选自下文定义的RT取代基取代，和/或在连接性N原子相邻N原子以外的有效氮原子上(前提条件是该环没有因此被季铵化)被(1-4C)烷基取代；RT取代基选自以下基团(RTal)氢、卤素、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基氧基、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、(1-4C)烷硫基、氨基、叠氮基、氰基和硝基；或(RTa2)(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基和(2-4C)链烯基氨基；或者RT选自以下基团(RTb1) (1-4C)烷基，其任选被一个选自以下的取代基取代羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、氰基和叠氮基；或(RTb2) (1-4C)烷基，其任选被一个选自以下的取代基取代(2-4C)链烯基氧基、(3-6C)环烷基和(3-6C)环烯基；或者RT选自以下基团(RTc) 完全饱和的4-元单环，其包含1-2个独立选自O、N和S(任选氧化)的杂原子，并且经环氮或环碳原子连接；当(RTa1)或(RTa2)、(RTb1)或(RTb2)、或者(RTc)中的RT取代基包含烷基、链烯基、链炔基、环烷基或环烯基部分时，所述基团部分任选在有效的碳原子上被1-3个或更多的独立选自F、Cl、Br、OH和CN的取代基取代；R2a和R6a独立选自H、CF3、OMe、SMe、Me和Et；R2b和R6b独立选自H、F、Cl、CF3、OMe、SMe、Me和Et；R3a选自H、(1-4C)烷基、氰基、Br、F、Cl、OH、(1-4C)烷氧基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝0、1或2)、氨基、(1-4C)烷基羰基氨基、硝基、-CHO、-CO(1-4C)烷基、-CONH2和-CONH(1-4C)烷基；R4选自R4a和R4b，其中
R4a选自叠氮基、-NR7R8、OR10、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(3-6C)环烷基、-(CH2)k-R9、AR1、AR2、(1-4C)烷酰基、-CS(1-4C)烷基、-C(＝W)NRvRw[其中W为O或S，Rv和Rw独立为H或(1-4C)烷基]、-(C＝O)1-R6、-COO(1-4C)烷基、-C＝OAR1、-C＝OAR2、-COOAR1、S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、-S(O)pAR1、-S(O)pAR2和-C(＝S)O(1-4C)烷基；其中任何(1-4C)烷基链可任选被(1-4C)烷基、氰基、羟基或卤基取代；p＝0、1或2；R4b选自HET-3；R6选自氢、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基和羟基(1-4C)烷基氨基；k为1或2；l为1或2；R7和R8独立选自H和(1-4C)烷基，或者R7和R8与它们连接的氮一起可形成5-7元环，该环任选具有1个选自N、O、S(O)n(其中n＝1或2)的另外的杂原子置换如此形成的环的1个碳原子；其中该环可任选被1-2个独立选自以下的基团取代(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷酰基、-COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、AR1、AR2、-C＝OAR1、-C＝OAR2、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基、-C(＝S)O(1-4C)烷基、-C(＝W)NRvRw[其中W为O或S，Rv和Rw独立为H或(1-4C)烷基]、-S(O)pAR1和-S(O)pAR2；其中任何(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基或(1-4C)烷酰基可任选被1-2个选自以下的取代基取代(邻近杂原子的碳原子除外)(1-4C)烷基、氰基、羟基、卤基、氨基、(1-4C)烷基氨基和二(1-4C)烷基氨基；p＝0、1或2；R9独立选自以下R9a-R9dR9aAR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2；R9b氰基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、-C(＝W)NRvRw[其中W为O或S，Rv和Rw独立为H或(1-4C)烷基，其中Rv和Rw与它们连接的酰胺氮或硫代酰胺氮一起可形成5-7元环，该环任选具有1个选自N、O、S(O)n的另外的杂原子置换如此形成的环的1个碳原子；其中当所述环为哌嗪环时，该环可任选在另一个氮上被选自以下的基团取代(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷酰基、-COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基和-C(＝S)O(1-4C)烷基；其中任何(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基或(1-4C)烷酰基自身可任选被氰基、羟基或卤基取代)]、乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、2-(AR2a)乙烯基；R9c(1-6C)烷基{任选被一个或多个基团取代(包括偕二取代)，各基团独立选自羟基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基羰基、磷酰氧基(phosphoryl)[-O-P(O)(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酰氧基(phosphiryl)[-O-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]和氨基；和/或任选被一个选自以下的基团取代羧基、磷酰基(phosphonate)[膦酰基-P(O)(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酰基(phosphinate)[-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氰基、卤基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)烷酰基氨基-、(1-4C)烷氧基羰基氨基-、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷酰基氨基-、-C(＝W)NRvRw[其中w为O或S，Rv和Rw的定义同前]、(＝NORv)，其中Rv的定义同前、(1-4C)烷基S(O)pNH、(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、氟代(1-4C)烷基S(O)pNH-、氟代(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p为1或2，q为0、1或2)以及包含AR2a、AR2b、AR3a和AR3b型AR2和AR3的基团}；其中R9c的任何取代基中的任何(1-4C)烷基自身可被1-2个独立选自以下的基团取代氰基、羟基、卤基、氨基、(1-4C)烷基氨基和二(1-4C)烷基氨基，前提条件是如果这样的取代基存在的话，则其不在邻近杂原子的碳上；R9dR14C(O)O(1-6C)烷基-，其中R14为AR1、AR2、(1-4C)烷基氨基、苄氧基-(1-4C)烷基或(1-10C)烷基{任选取代如(R9c)的定义}；R10选自氢、R9c(同上文定义)、(1-4C)酰基和(1-4C)烷基磺酰基；HET-3选自a)包含至少1个氮和/或氧的5-元杂环，其中任何碳原子为C＝O、C＝N或C＝S，其中所述环为以下式HET3-A-HET3-E b)包含1-4个独立选自N、O和S杂原子的碳联5-或6-元杂芳环，其选自以下HET3-F-HET3-Y
c)包含1-4个独立选自N、O和S杂原子的氮联5-或6-元杂芳环，其选自以下HET3-Z-HET3-AH
其中，HET-3的R1a为碳上的取代基；R1a独立选自以下R1a1-R1a5R1a1AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2；R1a2氰基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、-C(＝W)NRvRw[其中W为O或S，Rv和Rw独立为H或(1-4C)烷基，其中Rv和Rw与它们连接的酰胺氮或硫代酰胺氮一起可形成5-7元环，该环任选具有1个选自N、O、S(O)n的另外的杂原子置换如此形成的环的1个碳原子；其中当所述环为哌嗪环时，该环可任选在另一个氮上被选自以下的基团取代(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷酰基、-COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基和-C(＝S)O(1-4C)烷基；其中任何(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基和(3-4C)环烷基取代基自身可被氰基、羟基或卤基取代，前提条件是这样的取代基不在邻近哌嗪环氮原子的碳上]、乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、2-(AR2a)乙烯基；R1a3(1-10C)烷基
{任选被一个或多个基团取代(包括偕二取代)，各个基团独立选自羟基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基羰基、磷酰氧基[-O-P(O)(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酰氧基[-O-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]和氨基；和/或任选被一个选自以下的基团取代羧基、磷酰基(phosphonate)[膦酰基-P(O)(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酰基[-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氰基、卤基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)烷酰基氨基-、(1-4C)烷氧基羰基氨基-、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷酰基氨基-、-C(＝W)NRvRw[其中W为O或S，Rv和Rw独立为H或(1-4C)烷基，其中Rv和Rw与它们连接的酰胺氮或硫代酰胺氮一起可形成5-7元环，该环任选具有1个选自N、O、S(O)n的另外的杂原子置换如此形成的环的1个碳原子；其中当所述环为哌嗪环时，该环可任选在另一个氮上被选自以下的基团取代(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷酰基、-COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基和-C(＝S)O(1-4C)烷基]、(＝NORv)，其中Rv的定义同前、(1-4C)烷基S(O)pNH-、(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、氟代(1-4C)烷基S(O)pNH-、氟代(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p为1或2，q为0、1或2)以及包含AR2a、AR2b、AR3a和AR3b型AR2和AR3的基团}；其中R1a3的任何取代基中的任何(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基和(3-6C)环烷基自身可被1-2个独立选自以下的基团取代氰基、羟基、卤基、氨基、(1-4C)烷基氨基和二(1-4C)烷基氨基，前提条件是如果这样的取代基存在的话，则其不在邻近杂原子的碳上；
R1a4R14C(O)O(1-6C)烷基-，其中R14为AR1、AR2、AR2a、AR2b、(1-4C)烷基氨基、苄氧基-(1-4C)烷基或(1-10C)烷基{任选取代如(R1a3)的定义}；R1a5F、Cl、羟基、巯基、(1-4C)烷基S(O)p-(p＝0、1或2)、-NR7R8(其中R7和R8的定义同前)或-OR10(其中R10的定义同前)；m为0、1或2；R21选自氢、甲基[任选被以下基团取代氰基、三氟甲基、-C＝WNRvRw(其中W、Rv和Rw同上文R1a3的定义)、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、CY1、CY2、AR1、AR2、AR2a、AR2b(不经氮连接)或AR3]、(2-10C)烷基[任选在与HET-3环氮连接的碳除外的碳上被1-2个独立选自R1a3定义的任选取代基的基团取代]和R14C(O)O(2-6C)烷基-，其中R14同上文R1a4的定义，其中R14C(O)O与连接HET-3环氮的碳以外的碳连接)；R22为氰基、-COR12、-COOR12、-CONHR12、-CON(R12)(R13)、-SO2R12(前提条件是R12不为氢)、-SO2NHR12、-SO2N(R12)(R13)或NO2，其中R12和R13与下文定义相同；R12和R13独立选自氢、苯基(任选被1个或多个选自以下的取代基取代卤素、(1-4C)烷基和被1-3个或更多的卤素原子取代的(1-4C)烷基)和(1-4C)烷基(任选被1-3个或更多的卤素原子取代)，或对于任何N(R12)(R13)基团，R12和R13可与它们连接的氮一起形成5-7元环，该环任选具有选自N、O、S(O)n的另外的杂原子置换如此形成的环的1个碳原子；其中所述环可任选被1-2个独立选自以下的基团取代(1-4C)烷基(任选在不与氮相邻的碳上被氰基、羟基或卤基取代)、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷酰基、-COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、AR1、AR2、-C＝OAR1、-C＝OAR2、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基、-C(＝S)O(1-4C)烷基、-C(＝W)NRvRw[其中W为O或S，Rv和Rw独立为H或(1-4C)烷基]、-S(O)pAR1和-S(O)pAR2；其中任何(1-4C)烷基链可任选被(1-4C)烷基、氰基、羟基或卤基取代；p＝0、1或2；AR1为任选取代的苯基或任选取代的萘基；AR2为任选取代的5-或6-元完全不饱和(即具有最大不饱和度)单环杂芳基环，其包含至多4个独立选自O、N和S的杂原子(但是不含任何O-O、O-S或S-S键)，并且通过环碳原子连接，或者如果该环没有因此被季铵化，可通过环氮原子连接；AR2a为部分氢化型AR2(即AR2环系保留部分而非全部的不饱和度)，通过环碳原子连接，或者如果该环没有因此被季铵化，可通过环氮原子连接；AR2b为完全氢化型AR2(即AR2环系没有不饱和现象)，通过环碳原子或环氮原子连接；AR3为任选取代的8-、9-或10-元完全不饱和(即具有最大不饱和度)二环杂芳基环，其包含至多4个独立选自O、N和S的杂原子(但是不含任何O-O、O-S或S-S键)，并且通过构成二环系的任一环的环碳原子连接；AR3a为部分氢化型AR3(即AR3环系保留部分而非完全不饱和度)，通过构成二环系的任一环的环碳原子连接，或者如果该环没有因此被季铵化则可通过任一环的环氮原子连接；AR3b为完全氢化型AR3(即AR3环系没有不饱和现象)，通过构成二环系的任一环的环碳原子或环氮原子连接；AR4为任选取代的13-或14-元完全不饱和(即具有最大不饱和度)三环杂芳基环，其包含至多4个独立选自O、N和S的杂原子(但是不含任何O-O、O-S或S-S键)，并且通过构成三环系的任何环的环碳原子连接；AR4a为部分氢化型AR4(即AR4环系保留部分而非全部的不饱和度)，通过构成三环系的任何环的环碳原子连接，或者如果该环没有因此被季铵化则可通过任何环的环氮原子连接；CY1为任选取代的环丁基、环戊基或环己基环；CY2为任选取代的环戊烯基或环己烯基环；其中AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2的任选取代基为(在有效碳原子上)至多3个独立选自以下的取代基(1-4C)烷基{任选被独立选自以下的取代基取代羟基、三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、氰基、硝基、(1-4C)烷酰基氨基、-CONRvRw或-NRvRw}、三氟甲基、羟基、卤基、硝基、氰基、巯基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)链烷酰氧基、二甲基氨基亚甲基氨基羰基、二(N-(1-4C)烷基)氨基甲基亚氨基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)烷基SO2氨基、(2-4C)链烯基{任选被羧基或(1-4C)烷氧基羰基取代}、(2-4C)链炔基、(1-4C)烷酰基氨基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、(1-4C)烷酰基氨基{(1-4C)烷酰基任选被羟基取代}、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2){(1-4C)烷基任选被一个或多个独立选自氰基、羟基和(1-4C)烷氧基的基团取代}、-CONRvRw或-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]；在AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2(在有效碳原子上)以及烷基(除非另有说明)上另外的任选取代基为至多3个独立选自以下的取代基三氟甲氧基、苯甲酰基氨基、苯甲酰基、苯基{任选被至多3个独立选自以下的取代基取代卤基、(1-4C)烷氧基或氰基}、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、哒嗪、吡啶、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、噻吩、羟基亚氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基亚氨基(1-4C)烷基、卤基-(1-4C)烷基、(1-4C)链烷磺酰氨基、-SO2NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]；且AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4和AR4a的任选取代基有(在有效氮原子上，这样的取代不会导致季铵化)(1-4C)烷基、(1-4C)烷基羰基{其中(1-4C)烷基和(1-4C)烷基羰基任选被(优选一个)独立选自以下的取代基取代氰基、羟基、硝基、三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷酰基氨基、-CONRvRw或-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]}、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、(1-4C)烷氧基羰基或氧代(构成N-氧化物)。
另一方面，本发明涉及上文定义的式(1)化合物或药物学上可接受的盐。
再一方面，本发明涉及上文定义的式(1)化合物或其前体药物。式(1)化合物的前体药物的合适实例为式(1)化合物的体内可水解的酯。因此，再一方面，本发明涉及上文定义的式(1)化合物或其体内可水解的酯。
再一方面，提供上文定义的式(I)化合物，其中HET3选自a)HET3-A-HET3-E；b)HET3-F-HET3-Y；和c)HET3-Z-HET3-AE。
当任选取代基选自“0、1、2或3”个基团时，应当理解的是此定义包括所有取代基都选自其中一个特定基团组，或者取代基选自2个或2个以上的特定基团组。类似的惯例适用于取代基选自“0、1或2”个基团组及“1或2”个基团组。
在本说明书中，术语‘烷基’包括直链和支链结构。例如(1-4C)烷基包括丙基和异丙基。但是提及具体烷基例如“丙基”时仅指直链型基团，提及具体支链烷基例如“异丙基”时仅指支链型基团。在本说明书中，术语‘链烯基’和‘环烯基’包括所有位置异构体和几何异构体。在本说明书中，术语‘芳基’为未取代的碳环芳基，尤其是苯基、1-和2-萘基。
为了避免歧义，在HET1或HET2中提及碳原子被氧代或硫代基团取代时，是指CH2被C＝O或C＝S分别置换。
在本说明书中，使用复合术语说明包含一个以上功能团的基团，例如(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基。这类术语应当按照本领域技术人员对每个成分基团的理解解释。例如(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基包括甲氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基丙基和丙氧基乙氧基甲基。
应当明白，当定义基团任选被一个以上取代基取代时，那么取代必须形成化学稳定的化合物。例如，可以是三氟甲基，但是不能为三羟基甲基。这种惯例适用于任何情况下定义任选取代基。
以下是本说明书中涉及的某些取代基和基团组适当的具体合适实例。这些基团对上文或下文中公开的任何定义和实施方案适当时均可以使用。为了避免歧义，每种说明代表本发明的一个具体独立方面。
(1-4C)烷基和(1-5C)烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；(1-6C)烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、戊基和己基；(1-10C)烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、戊基、己基、庚基、辛基和壬基；(1-4C)烷酰基氨基-(1-4C)烷基的实例包括甲酰胺基甲基、乙酰胺基甲基和乙酰胺基乙基；羟基(1-4C)烷基和羟基(1-6C)烷基的实例包括羟基甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基和3-羟基丙基；(1-4C)烷氧基羰基的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基；(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基的实例包括甲氧基甲氧基羰基、甲氧基乙氧基羰基和丙氧基甲氧基羰基；(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基的实例包括甲氧基甲氧基甲氧基羰基、甲氧基乙氧基甲氧基羰基和丙氧基乙氧基甲氧基羰基；2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基的实例包括2-(甲氧基羰基)乙烯基和2-(乙氧基羰基)乙烯基；2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基的实例包括2-氰基-2-甲基乙烯基和2-氰基-2-乙基乙烯基；2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基的实例包括2-硝基-2-甲基乙烯基和2-硝基-2-乙基乙烯基；2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基的实例包括2-(甲基氨基羰基)乙烯基和2-(乙基氨基羰基)乙烯基；(2-4C)链烯基的实例包括烯丙基和乙烯基；(2-4C)链烯基氧基的实例包括烯丙基氧基和乙烯基氧基；(2-4C)链炔基的实例包括乙炔基和2-丙炔基；(2-4C)链炔基氧基的实例包括乙炔基氧基和2-丙炔基氧基；(1-4C)烷酰基的实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基；(1-4C)烷基羰基的实例包括乙酰基和丙酰基；(1-4C)烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基；(1-6C)烷氧基和(1-10C)烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和戊氧基；(1-4C)烷硫基的实例包括甲硫基和乙硫基；(1-4C)烷基氨基的实例包括甲基氨基、乙基氨基和丙基氨基；(2-4C)链烯基氨基的实例包括乙烯基氨基和烯丙基氨基；羟基(1-4C)烷基氨基的实例包括2-羟基乙基氨基、2-羟基丙基氨基和3-羟基丙基氨基；二-((1-4C)烷基)氨基的实例包括二甲基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基和二丙基氨基；卤基的实例包括氟、氯和溴；(1-4C)烷基磺酰基的实例包括甲基磺酰基和乙基磺酰基；(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基和(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基的实例包括甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基和3-甲氧基丙氧基；(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基的实例包括2-(甲氧基甲氧基)乙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基；3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基和2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基；(1-4C)烷基S(O)2氨基的实例包括甲基磺酰基氨基和乙基磺酰基氨基；(1-4C)烷酰基氨基和(1-6C)烷酰基氨基的实例包括甲酰胺基、乙酰胺基和丙酰基氨基；(1-4C)烷氧基羰基氨基的实例包括甲氧基羰基氨基和乙氧基羰基氨基；N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷酰基氨基的实例包括N-甲基乙酰胺基、N-乙基乙酰胺基和N-甲基丙酰氨基；(1-4C)烷基S(O)pNH-(其中p为1或2)的实例包括甲基亚磺酰基氨基、甲基磺酰基氨基、乙基亚磺酰基氨基和乙基磺酰基氨基；(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-(其中p为1或2)的实例包括甲基亚磺酰基甲基氨基、甲基磺酰基甲基氨基、2-(乙基亚磺酰基)乙基氨基和2-(乙基磺酰基)乙基氨基；氟代(1-4C)烷基S(O)pNH-(其中p为1或2)的实例包括三氟甲基亚磺酰基氨基和三氟甲基磺酰基氨基；氟代(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)NH-(其中p为1或2)的实例包括三氟甲基亚磺酰基甲基氨基和三氟甲基磺酰基甲基氨基；(1-4C)烷氧基(羟基)磷酰氧基的实例包括甲氧基(羟基)磷酰氧基和乙氧基(羟基)磷酰氧基；二-(1-4C)烷氧基磷酰氧基的实例包括二-甲氧基磷酰氧基、二-乙氧基磷酰氧基和乙氧基(甲氧基)磷酰氧基；(1-4C)烷基S(O)q-(其中q为0、1或2)和-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲基磺酰基和乙基磺酰基；苯基S(O)q和萘基S(O)q-(其中q为0、1或2)的实例分别为苯基硫基、苯基亚磺酰基、苯基磺酰基和萘基硫基以及萘基亚磺酰基和萘基磺酰基；苄氧基-(1-4C)烷基的实例包括苄氧基甲基和苄氧基乙基；(3-4C)亚烷基链的实例为三亚甲基或四亚甲基；(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基和2-甲氧基乙基；羟基-(2-6C)烷氧基的实例包括2-羟基乙氧基和3-羟基丙氧基；(1-4C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基的实例包括2-甲基氨基乙氧基和2-乙基氨基乙氧基；二-(1-4C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基的实例包括2-二甲基氨基乙氧基和2-二乙基氨基乙氧基；苯基(1-4C)烷基的实例包括苄基和苯乙基；(1-4C)烷基氨基甲酰基的实例包括甲基氨基甲酰基和乙基氨基甲酰基；二((1-4C)烷基)氨基甲酰基的实例包括二(甲基)氨基甲酰基和二(乙基)氨基甲酰基；羟基亚氨基(1-4C)烷基的实例包括羟基亚氨基甲基、2-(羟基亚氨基)乙基和1-(羟基亚氨基)乙基；(1-4C)烷氧基亚氨基-(1-4C)烷基的实例包括甲氧基亚氨基甲基、乙氧基亚氨基甲基、1-(甲氧基亚氨基)乙基和2-(甲氧基亚氨基)乙基；卤代(1-4C)烷基的实例包括卤代甲基、1-卤代乙基、2-卤代乙基和3-卤代丙基；硝基(1-4C)烷基的实例包括硝基甲基、1-硝基乙基、2-硝基乙基和3-硝基丙基；氨基(1-4C)烷基的实例包括氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基和3-氨基丙基；氰基(1-4C)烷基的实例包括氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基和3-氰基丙基；(1-4C)链烷磺酰氨基的实例包括甲磺酰胺基和乙磺酰胺基；(1-4C)烷基氨基磺酰基的实例包括甲基氨基磺酰基和乙基氨基磺酰基；二-(1-4C)烷基氨基磺酰基的实例包括二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基和N-甲基-N-乙基氨基磺酰基；(1-4C)链烷磺酰基氧基的实例包括甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基和丙基磺酰基氧基；(1-4C)烷酰基氧基的实例包括乙酰氧基、丙酰氧基；(1-4C)烷基氨基羰基的实例包括甲基氨基羰基和乙基氨基羰基；二((1-4C)烷基)氨基羰基的实例包括二甲基氨基羰基和二乙基氨基羰基；(3-6C)环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基；(3-6C)环烯基的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基和环己烯基；(4-7C)环烷基的实例包括环丁基、环戊基和环己基；二(N-(1-4C)烷基)氨基甲基亚氨基的实例包括二甲基氨基甲基亚氨基和二乙基氨基甲基亚氨基。
AR2的具体实例包括，例如含一个杂原子的AR2的实例有呋喃、吡咯、噻吩；含1-4个N原子的AR2的实例有吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、1，2，3-和1，2，4-三唑和四唑；含一个N原子和一个O原子的AR2的实例有噁唑、异噁唑和噁嗪；含一个N原子和一个S原子的AR2的实例有噻唑和异噻唑；含两个N原子和一个S原子的AR2的实例有1，2，4-和1，3，4-噻二唑。
AR2a的具体实例包括例如二氢吡咯(尤其是2，5-二氢吡咯-4-基)和四氢吡啶(尤其是1，2，5，6-四氢吡啶-4-基)。
AR2b的具体实例包括例如四氢呋喃、吡咯烷、吗啉(优选吗啉代)、硫吗啉(优选硫吗啉-4-基)、哌嗪(优选哌嗪子基)、咪唑啉和哌啶、1，3-二氧戊环-4-基、1，3-二氧杂环己烷-4-基、1，3-二氧杂环己烷-5-基和1，4-二氧杂环己烷-2-基。
AR3的具体实例包括例如含5-或6-元杂芳环的二环苯并稠合体系，所述5-或6-元杂芳环含一个氮原子以及任选1-3个选自氧、硫和氮的另外的杂原子。这样的环系的具体实例包括例如吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、喹啉、喹喔啉、间二氮杂萘、酞嗪和肉啉。
AR3的其它具体实例包括在两个环中都含杂原子的5/5-、5/6和6/6二环系。这样的环系的具体实例包括例如嘌呤和萘啶。
AR3的更多具体实例包括二环杂芳环系，其中含有至少一个桥头氮以及任选1-3个选自氧、硫和氮的另外的杂原子。这样的环系的具体实例包括例如3H-吡咯并[1，2-a]吡咯、吡咯并[2，1-b]噻唑、1H-咪唑并[1，2-a]吡咯、1H-咪唑并[1，2-a]咪唑、1H，3H-吡咯并[1，2-c]噁唑、1H-咪唑并[1，5-a]吡咯、吡咯并[1，2-b]异噁唑、咪唑并[5，1-b]噻唑、咪唑并[2，1-b]噻唑、吲嗪、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[1，5-a]吡啶、吡唑并[1，5-a]吡啶、吡咯并[1，2-b]哒嗪、吡咯并[1，2-c]嘧啶、吡咯并[1，2-a]吡嗪、吡咯并[1，2-a]嘧啶、吡啶并[2，1-c]-s-三唑、s-三唑[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-c]嘧啶、咪唑并[1，2-a]吡嗪、咪唑并[1，2-a]嘧啶、咪唑并[1，5-a]吡嗪、咪唑并[1，5-a]嘧啶、咪唑并[1，2-b]-哒嗪、s-三唑并[4，3-a]嘧啶、咪唑并[5，1-b]噁唑和咪唑并[2，1-b]噁唑。这样的环系的其它具体实例包括例如[1H]-吡咯并[2，1-c]噁嗪、[3H]-噁唑并[3，4-a]吡啶、[6H]-吡咯并[2，1-c]噁嗪和吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪。5/5-二环系的其它具体实例有咪唑并噁唑或咪唑并噻唑，特别是咪唑并[5，1-b]噻唑、咪唑并[2，1-b]噻唑、咪唑并[5，1-b]噁唑或咪唑并[2，1-b]噁唑。
AR3a和AR3b的具体实例包括例如二氢吲哚、1，3，4，6，9，9a-六氢吡啶并[2，1c][1，4]噁嗪-8-基、1，2，3，5，8，8a-六氢咪唑并[1，5a]吡啶-7-基、1，5，8，8a-四氢噁唑并[3，4a]吡啶-7-基、1，5，6，7，8，8a-六氢噁唑并[3，4a]吡啶-7-基、(7aS)[3H，5H]-1，7a-二氢吡咯并[1，2c]噁唑-6-基、(7aS)[5H]-1，2，3，7a-四氢吡咯并[1，2c]咪唑-6-基、(7aR)[3H，5H]-1，7a-二氢吡咯并[1，2c]噁唑-6-基、[3H，5H]-吡咯并[1，2-c]噁唑-6-基、[5H]-2，3-二氢吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基、[3H，5H]-吡咯并[1，2-c]噻唑-6-基、[3H，5H]-1，7a-二氢吡咯并[1，2-c]噻唑-6-基、[5H]-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基、[1H]-3，4，8，8a-四氢吡咯并[2，1-c]噁嗪-7-基、[3H]-1，5，8，8a-四氢噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基、[3H]-5，8-二氢噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基和5，8-二氢咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基。
AR4的具体实例包括例如吡咯并[a]喹啉、2，3-吡咯并异喹啉、吡咯并[a]异喹啉、1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑、9H-咪唑并[1，2-a]吲哚、5H-咪唑并[2，1-a]异吲哚、1H-咪唑并[3，4-a]吲哚、咪唑并[1，2-a]喹啉、咪唑并[2，1-a]异喹啉、咪唑并[1，5-a]喹啉和咪唑并[5，1-a]异喹啉。
所使用的命名法参见例如“Heterocyclic Compounds(Systems withbridgehead nitrogen)，W.L.Mosby(Interscience Publishers Inc.，NewYork)，1961，第1和第2部分。
除非另有说明，否则在列出任选取代基时，这样的取代优选不是偕二取代。如果没有另外指明，某一具体基团的合适任选取代基为本文规定的类似基团的取代基。
Ar2b为1，3-二氧戊环-4-基、1，3-二氧杂环己烷-4-基、1，3-二氧杂环己烷-5-基或1，4-二氧杂环己烷-2-基上的优选任选取代基为被独立选自以下的取代基单取代或双取代(1-4C)烷基(包括偕二取代)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、乙酰氨基、(1-4C)烷酰基、氰基、三氟甲基和苯基。
CY1和CY2上的优选任选取代基为独立选自以下的取代基单取代或双取代(1-4C)烷基(包括偕二取代)、羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、乙酰氨基、(1-4C)烷酰基、氰基和三氟甲基。
合适的药物学上可接受的盐包括酸加成盐例如甲磺酸盐、延胡索酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和(次选)氢溴酸盐。合适的盐也包括与磷酸和硫酸形成的盐。另一方面，合适的盐为碱盐例如碱金属盐，例如钠盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；有机胺盐，例如与三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基乙胺、三-(2-羟基乙基)胺、N-甲基 d-葡糖胺和氨基酸(例如赖氨酸)的盐。可能有一个以上阳离子或阴离子，这取决于带电官能团数量以及阳离子或阴离子的化合价。优选的药物学上可接受的盐为钠盐。
然而，为了有利于在制备中分离盐，不管是否为药物学上可接受，都可能优选在所选溶剂中溶解性较小的盐。
本发明化合物可以前体药物形式给药，它将在人或动物体内分解产生本发明化合物。前体药物可用于改变或改善母体化合物的物理和/或药动学特征，当母体化合物中包含能够衍生形成前体药物的合适基团或取代基时，就可以制备前体药物。前体药物的实例包括本发明化合物体内可水解的酯或其药物学上可接受的盐。
各种形式的前体药物是本领域公知的，例如参见a)Design of Prodrugs，主编H.Bundgaard，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，主编K.Widder等(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，主编Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，第5章“Design and Application ofProdrugs”，H.Bundgaard，p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
吡啶或三唑衍生物的合适前体药物包括酰氧基甲基吡啶鎓或三唑鎓盐，例如卤化物；例如以下前体药物 (参考T.Yamazaki等，42ndInterscience Conference on AntimicrobialAgents and Chemotherapy，San Diego，2002；Abstract F820)。
羟基的合适前体药物为式RCOOC(R，R’)OCO-的缩醛-碳酸酯的酰基酯，其中R为(1-4C)烷基而R’为(1-4C)烷基或H。进一步合适的前体药物为碳酸酯和氨基甲酸酯RCOO-和RNHCOO-。
包含羧基或羟基的本发明化合物的体内可水解的酯或其药物学上可接受的盐为例如可在人或动物体内水解产生母体醇的药物学上可接受的酯。
羧基的合适的药物学上可接受的酯包括(1-6C)烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基)、(1-6C)链烷酰氧基甲基酯(例如新戊酰氧基甲基)、肽基酯、(3-8C)环烷氧基羰基氧基(1-6C)烷基酯(例如1-环己基羰基氧基乙基)；1，3-二氧戊环-2-基甲基酯(例如5-甲基-1，3-二氧戊环-2-基甲基)；和(1-6C)烷氧基羰基氧基乙基酯(例如1-甲氧基羰基氧基乙基)，可以在本发明化合物的任何羧基上形成所述酯。
包含一个或多个羟基的本发明化合物的体内可水解的酯或其药物学上可接受的盐包括无机酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸环状酯)和α-酰氧基烷基醚，以及由于酯的体内水解而分解获得母体羟基的相关化合物。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。选择用于羟基生成体内可水解酯的基团包括(1-10C)烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基以及取代的苯甲酰基和苯乙酰基、(1-10C)烷氧基羰基(获得碳酸烷基酯)、二-(1-4C)烷基氨基甲酰基和N-(二-(1-4C)烷基氨基乙基)-N-(1-4C)烷基氨基甲酰基(获得氨基甲酸酯)、二-(1-4C)烷基氨基乙酰基、羧基(2-5C)烷基羰基和羧基乙酰基。苯乙酰基和苯甲酰基上环取代基的实例包括氯甲基或氨基甲基、(1-4C)烷基氨基甲基和二-((1-4C)烷基)氨基甲基、以及吗啉代或哌嗪子基(通过环氮原子经亚甲基连接基连接到苯甲酰基环的3-或4-位)。其它有关的体内可水解酯包括例如RAC(O)O(1-6C)烷基-CO-(其中RA为例如任选取代的苄氧基-(1-4C)烷基或任选取代的苯基；在这样的酯中苯基的合适取代基包括例如4-(1-4C)哌嗪子基-(1-4C)烷基、哌嗪子基-(1-4C)烷基和吗啉代-(1-4C)烷基。
式(I)化合物的合适的体内可水解酯介绍如下。例如1，2-二醇可以环化生成式(PD1)环状酯或式(PD2)焦磷酸酯，1，3-二醇可以环化生成式(PD3)环状酯 式(I)化合物的酯(其中在(PD1)、(PD2)和(PD3)中HO-官能团被(1-4C)烷基、苯基或苄基保护)可用作制备这样的前体药物的中间体。
更多的体内可水解酯包括氨基磷酸酯，也包括本发明化合物其中任何游离羟基独立形成式(PD4)的磷酸酯(npd为1)或亚磷酸酯(npd为0) 为了避免歧义，膦酰基为-P(O)(OH)2；(1-4C)烷氧基(羟基)-磷酰基为-O-P(O)(OH)2的单-(1-4C)烷氧基衍生物；二-(1-4C)烷氧基磷酰基为-O-P(O)(OH)2的二-(1-4C)烷氧基衍生物。
可用于制备这样的酯的中间体包括含一个或多个式(PD4)基团的化合物，其中(PD1)的1-2个-OH独立被(1-4C)烷基保护(这样的化合物本身也是目的化合物)、苯基或苯基-(1-4C)烷基(这样的苯基任选被1-2个独立选自(1-4C)烷基、硝基、卤基和(1-4C)烷氧基的基团取代)。
因此，包含例如(PD1)、(PD2)、(PD3)和(PD4)等基团的前体药物可以如下制备含适当羟基的本发明化合物与适当保护的磷酸化剂(例如含氯或二烷基氨基离去基团)反应，然后进行氧化反应(如果需要)和去保护反应。
其它合适的前体药物包括膦酰基氧基甲基醚和它们的盐，例如R-OH的前体药物如
当本发明化合物包含多个游离羟基时，可以先将不需转化为前体药物官能团的羟基进行保护(例如用叔丁基-二甲基甲硅烷基)，然后再去保护。另外，酶催化方法可以用于选择性磷酸化或脱磷酸化醇官能团。
当可以生成体内可水解酯的药物学上可接受的盐时，可通过常规技术来完成。由此，例如含式(PD1)、(PD2)、(PD3)和/或(PD4)基团的化合物可以离子化(部分或全部)生成含适当数量的相反离子的盐。因此，举例来说，如果本发明化合物的前体药物体内可水解的酯包含两个(PD4)基团，则整个分子中有4个HO-P-官能团，各个官能团可以生成适当的盐(即整个分子可以生成例如单-、二-、三-或四-钠盐)。
本发明化合物在噁唑烷酮环的C-5位有一个手性中心。这种药物学活性非对映异构体为式(Ia) 其通常为(5R)构型，取决于R1b和C的特性。
本发明包括纯净非对映异构体或者非对映异构体的混合物，例如外消旋混合物。如果使用对映异构体混合物，需要更大的用量(取决于各对映异构体的比例)来实现同样重量的药学活性对映异构体的效果。
此外，部分本发明化合物可能含有其它手性中心，例如基团C的取代基上。应当理解的是本发明包括所有这样的具有抗菌活性的旋光异构体和非对映异构体以及外消旋混合物。如何制备旋光活性形式(例如通过重结晶技术拆分外消旋形式、手性合成、酶法拆分、生物转化或色谱分离法)以及如何检测如下文介绍的抗菌活性都是本领域公知的。
本发明涉及具有抗菌活性的本发明化合物的所有互变异构体形式。
还应当理解的是某些本发明化合物可能存在溶剂化物以及非溶剂化物形式，例如水合物形式。应当理解的是本发明包括所有这样的具有抗菌活性的溶剂化物形式。
还应当理解的是某些本发明化合物可能存在多晶形，而本发明包括所有这样的具有抗菌活性的形式。
如上所述，我们已经发现一系列具有良好活性的化合物，它们可用于许多革兰氏阳性病原体，包括已知对最常用抗生素具有耐药性的革兰氏阳性病原体，以及难以培养的革兰氏阴性病原体，例如流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、支原体属和衣原体菌株。下列化合物具有良好的药理和/或物理和/或药动学特性。
本发明的一个实施方案提供式(I)化合物，一个替代实施方案提供式(I)化合物的药物学上可接受的盐，另一个替代实施方案提供式(I)化合物的体内可水解的酯，又一个替代实施方案提供式(I)化合物的体内可水解酯的药物学上可接受的盐。
一方面，式(I)化合物的体内可水解的酯为磷酸酯(同式(PD4)的定义，npd为1)。
其中C选自基团D或E的式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯代表本发明具体的独立方面。
特别优选的本发明化合物构成本发明化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中取代基R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R6a和R6b以及上述其它取代基具有上文公开的值或者任何以下值(上文或下文中公开的任何定义和实施方案适用均可以使用)一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C为基团D。
再一个实施方案提供式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C为基团E。
一方面R2a和R6a都为氢。
一方面R2b和R6b中一个为氟而另一个氢。再一方面，R2b和R6b都为氟。又一方面，R2b为氟而R6b选自Cl、CF3、Me、Et、OMe和SMe。
一方面，R2b和R6b中一个为氯而另一个为氢。
另一方面，R2b和R6b中一个为CF3而另一个为氢。
再一方面，R2b和R6b中一个为Me而另一个为氢。
再一方面，R2b和R6b中一个为Et而另一个为氢。
再一方面，R2b和R6b中一个为OMe而另一个为氢。
再一方面，R2b和R6b中一个为SMe而另一个为氢。
一方面R3a选自H、(1-4C)烷基、氰基、Br、F、Cl、OH、(1-4C)烷氧基、-S(1-4C)烷基、氨基、硝基和-CHO。进一方面，R3a选自H、Cl、Br、F、Me、Et、OMe和SMe。
在一个实施方案中，R1b为用HET1，其中HET1选自以下结构(Za)-(Zf) 其中u和v独立为0或1，RT同上文或下文定义的任何实施方案或方面中的定义。
在一个实施方案中，R1b为HET1，其中HET1选自1，2，3-三唑(尤其是1，2，3-三唑-1-基(Zd))、1，2，4-三唑(尤其是1，2，4-三唑-1-基(Zc))和四唑(优选四唑-2-基(Zf))，其中u和v独立为0或1，RT同上文或下文定义的任何实施方案或方面中的定义。
在再一个实施方案中，R1b为HET1，其中HET1选自1，2，3-三唑-1-基(Zd)和四唑-2-基(Zf)，其中u和v独立为0或1，RT同上文或下文定义的任何实施方案或方面中的定义。
在再一个实施方案中，R1b为HET1，其中HET1为1，2，3-三唑-1-基(Zd)，其中u和v独立为0或1，RT同上文或下文定义的任何实施方案或方面中的定义。
在一个实施方案中，R1b为HET2，其中HET2为二-氢型嘧啶、哒嗪、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪和吡啶，其中RT同上文或下文定义的任何实施方案或方面中的定义。
在再一个实施方案中，R1b为HET2，其中HET2为嘧啶酮、哒嗪酮、吡嗪酮、1，2，3-三嗪酮、1，2，4-三嗪酮、1，3，5-三嗪酮和吡啶酮，其中RT同上文或下文定义的任何实施方案或方面中的定义。
在再一个实施方案中，R1b为HET2，其中HET2选自硫代嘧啶酮、硫代哒嗪酮、硫代吡嗪酮、硫代-1，2，3-三嗪酮、硫代-1，2，4-三嗪酮、硫代-1，3，5-三嗪酮和硫代吡啶酮，其中RT同上文或下文定义的任何实施方案或方面中的定义。
一方面，RT取代基优选自RTa1-RTb2基团组取代基，其中(RTa1) 氢、卤素、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基氧基、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、(1-4C)烷硫基、氨基、叠氮基、氰基和硝基；(RTa2) (1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基和(2-4C)链烯基氨基；(RTb1) (1-4C)烷基，其任选被一个选自以下的取代基取代羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、氰基和叠氮基；(RTb2) (1-4C)烷基，其任选被一个选自以下的取代基取代(2-4C)链烯基氧基、(3-6C)环烷基和(3-6C)环烯基；其中，(RTa1)或(RTa2)、或者(RTb1)或(RTb2)中的RT取代基包含烷基、链烯基、链炔基、环烷基或环烯基部分时，所述基团部分任选在有效碳原子上被1-3个或更多的取代基取代，所述取代基独立选自F、Cl、Br、OH和CN。
再一方面，RT取代基优选自RTa1-RTb1基团组，其中(RTa1) 氢、卤素、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基氧基、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、(1-4C)烷硫基、氨基、叠氮基、氰基和硝基；(RTb1) (1-4C)烷基，其任选被一个选自以下的取代基取代羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、氰基和叠氮基；且(RTa1)或(RTb1)中的RT取代基包含烷基、链烯基、链炔基、环烷基或环烯基部分时，所述基团部分任选在有效碳原子上被1-3个或更多的取代基取代，所述取代基独立选自F、Cl、Br和CN。
又一方面，最优选RT为(a)氢；或(b)卤素，尤其是氟、氯或溴；或(c)氰基；或(d)(1-4C)烷基，尤其是甲基；或(e)单取代的(1-4C)烷基，尤其是氟甲基、氯甲基、溴甲基、氰基甲基、叠氮基甲基、羟基甲基；或(f)二取代的(1-4C)烷基，例如二氟甲基，或(g)三取代的(1-4C)烷基，例如三氟甲基。
一方面R4选自R4a。再一方面，R4选自R4b。
一方面R4a选自(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、AR1、AR2、(1-4C)烷酰基、-CS(1-4C)烷基、-C(＝W)NRvRw[其中W为O或S，Rv和Rw独立为H或(1-4C)烷基]、-COO(1-4C)烷基、-C＝OAR1、-C＝OAR2、-COOAR1、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、-S(O)pAR1、-S(O)pAR2和-C(＝S)O(1-4C)烷基；其中任何(1-4C)烷基链可任选被(1-4C)烷基、氰基、羟基或卤基取代；p＝0、1或2)。
又一方面，R4a选自叠氮基、-NR7R8、-OR10(1-4C)烷氧基、-(CH2)m-R9和-(C＝O)1-R6。
一方面HET-3选自HET3-A、HET3-B、HET3-C、HET3-D和HET3-E。
另一方面，HET-3选自HET3-F、HET3-G、HET3-H和HET3-I。
再一方面，HET-3选自HET3-J、HET3-K、HET3-L、HET3-M、HET3-N、HET3-O、HET3-P、HET3-Q、HET3-R和HET3-S。
又一方面，HET-3选自HET3-J、HET3-L、HET3-M、HET3-N、HET3-P、HET3-Q、HET3-R和HET3-S。
又一方面，HET-3选自HET3-L和HET3-M。
又一方面，HET-3选自HET3-P和HET3-Q。
又一方面，HET-3选自HET3-T、HET3-U、HET3-V、HET3-W、HET3-X和HET3-Y。
又一方面，HET-3选自HET3-T、HET3-V、HET3-Y和HET-3-W。
又一方面，HET-3选自HET3-V和HET3-Y。
又一方面，HET-3选自HET3-Z、HET3-AA、HET3-AB、HET3-AC、HET3-AD、HET3-AE、HET3-AF、HET3-AG和HET3-AH。
当m＝1时，一方面R1a选自R1a1；另一方面R1a选自R1a2；再一方面R1a选自R1a3，又一方面R1a选自R1a4，又一方面，R1a选自R1a5。
当m＝2时，一方面两个R1a独立选自相同的基团组R1a1-R1a5。另一方面当m＝2时，各R1a独立选自不同的基团组R1a1-R1a5。
通常，m为1或2。一方面优选m为1。另一方面优选m为2。
当R1a选自R1a1时，R1a的具体基团为AR1和AR2，更优选AR2。
当R1a选自R1a2时，R1a的具体基团为氰基和-C(＝W)NRvRw[其中W为O或S，Rv和Rw独立为H或(1-4C)烷基，其中Rv和Rw与它们连接的酰胺氮或硫代酰胺氮一起可形成5-7元环，该环任选具有一个选自N、O、S(O)n的另外的杂原子置换如此形成的环的1个碳原子；其中当所述环为哌嗪环时，该环可任选在另一个氮上被一个选自以下的基团取代(1-4C)烷基(任选在不与所述氮相邻的碳上取代)、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷酰基、-COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基和-C(＝S)O(1-4C)烷基；其中任何(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基和(3-6C)环烷基任选被氰基、羟基或卤基取代]。当R1a的更具体基团选自R1a2时，R1a2为氰基、甲酰基、-COO(1-4C)烷基、-C(=O)NH2、-(C＝O)哌嗪和-(C＝O)吗啉。
当R1a选自R1a3时，R1a的具体基团为(1-10C)烷基{任选被一个或多个基团取代(包括偕二取代)，各个基团独立选自羟基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基羰基、磷酰氧基[-O-P(O)(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酰氧基[-O-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]和氨基；和/或任选被一个选自以下的基团取代羧基、氰基、卤基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)烷酰基氨基-、(1-4C)烷氧基羰基氨基-、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷酰基氨基-、-C(＝W)NRvRw[其中W为O，Rv和Rw独立为H或(1-4C)烷基，其中Rv和Rw与它们连接的酰胺氮一起可形成吗啉、吡咯烷、哌啶或哌嗪环；其中当所述环为哌嗪环时，该环可任选在另一个氮上被一个选自(1-4C)烷基和(1-4C)烷酰基的基团取代]、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、AR2、AR2-O-、AR2-NH-以及包含AR2a、AR2b型AR2的基团}；其中R1a3上的任何取代基中存在的(1-4C)烷基和(1-4C)酰基自身可被1-2个独立选自以下的基团取代氰基、羟基、卤基、氨基、(1-4C)烷基氨基和二(1-4C)烷基氨基，前提条件是如果这样的取代基存在的话，则其不在邻近杂原子的碳上；
当R1a选自R1a3时，R1a的更具体基团为(1-10C)烷基{任选被一个或多个基团取代(包括偕二取代)，各个基团独立选自羟基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、磷酰氧基[-O-P(O)(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酰氧基[-O-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、羧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷基S(O)q(优选q＝2)、AR2和AR2b。当R1a选自R1a3时，R1a的更具体基团为上文所述的取代的(1-6C)烷基。当R1a的进一步具体基团选自R1a3时，其为上文所述的取代的(1-4C)烷基。
构成R1a3的(1-10C)烷基、(1-6C)烷基或(1-4C)烷基的具体取代基为羟基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、磷酰氧基[-O-P(O)(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酰氧基[-O-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]和羧基。优选R1a3为被1-2个羟基取代的(1-4C)烷基。
当R1a的具体基团选自R1a4时，其为R14C(O)O(1-6C)烷基-，其中R14选自AR1、AR2、AR2a、AR2b和(1-10C)烷基(任选被一个或多个独立选自OH和二(1-4C)烷基氨基的取代基取代)。R14的更具体基团为AR2a、AR2b和被羟基取代的(1-6C)烷基。R14的更具体基团为AR2a、AR2b和被羟基取代的(1-4C)烷基。
当R1a的具体基团选自R1a5时，其为氟、氯和羟基。
其它取代基的具体基团(当上文或下文公开的任何定义和实施方案适用时均可使用)为-a)一方面R7和R8独立为H或(1-4C)烷基b)又一方面，R7和R8与其连接的氮一起形成5-7元环，任选如上文或下文所定义取代c)优选R7和R8与其连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环d)R7和R8为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环时，其环上的优选任选取代基为(1-4C)烷基和(1-4C)烷酰基，其中所述(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基自身可任选被1-2个选自以下的取代基取代羟基、氨基、(1-4C)烷基氨基和二(1-4C)烷基氨基e)一方面，R9选自R9a，优选自AR2、AR2a和AR2bf)再一方面，R9选自R9b，优选自-C(＝W)NRvRw，其中w为O，Rv和Rw独立为H或(1-4C)烷基，其中Rv和Rw与它们连接的酰胺氮一起可形成吗啉、吡咯烷、哌啶或哌嗪环；其中当所述环为哌嗪环时，该环可任选在另一个氮上被选自以下的基团取代(1-4C)烷基和(1-4C)烷酰基，其中任何(1-4C)烷基和(1-4C)烷酰基自身可被1-2个独立选自以下的基团取代氰基、羟基、卤基、氨基、(1-4C)烷基氨基和二(1-4C)烷基氨基，前提条件是如果这样取代基存在的话，其不在邻近杂原子的碳上；g)又一方面，R9选自R9c，其中R9c为(1-6C)烷基{任选被1-3个基团取代(包括偕二取代)，各个基团独立选自羟基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基羰基、磷酰氧基[-O-P(O)(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酰氧基[-O-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]和氨基；和/或任选被一个选自以下的基团取代羧基、氰基、卤基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)烷酰基氨基-、(1-4C)烷氧基羰基氨基-、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷酰基氨基-、-C(＝W)NRvRw[其中W为O，Rv和Rw独立为H或(1-4C)烷基，其中Rv和Rw与它们连接的酰胺氮一起可形成吗啉、吡咯烷、哌啶或哌嗪环；其中当所述环为哌嗪环时，该环可任选在另一个氮上被选自(1-4C)烷基和(1-4C)烷酰基的基团取代]、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、AR2、AR2-O-、AR2-NH-以及包含AR2a、AR2b型AR2的基团}；其中R9c上的任何取代基中的任何(1-4C)烷基和(1-4C)烷酰基自身可被1-2个独立选自以下的基团取代氰基、羟基、卤基、氨基、(1-4C)烷基氨基和二(1-4C)烷基氨基，前提条件是如果这样的取代基存在的话，则其不在邻近杂原子的碳上；h)又一方面，R9选自R9c，其中R9c为(1-6C)烷基{任选被1-3个基团取代(包括偕二取代)，各个基团独立选自羟基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、磷酰氧基[-O-P(O)(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酰氧基[-O-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、羧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷基S(O)q(优选q＝2)、AR2和AR2b。R9c的更具体基团为(1-4C)烷基，任选如前文所述取代。
i)又一方面，R9选自R9d，其中R9d为R14C(O)O(1-6C)烷基-，R14选自AR1、AR2、AR2a、AR2b和(1-10C)烷基(任选被1-2个独立选自OH和二(1-4C)烷基氨基的取代基取代)。R14的具体基团为AR2a、AR2b和被羟基取代的(1-6C)烷基。R14的更具体基团为AR2a、AR2b和被羟基取代的(1-4C)烷基。
j)R21的具体基团为R14C(O)O(2-6C)烷基-，其中R14优选自AR1、AR2、AR2a、AR2b和(1-10C)烷基(任选被1-2个独立选自OH和二(1-4C)烷基氨基的取代基取代。
k)R21的更具体基团为(2-10C)烷基，任选在与HET-3环氮连接的碳以外的碳上被1-2个独立选自上文或下文定义的R1a3的任选取代基的基团取代；R21的更具体基团为任选取代的(2-6C)烷基，更优选任选取代的(2-4C)烷基。
l)构成R21的(2-6C)烷基或(2-4C)烷基的具体取代基为1-2个独立选自以下的取代基羟基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、磷酰氧基[-O-P(O)(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酰氧基[-O-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、羧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷基S(O)q(优选其中q＝2)、AR2和AR2bm)构成R21的(2-6C)烷基或(2-4C)烷基的更多具体取代基值为1-2个独立选自以下的取代基羟基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、磷酰氧基[-O-P(O)(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酰氧基[-O-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]和羧基。优选构成R21的(2-6C)烷基或(2-4C)烷基的取代基为1-2个羟基。
n)优选R22为氰基。
o)尤其优选AR2、AR2a和AR2b基团为包含碱性氮的基团，例如吡啶、吡咯烷、哌嗪和哌啶，任选如前文所述取代。
一个实施方案提供式(Ia)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯， 其中基团C为基团D；R2a和R6a都为氢；R2b和R6b独立为氢或氟；R4选自HET-3。
再一个实施方案提供式(Ia)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C为基团D；R2a和R6a都为氢；R2b和R6b独立为氢或氟；R4选自HET3-T、HET3-U、HET3-V、HET3-W、HET3-X和HET3-Y。
再一个实施方案提供式(Ia)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C为基团D；R2a和R6a都为氢；R2b和R6b独立为氢或氟；R4选自HET3-Z、HET3-AA、HET3-AB、HET3-AC、HET3-AD、HET3-AE、HET3-AF、HET3-AG和HET3-AH。
再一个实施方案提供式(Ia)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C为基团D；R2a和R6a都为氢；R2b和R6b独立为氢或氟；R4选自HET3-Z、HET3-AA、HET3-AB、HET3-AC、HET3-AD、HET3-AE、HET3-AF、HET3-AG和HET3-AH；m＝1且R1a选自R1a3。
再一个实施方案提供式(Ia)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C为基团E；R2a和R6a都为氢；R2b和R6b独立为氢或氟；R4选自HET3-T、HET3-U、HET3-V、HET3-W、HET3-X和HET3-Y。
再一个实施方案提供式(Ia)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C为基团E；R2a和R6a都为氢；R2b和R6b独立为氢或氟；R4选自HET3-Z、HET3-AA、HET3-AB、HET3-AC、HET3-AD、HET3-AE、HET3-AF、HET3-AG和HET3-AH。
再一个实施方案提供式(Ia)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C为基团E；R2a和R6a都为氢；R2b和R6b独立为氢或氟；R4选自HET3-Z、HET3-AA、HET3-AB、HET3-AC、HET3-AD、HET3-AE、HET3-AF、HET3-AG和HET3-AH；m＝1且R1a选自R1a3。
再一个实施方案提供式(Ia)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C为基团D；R2a和R6a都为氢；R2b和R6b独立为氢或氟；R4选自HET3-T、HET3-U、HET3-V、HET3-W、HET3-X和HET3-Y，R1b选自Zd和Zf，u和v独立为0或1且RT选自氢、卤素、氰基、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、氰基甲基、叠氮基甲基、羟基甲基、二氟甲基和三氟甲基。
再一个实施方案提供式(Ia)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C为基团D；R2a和R6a都为氢；R2b和R6b独立为氢或氟；R4选自HET3-Z、HET3-AA、HET3-AB、HET3-AC、HET3-AD、HET3-AE、HET3-AF、HET3-AG和HET3-AH，R1b选自Zd和Zf，u和v独立为0或1且RT选自氢、卤素、氰基、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、氰基甲基、叠氮基甲基、羟基甲基、二氟甲基和三氟甲基。
再一个实施方案提供式(Ia)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C为基团D；R2a和R6a都为氢；R2b和R6b独立为氢或氟；R4选自HET3-Z、HET3-AA、HET3-AB、HET3-AC、HET3-AD、HET3-AE、HET3-AF、HET3-AG和HET3-AH；m＝1，R1a选自R1a3，R1b选自Zd和Zf，u和v独立为0或1且RT选自氢、卤素、氰基、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、氰基甲基、叠氮基甲基、羟基甲基、二氟甲基和三氟甲基再一个实施方案提供式(Ia)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C为基团E；R2a和R6a都为氢；R2b和R6b独立为氢或氟；R4选自HET3-T、HET3-U、HET3-V、HET3-W、HET3-X和HET3-Y，R1b选自Zd和Zf，u和v独立为0或1且RT选自氢、卤素、氰基、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、氰基甲基、叠氮基甲基、羟基甲基、二氟甲基和三氟甲基再一个实施方案提供式(Ia)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C为基团E；R2a和R6a都为氢；R2b和R6b独立为氢或氟；R4选自HET3-Z、HET3-AA、HET3-AB、HET3-AC、HET3-AD、HET3-AE、HET3-AF、HET3-AG和HET3-AH，R1b选自Zd和Zf，u和v独立为0或1且RT选自氢、卤素、氰基、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、氰基甲基、叠氮基甲基、羟基甲基、二氟甲基和三氟甲基再一个实施方案提供式(Ia)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C为基团E；R2a和R6a都为氢；R2b和R6b独立为氢或氟；R4选自HET3-Z、HET3-AA、HET3-AB、HET3-AC、HET3-AD、HET3-AE、HET3-AF、HET3-AG和HET3-AH；m＝1，R1a选自R1a3，R1b选自Zd和Zf，u和v独立为0或1且RT选自氢、卤素、氰基、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、氰基甲基、叠氮基甲基、羟基甲基、二氟甲基和三氟甲基。
再一个实施方案提供式(Ia)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C为基团E；R2a和R6a都为氢；R2b和R6b独立为氢或氟；R4为HET3-V，R1b选自Zd和Zf，u和v独立为0或1且RT选自氢、卤素、氰基、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、氰基甲基、叠氮基甲基、羟基甲基、二氟甲基和三氟甲基。
再一个实施方案提供式(Ia)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C为基团E；R2a和R6a都为氢；R2b和R6b独立为氢或氟；R4为HET3-V，R1b为Zd或Zf，u和v独立为0或1，R21为甲基或(2-4C)烷基(任选被1-2个独立选自以下的取代基取代羟基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、磷酰氧基[-O-P(O)(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酰氧基[-O-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]和羧基)，且RT选自氢、卤素、氰基、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、氰基甲基、叠氮基甲基、羟基甲基、二氟甲基和三氟甲基。
再一个实施方案提供式(Ia)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C为基团E；R2a和R6a都为氢；R2b和R6b独立为氢或氟；R4为HET3-V，R1b为Zd，u和v独立为0或1，R21为甲基或(2-4C)烷基(任选被1-2个羟基取代)，且RT选自氢、卤素、氰基、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、氰基甲基、叠氮基甲基、羟基甲基、二氟甲基和三氟甲基。
再一个实施方案提供式(Ia)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C为基团E；R2a和R6a都为氢；R2b和R6b独立为氢或氟；R4为HET3-V，R1b为Zd，u和v独立为0或1，R21为甲基或(2-4C)烷基(任选被1-2个羟基取代)，且RT选自氢、卤素、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基和三氟甲基。
再一个实施方案提供式(Ia)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C为基团E；R2a和R6a都为氢；R2b和R6b独立为氢或氟；R4为HET3-V，R1b为Zd，u和v独立为0或1，R21为甲基或(2-4C)烷基(任选被1-2个羟基取代)，且RT选自氢、氟、氯、甲基、氟甲基、氯甲基、二氟甲基和三氟甲基。
再一个实施方案提供式(Ia)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C为基团E；R2a和R6a都为氢；R2b和R6b独立为氢或氟；R4为HET3-V，R1b为Zd，u和v独立为0或1，R21为甲基或(2-4C)烷基(任选被1-2个羟基取代)，且RT选自氢、氯、氟甲基和二氟甲基。
在上述所有定义中，优选化合物为式(Ia)所示的化合物。
本发明具体化合物包括实施例介绍的各个化合物，各个化合物提供本发明的一个独立的方面。尤其优选化合物是实施例1化合物。
方法部分再一方面，本发明提供制备本发明化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯的方法。应当理解的是在以下某些制备方法中，某些取代基可能需要保护以防止不需要的反应。熟练化学技术人员知道什么时候需要这样的保护基，以及如何在适当位置加上这样的保护，以及随后去保护。
关于保护基团的实例，参见有关主题的若干通用文献中的一种，例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，Theodora Green(出版者John Wiley和Sons)。保护基团可以通过文献中的或熟练化学技术人员已知的适合脱去所涉及保护基团的任何适当方法脱去，所选择的方法应使保护基团脱去并且对分子中的其它基团干扰最小。
因此，如果反应物包含例如氨基、羧基或羟基等，就可能需要在本文提到的某些反应中保护这样的基团。
氨基或烷基氨基的合适保护基团为例如酰基，例如烷酰基(例如乙酰基)；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，例如苄氧基羰基；或芳酰基，例如苯甲酰基。用于上述保护基团的去保护条件必需根据所选保护基团的不同而不同。因此，例如酰基(例如烷酰基或烷氧基羰基)或芳酰基可以通过例如以下方法脱去用适当的碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解。或者，酰基(例如叔丁氧基羰基)可以通过例如以下方法脱去将其用合适的酸(盐酸、硫酸、磷酸或三氟醋酸)处理，芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基)可以通过例如以下方法脱去用催化剂(例如碳载钯)氢化，或者用Lewis酸(例如三(三氟醋酸)硼)处理。伯氨基的适当替代保护基团为例如邻苯二甲酰基，可以用烷基胺(例如二甲基氨基丙基胺)或者用肼处理将其脱去。
羟基的合适保护基团为例如酰基，例如烷酰基(例如乙酰基)；芳酰基，例如苯甲酰基；或芳基甲基，例如苄基。以上保护基团的去保护条件必需根据所选保护基团的不同而不同。由此，例如酰基(例如烷酰基或芳酰基)可以通过例如以下方法脱去用合适的碱(例如碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解。或者，芳基甲基(例如苄基)可以通过例如以下方法脱去用催化剂(例如碳载钯)氢化。
羧基的合适保护基团为例如酯化基团例如甲基或乙基，它可以通过用碱(例如氢氧化钠)水解脱去；或者例如叔丁基，它可以通过例如用酸(例如有机酸，例如三氟醋酸)处理脱去；或者例如苄基，它可以通过例如用催化剂(例如碳载钯)氢化脱去。树脂也可以用作保护基团。
保护基团可以在合成中的任何适当阶段通过化学领域公知的常规技术脱去。
本发明化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯可以通过适于制备化学相关化合物的任何已知方法制备。当用于制备本发明化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯时，这样的方法作为本发明的又一特征提供，通过以下代表性实施例说明。必需的起始原料可以通过有机化学的标准方法获得(参见例如AdvancedOrganic Chemistry(Wiley-Interscience)，Jerry March或Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie)。随后的非限制性实施例介绍了这样的起始原料的制备方法。或者，必需的起始原料可以通过与示例性说明类似的方法获得，这属于有机化学人员掌握的常规技术。制备必需的起始原料或相关化合物的信息(可改进用于制备必需的起始原料)可以查阅以下专利申请公开，相关方法部分的内容通过引用结合到本文例如WO 94/13649；WO 98/54161；WO 99/64416；WO99/64417；WO 00/21960；WO 01/40222。
我们尤其参考了我们的PCT专利申请WO 99/64417和WO00/21960，其中给出了制备噁唑烷酮化合物的常规方法。
熟练有机化学技术人员将能够使用并改进以上参考文献和其中实施例以及本文实施例所包含和涉及的信息，便于获得必需的起始原料和产物。例如，熟练化学技术人员将能够应用本文中的其中存在嘧啶基-苯基(即当基团C为基团D时)的式(I)化合物的教导以制备上文定义的存在吡啶基-苯基(即当基团C为基团E时)的化合物，反之亦然。
因此，本发明也提供，本发明化合物及其药物学上可接受的盐和体内可水解的酯可以通过方法(a)-(j)制备；然后如果需要进行下列步骤i)脱去任何保护基；ii)生成前体药物(例如体内可水解的酯)；和/或iii)生成药物学上可接受的盐；其中所述方法(a)-(j)如下(除非另有说明，否则其中各变量的定义同上)a)通过标准化学法修饰本发明另一种化合物上的取代基或者将取代基引入到本发明另一种化合物(参见例如，Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations(Pergamon)，Katritzky，Meth-Cohn和Rees或Advanced Organic Chemistry(Wiley-Interscience)，Jerry March或Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie))；例如
酰基氨基可转化为硫代酰基氨基；酰基氨基或硫代酰基氨基可转化为其它酰基氨基或硫代酰基氨基；杂环基例如四唑基或噻唑基，或杂环基氨基(任选在氨基-氮原子上取代或保护)；酰氧基可转化为羟基或者转化为可以由羟基获得的基团(直接转化或者通过中间性羟基转化)；烷基卤例如烷基溴或烷基碘可转化为烷基氟或腈；烷基磺酸酯例如甲磺酸烷基酯可转化为烷基氟或腈；烷硫基例如甲硫基可转化为甲亚磺酰基或甲磺酰基；芳硫基例如苯硫基(phentlthio)可转化为苯亚磺酰基或苯磺酰基；脒基或胍基可转化为2-取代的1，3-二唑和1，3-二嗪；氨基可转化为例如酰基氨基或硫代酰基氨基例如乙酰胺(任选取代)、烷基-或二烷基-氨基并由此转化为另外的N-烷基-胺衍生物、磺酰基氨基、亚磺酰基氨基、脒基、胍基、芳基氨基、杂芳基氨基、N联杂环例如任选4-取代的1，2，3-三唑-1-基；芳基-或杂芳基-卤基团例如芳基-或杂-芳基氯或溴或碘可通过过渡金属元素介导的偶合反应(尤其是Pd(0)介导的偶合反应)转化为芳基-、杂芳基、链烯基、链炔基、酰基、烷硫基或者烷基-或二烷基-氨基取代的芳基或杂芳基；芳基-或杂芳基-磺酸酯基例如芳基-或杂-芳基三氟甲磺酸酯可通过过渡金属元素介导的偶合反应(尤其是Pd(0)介导的偶合反应)转化为芳基-、杂芳基、链烯基、链炔基、酰基、烷硫基或者烷基-或二烷基-氨基取代的芳基或杂芳基；芳基-或杂芳基-卤基团例如芳基-或杂-芳基氯或溴或碘可通过过渡金属元素介导的偶合反应(尤其是Pd(0)介导的偶合反应)转化为用于合成本发明化合物的中间体的三烷基锡、硼酸二烷基酯、三烷氧基甲硅烷基、取代的芳基或杂芳基；
叠氮基可转化为例如1，2，3-三唑基或胺，并因此通过本领域公知的方法转化为任何常见的胺衍生物，例如酰基氨基(例如乙酰胺基)；羧酸基可转化为三氟甲基、羟基甲基、烷氧基羰基、任选在氮上取代的氨基羰基、甲酰基或酰基；氰基可转化为四唑或亚氨酸酯基(imidate)、脒、氨基腙、N-羟基氨基腙、酰胺、硫代酰胺、酯或酸，并且因此通过本领域已知的方法转化为衍生于这类腈衍生物的任何杂环；羟基可转化为例如烷氧基、氰基、叠氮基、烷硫基、酮基和肟基、氟、溴、氯、碘、烷基-或芳基-磺酰基氧基例如三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯、甲硅烷氧基；酰基氨基或硫代酰基氨基，例如乙酰胺(任选在酰氨基-氮原子上取代或保护)；酰氧基，例如乙酰氧基；膦酰基氧基、杂环基氨基(任选在氨基-氮原子上取代或保护)，例如异噁唑-3-基氨基或1，2，5-噻二唑-3-基氨基；通过氮连接的杂环基(任选在非邻近连接氮环原子的碳原子上取代)，例如任选4-取代的1，2，3-三唑-1-基；或脒基，例如1-(N-氰基亚氨基)乙基氨基；羟基的这类转化可直接转化(例如通过酰化或Mitsunobu反应)或者通过中间性的一个或多个衍生物(例如甲磺酸酯或叠氮化物)转化；甲硅烷氧基可转化为羟基或者转化为可以由羟基上获得的基团(直接转化或者通过中间性羟基转化)；酮基可转化为羟基、硫代羰基、肟基或二氟；硝基可转化为氨基，并且因此通过本领域公知的方法转化为任何常见的胺衍生物，例如酰基氨基(如乙酰胺基)；2-、4-或6-吡啶基或2-、4-或6-嘧啶基卤化物例如氯化物或磺酸酯(例如甲磺酸酯)取代基可转化为烷氧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或N联杂环取代基；此外，任选取代的杂芳族环D或E可通过引入新的取代基(R2a、R3a或R6a)或重新官能化现有的取代基(R2a、R3a或R6a)转化为其它杂芳族环D或E
杂环基氨基(任选在氨基-氮原子上取代或保护)可通过以下方法转化为其它杂环基氨基(任选在氨基-氮原子上取代或保护)重新官能化(例如保护或去保护)氨基-氮原子、引入新的环取代基或者重新官能化现有的环取代基；通过氮连接的杂环基(任选在非邻近连接氮环原子的碳原子上取代)可通过以下方法转化为通过氮连接的其它杂环基(任选在非邻近连接氮环原子的碳原子上取代)引入新的环取代基或重新官能化现有的环取代基，例如修饰4-取代的1，2，3-三唑-1-基的4-取代基；例如，下列流程举例说明羟基转化为任选取代的三唑基的方法 方法(h)、(i)和(j)举例说明在非常温和的条件下进行位置选择性方法；
b)使式(IIa)化合物分子[其中X为用于钯偶合的离去基团(例如氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲磺酰基氧基、三甲基甲锡烷基、三烷氧基甲硅烷基或硼酸残基)并且在这种情况下A为N或C-R3a]与式(IIb)化合物分子(其中X’为用于钯偶合的离去基团，例如氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲磺酰基氧基、三甲基甲锡烷基、三烷氧基甲硅烷基或硼酸残基)反应，其中X和X’选择使得以芳基-芳基、杂芳基-芳基或杂芳基-杂芳基键代替芳基-X(或杂芳基-X)和芳基-X’(或杂芳基-X’)键。这样的方法现已为众所周知，参见例如J.K.Stille，AngewChem.Int.Ed.Eng.，1986，25，509-524；N.Miyaura和A Suzuki，Chem.Rev.，1995，95，2457-2483，D.Baranano，G.Mann，和J.F.Hartwig，Current Org.Chem.，1997，1，287-305，S.P.Stanforth，Tetrahedron，541998，263-303；P.R.Parry，C.Wang，A.S.Batsanov，M.R.Bryce，和B.Tarbit，J. Org.Chem.，2002，67，7541-7543； 离去基团X和X’可选择不同基团并且产生所需的式(I)交联产物；例如
用作方法(b)的试剂或者用于制备方法(b)试剂的中间体所需的吡啶、嘧啶和芳基噁唑烷酮可通过标准有机方法制备，例如通过在方法部分(c)-(j)介绍的类似方法制备，本领域公知基团X和X’的引入和互变的方法；c)使式(III)的杂联芳基衍生物氨基甲酸酯与合适取代的环氧乙烷反应生成噁唑烷酮环； 本领域公知该方法的变更，其中氨基甲酸酯被异氰酸酯置换或者被胺置换，或/和其中所述环氧乙烷被等同试剂X-CH2CH(O-任选保护)CH2R1b(其中X为可置换的基团)置换。
例如
(d)使式(VI)化合物与式(VII)化合物反应 其中X为可置换的取代基-例如氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲磺酰基氧基、三甲基甲锡烷基、三烷氧基甲硅烷基或硼酸残基，以下为式(VII)T-X’(VII)其中T-X’为上文定义的HET3且X’为可置换的C联取代基-例如氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲磺酰基氧基、三甲基甲锡烷基、三烷氧基甲硅烷基或硼酸残基；其中所述取代基X和X’选择本领域公知的取代基互补对，以便适合作为偶合反应的互补反应物，该偶合反应用过渡金属例如钯(0)催化；(d(i))使式(VIII)化合物与式(IX)化合物通过过渡金属例如钯(0)催化反应 其中X为可置换的取代基-例如氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲磺酰基氧基、三甲基甲锡烷基、三烷氧基甲硅烷基或硼酸残基；以下为式(IX)(Tetrahedron Letts.，2001，42(22)，3681-3684)；
(d(ii))使式(X)化合物与式(XI)化合物反应 X为可置换的取代基-例如氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲磺酰基氧基，以下为式(XI)T-H(XI)其中T-H为胺R7R8NH、醇R10OH或含有效环-NH部分的唑，获得化合物(XIIa)、(XIIb)或(XIIc)，其中在这种情况下A为氮或C-R3a而A’为任选被一个或多个基团Rla取代的氮或碳； (e)使式(XIII)化合物与式(XIV)化合物反应
其中X1和X2为独立任选取代的选自O、N和S的杂原子组合，使得C(X1)X2构成羧酸衍化取代基，以下为式(XIV)，其中X3和X4为独立任选取代的选自O、N和S的杂原子组合 C(X1)X2和C(X3)X4中一个构成任选取代的酰肼、硫代酰肼或氨基腙、羟肟酸基(hydroximidate)或羟脒(hydroxamidine)，而C(X1)X2和C(X3)X4中另一个构成任选取代酰化剂、硫代酰化剂或亚氨酰化剂，这样的C(X1)X2和C(X3)X4可通过本领域众所周知的方法稠合一起形成1，2，4-杂原子5-元杂环，其包含3个选自O、N和S的杂原子组合，例如噻二唑；(e(i))使式(XV)化合物与叠氮阴离子源例如叠氮化钠反应 其中X2为可置换的基团，例如乙氧基或二苯基膦酰氧基，获得四唑(XVI)
或者式(XVII)的腈 可与叠氮化物例如叠氮化铵或三烷基甲锡烷基叠氮化物直接反应，获得四唑(XVI，Rla＝H)，然后用基团Rla≠H烷化，获得四唑(XVIIIa)和(XVIIIb)； (f)使式(XIX)化合物 与式(XX)化合物反应 C(X5)X6和C(X7)X8中的一个构成任选取代α-(离去基团取代)酮，其中离去基团为例如卤基或(烷基或芳基)-磺酰基氧基-，而C(X5)X6和C(X7)X8中另一个构成任选取代的酰胺、硫代酰胺或脒，这样C(X5)X6和C(X7)X8可通过本领域众所周知的方法稠合一起形成1，3-杂原子5-元杂环，其包含2个选自O、N和S的杂原子，例如噻唑；
(g)可这样制备HET为任选取代的1，2，3-三唑的式(I)化合物使叠氮化物(其中例如(II)中的Y为叠氮基)环加成至乙炔或者乙炔等同物例如任选取代的环己-1，4-二烯或任选取代的携带可去除取代基(例如芳基磺酰基)的乙烯；(h)可这样制备HET为4-取代的1，2，3-三唑的式(I)化合物使氨基甲基噁唑烷酮与1，1-二卤代酮磺酰基腙反应(Sakai，Kunihazu；Hida，Nobuko；Kondo，Kiyosi；Bull.Chem.Soc.Jpn.，59，1986，179-183；Sakai，Kunikazu；Tsunemoto，Daiei；Kobori，Takeo；Kondo，Kiyoshi；Hido，Noboko EP 103840 A2 19840328)； (i)还可这样制备HET为4-取代的1，2，3-三唑的式(I)化合物用Cu(I)催化使叠氮基甲基噁唑烷酮与末端炔烃反应，该反应在例如醇水溶液中及室温下进行，获得4-取代的1，2，3-三唑(V.V.Rostovtsev，L.G.Green，V.V.Fokin，和K.B.Sharpless，Angew.Chem.Int.Ed.，2002，41，2596-2599)； (j)还可这样制备HET为4-卤代的1，2，3-三唑的式(I)化合物使叠氮基甲基噁唑烷酮于0℃-100℃与卤代乙烯基磺酰氯反应，该反应可没有稀释剂或在惰性稀释剂(例如氯苯、氯仿或二氧杂环己烷)中进行。

文献公开了对(j)所示化合物的类似环加成反应用不相关的叠氮化物获得不相关的三唑，在上述乙烯基磺酰氯试剂中卤素为溴(C.S.Rondestvedt，Jr.和P.K.Chang，J.Amer.Chem.Soc.，77，1955，6532-6540；通过C.S.Rondestvedt，Jr.，J.Amer.Chem.Soc.，76，1954，1926-1929所述方法制备1-溴-1-乙烯磺酰氯)。然而，乙烯基磺酰氯的反应不能在获得所需产物时终止而生成不需要的副产物。另外，文献中没有公开如何控制下述反应要素用中间体环加合物通过消去H-卤素成分形成不需要的三唑或者用中间体环加合物通过消去HCl和SO2成分形成所需的三唑。
我们意外的发现，当所述卤素为氯时，即当试剂为化合物1-氯-1-乙烯磺酰氯时， 所述环加成反应是高度位置选择性的，获得高产率的所需产物。此外试剂1-氯-1-乙烯磺酰氯为新型化合物。因此，本发明又一方面包括化合物1-氯-1-乙烯磺酰氯。本发明再一方面包括1-氯-1-乙烯磺酰氯在环加成反应中与叠氮化物形成4-氯-1，2，3-三唑的用途。本发明又一方面包括1-氯-1-乙烯磺酰氯在流程中与叠氮化物衍生物形成式(I)化合物(其中R1b为4-氯-1，2，3-三唑，而R4为4-氯-HET3-AB)的用途。
在流程中用1-氯-1-乙烯磺酰氯与叠氮化物衍生物形成式(I)化合物(其中R1b为4-氯-1，2，3-三唑和或R4为4-氯-HET3-AB)的环加成反应于0℃-100℃(优选室温)进行，该反应可在惰性溶剂中(优选氯苯、氯仿或二氧杂环己烷)或者更优选没有溶剂进行。
有机化学普通技术人员可使用标准技术脱去任何保护基团，生成药物学上可接受的盐和/或生成体内可水解的酯。此外，例如制备体内可水解酯的前体药物等步骤的具体细节参见以上关于这样的酯的部分。
当需要本发明化合物的旋光性形式时，可以用旋光性起始原料(例如通过适当反应步骤的不对称诱导生成)通过一种以上方法获得，或者用标准方法拆分化合物或中间体的外消旋形式获得，或者通过色谱分离非对映异构体(如果产生)获得。酶促技术也可以用于制备旋光性化合物和/或中间体。
类似地，当需要本发明化合物的纯净位置异构体时，可用纯净位置异构体作为起始原料通过一种以上方法获得，或者用标准方法拆分位置异构体或中间体的混合物获得。
根据本发明又一特征，提供本发明化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯用于治疗人或动物体的方法。
根据本发明又一特征，本发明提供一种在需要这种治疗的温血动物(例如人)体内产生抗菌效果的方法，该方法包括给予所述动物有效量本发明化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯。
本发明还提供用作药物的本发明化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯；本发明化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备用于温血动物(例如人)体内产生抗菌效果的药物上的用途。
为了使用本发明化合物、其体内可水解的酯或药物学上可接受的盐，包括体内可水解酯的药物学上可接受的盐(在下面涉及药用组合物的部分称为“本发明化合物”)用于治疗性(包括预防性)治疗哺乳动物(包括人)，特别是治疗感染，通常根据标准药物实践将其配制为药用组合物。
因此在另一方面，本发明提供药用组合物，它包含本发明化合物、其体内可水解的酯或药物学上可接受的盐(包括体内可水解酯的药物学上可接受的盐)以及药物学上可接受的稀释剂或载体。
本发明组合物可以为适合以下给药方式的剂型口服(例如片剂、锭剂、硬质或软质胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散的散剂或粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部给药(例如乳膏、软膏、凝胶或者水性或油性溶液剂或混悬剂)、眼部给药(滴剂)、吸入给药(例如微细粉末或液体气雾剂)、吹入给药(例如微细粉末)或肠胃外给药(例如无菌水性或油性溶液剂，用于静脉内、皮下、舌下、肌内或肌内给药)，或直肠给药的栓剂。
除本发明化合物以外，本发明药用组合物还可以包含(即通过联合配制)或联合给予(同时、序贯或单独)一种或多种已知药物，所述药物选自其它临床有效的抗菌药物(例如β-内酰胺、大环内酯、喹诺酮或氨基糖甙)和/或其它抗感染药(例如抗真菌的三唑或两性霉素)。这些药物可包括碳青霉烯类(例如美罗培南或亚胺培南)以增加疗效。本发明化合物也可以联合配制或联合给予杀菌/渗透性增加蛋白(BPI)产品或外泵抑制剂以改善对革兰氏阴性细菌以及耐抗菌剂细菌的活性。本发明化合物也可与维生素(例如维生素B，如维生素B2、维生素B6、维生素B12和叶酸)联合配制或联合给予。本发明化合物还可与环氧合酶(COX)抑制剂(尤其是COX-2抑制剂)联合配制或联合给予。
在本发明的一个方面，本发明化合物与有效抗革兰氏阳性细菌的抗菌药物联合配制。
在本发明的再一方面，本发明化合物与有效抗革兰氏阴性细菌的抗菌药物联合配制。
在本发明的再一方面，本发明化合物与有效抗革兰氏阳性细菌的抗菌药物联合给予。
在本发明的再一方面，本发明化合物与有效抗革兰氏阴性细菌的抗菌药物联合给予。
本发明组合物可以用常规药用赋形剂通过常规方法获得，这在本领域中众所周知。因此，用于口服的组合物可以包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。静脉内给药的药用组合物可以包含有利的(例如增强稳定性)适当杀菌剂、抗氧剂、还原剂或者适当的螯合剂。
用于片剂配制时，合适的药物学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂(例如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙)、造粒及崩解剂(例如玉米淀粉或海藻酸)；粘合剂例如淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防腐剂例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯；以及抗氧化剂，例如抗坏血酸。片剂可以不包衣，或者包衣以改进其在胃肠道的崩解作用以及随后活性成分的吸收，或改善它们的稳定性和/或外观，在任何一种情况下，使用常规包衣剂和本领域众所周知的方法。
口服组合物可以为硬质明胶胶囊剂形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或者为软质明胶胶囊剂形式，其中活性成分与水或油(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
水性混悬剂通常包含微细粉末形式的活性成分以及一种或多种悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂，例如卵磷脂或烯化氧与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七碳烯氧基十六醇)、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)、氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七碳烯氧基十六醇)、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(例如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)、或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯脱水山梨醇一油酸酯)。水性混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧化剂(例如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(例如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
油性混悬剂可以如下配制将活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)。油性混悬剂还可以包含增稠剂例如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂(例如上述甜味剂)和调味剂以提供适口的口服制剂。这些组合物中可以加入抗氧剂(例如抗坏血酸)保存。
适合通过加入水制备水性混悬剂的可分散散剂和粒剂通常包含活性成分以及分散剂或润湿剂、悬浮剂以及一种或多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂以及悬浮剂已在上文中示例说明。还可包含其它赋形剂例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明药用组合物也可以为水包油的乳剂。油相可以为植物油(例如橄榄油或花生油)、矿物油(例如液体石蜡)或任何上述油的混合物。合适的乳化剂可以为例如天然存在的树胶(例如阿拉伯树胶或黄芪胶)、天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯(例如脱水山梨醇一油酸酯)以及所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物(例如聚氧乙烯脱水山梨醇一油酸酯)。乳剂也可以包含甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿司帕坦或蔗糖)配制，还可以包含缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药用组合物也可以为无菌注射的水性或油性混悬剂，它可以用一种或多种适当的上述分散剂或润湿剂以及混悬剂根据已知方法配制。无菌注射制剂还可以为无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂的无菌注射溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇的溶液。可以使用溶解度增强剂例如环糊精。
吸入给药的组合物可以为常规加压气雾剂，使得活性成分散为包含微细固体的烟雾或者小液滴。可以使用常规气雾推进剂例如挥发性氟化烃类或烃类，气雾装置通常用于分配计量活性成分。
关于配制的进一步信息，可查阅Comprehensive MedicinalChemistry，第5卷，25.2章，(Corwin Hansch；Chairman of EditorialBoard)，Pergamon Press 1990。
与一种或多种赋形剂混合制备单一剂型的活性成分用量必须根据所治疗的主体和特定的给药途径变化。例如用于口服给予人的制剂通常包含例如50mg-5g活性药物以及适当用量的赋形剂，赋形剂可以占整个组合物重量的约5-98％。单位剂型通常包含约200mg-约2g活性成分。关于给药途径和剂量方案的进一步信息，可查阅Comprehensive Medicinal Chemistry，第5卷，25.3章，(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990。
本发明的合适药用组合物是一种适合口服给药的单位剂型，例如包含1mg-1g本发明化合物、优选100mg-1g化合物的片剂或胶囊剂。尤其优选包含50mg-800mg，特别是100mg-500mg本发明化合物的片剂或胶囊剂。
再一方面，本发明药用组合物为一种适合静脉内、皮下或肌内注射的组合物，例如包含0.1％w/v-50％w/v(1mg/ml-500mg/ml)本发明化合物的注射剂。
每个患者每日可通过例如静脉内、皮下或肌内注射0.5mgkg-1-20mgkg-1本发明化合物，每天给予组合物1-4次。在另一个实施方案中，每日给予5mgkg-1-20mgkg-1本发明化合物。静脉内、皮下和肌内给药可以通过大剂量快速浓注方式给予。或者，静脉内给药可以通过在一定时间内连续输注给予。或者，各个患者可以接受大致相当于每日肠胃外剂量的日口服剂量，每天给予组合物1-4次。
在上文其它药用组合物、加工、方法、用途和药物制备特征中，也适用在此介绍的本发明化合物的替代及优选的实施方案。
抗菌活性药物学上可接受的本发明化合物为有效的抗菌药物，它在体外对用于筛选抗致病细菌活性的标准革兰氏阳性微生物具有良好活性谱。药物学上可接受的本发明化合物特别显示了对肠球菌、肺炎球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌株(S.aureus)和凝固酶阴性葡萄球菌、以及嗜血杆菌属菌株和摩拉克氏菌属菌株具有活性。特定化合物的抗菌谱和效能可以用标准测试系统检测。
本发明化合物的(抗菌)特性还可以用体内常规测试来证明和评价，例如利用标准技术通过口服和/或静脉注射将化合物给予温血哺乳动物。
以下结果由标准体外测试体系获得。活性用最小抑制浓度(MIC)表示，用琼脂稀释技术以104CFU/点的接种密度检测MIC。通常，化合物的活性范围为0.01-256μg/ml。
在琼脂上检测葡萄球菌，采用表达甲氧西林耐药性的标准测试条件接种104CFU/点，接种温度37℃，温育24小时。
在琼脂上检测链球菌和肠球菌，琼脂中补充5％去纤维蛋白的马血，接种104CFU/点，培养温度37℃，5％二氧化碳气氛，48小时，血液是部分受试微生物生长的必需条件。难培养的革兰氏阴性微生物在Mueller-Hinton培养基中测试，其中补充氯化血红素和NAD，在37℃有氧生长24小时，并且接种5×104CFU/孔。
例如，以下为实施例1化合物的测试结果微生物MIC(μg/ml)金黄色葡萄球菌MSQS0.25MRQR0.25肺炎链球菌 ＜0.06屎肠球菌0.25流感嗜血杆菌2卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis) 0.25抗利奈唑胺肺炎链球菌0.5MSQS＝甲氧西林敏感和喹诺酮敏感MRQR＝耐甲氧西林和耐喹诺酮下述属于本发明范围的某些中间体和/或参考实施例也可能具有有效的活性，并且提供了本发明的又一特征。
下面通过实施例非限制性说明本发明，除非另有说明，否则其中-(i)蒸发通过真空旋转蒸发完成，在过滤除去残余固体后进行后续处理步骤；(ii)各种操作在室温下进行，通常为18-26℃，除非另有说明，或者除非熟练技术人员需要在惰性气氛下进行操作，否则无需排出空气；(iii)柱色谱(通过快速操作)用于提纯化合物，并且除非另有说明，否则在Merck Kieselgel二氧化硅(Art.9385)上进行；(iv)给出的产量仅用作举例说明，不一定是所能获得的最大产量；(v)通常，本发明最终产物的结构通过NMR和质谱技术证实[质子磁共振谱通常用DMSO-d6检测，除非另有说明，否则使用VarianGemini 2000分光计，操作的场强度300MHz，或者使用Bruker AM250分光计，操作的场强度250MHz；化学位移以四甲基硅烷为内标，表示为百万分之几(δ标度)，峰的多重性表示为s，单峰；d，双峰；AB或dd，双双峰；dt，双三峰；dm，双多峰；t，三重峰，m，多重峰；br，宽峰；快速原子轰击(FAB)质谱数据通常使用Platform分光计(Micromass)获得，电喷雾，适当时用收集阳离子或阴离子数据]；旋光度在0.1M甲醇溶液中于20℃于589nm用Perkin ElmerPolarimeter 341测定；(vi)各中间体提纯至随后阶段要求的标准，并且用足够的具体数据表征以证实指定的结构是正确的；HPLC、TLC或NMR检测纯度，根据需要通过红外光谱(IR)、质谱或NMR光谱确定化合物；NOE为核极化效应；(vii)其中可能使用以下缩写-DMF N，N-二甲基甲酰胺；DMA N，N-二甲基乙酰胺；TLC薄层色谱法；HPLC高压液相色谱法；MPLC中压液相色谱；NMP N-甲基吡咯烷酮；DMSO二甲亚砜；CDCl3氘化氯仿；MS质谱；ESP电喷雾；EI电子撞击；CI化学电离；APCI大气压化学离子化；EtOAc乙酸乙酯；MeOH甲醇；磷酰氧基(HO)2-P(O)-O-；亚磷酰氧基(HO)2-P-O-；漂白剂“Clorox”6.15％次氯酸钠；THF四氢呋喃；(viii)温度为℃。
实施例1(5R)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 将(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(370mg，0.95mmol)、双戊酰二硼(605mg，2.4mmol)和乙酸钾(326mg，3.3mmol)的混合物在二甲亚砜(5mL)中脱气，用氮冲洗后用二氯[1，1’]二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(69mg，10mol％)处理。将混合物加热至80℃持续1.5小时，冷却至室温，经赛力特硅藻土过滤，用乙酸乙酯萃取。有机相经氯化铵水溶液洗涤，硫酸镁干燥后蒸发至干。不挥发的残余物经硅胶色谱法提纯[用己烷∶乙酸乙酯(3∶2)洗脱]，获得混合物(5R)-3-(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，2-噁唑烷-2-酮和相应的硼酸(210mg，～0.54mmol，57％)，其直接使用不再进一步提纯。
将前一步骤制备的硼酸酯和硼酸的混合物、5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(160mg，0.67mmol)和碳酸钾(448mg，3.24mmol)在N，N-二甲基甲酰胺和水(10mL，7∶1)中的混合物脱气，用氮冲洗，用四(三苯基膦)钯(0)(62mg，0.054mmol)处理。反应混合物于80℃加热1.5小时，冷却至室温，经赛力特硅藻土过滤，用乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥后蒸发至干。不挥发的残余物经硅胶色谱法提纯[用乙酸乙酯己烷(3∶2)洗脱]，获得无色无定形体产物(140mg，61％)。
MS(ESP)422.47(MH+)C19H16FN9O2
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.98(dd，1H)；4.31(dd，1H)；4.47(s，3H)；4.86(m，2H)；5.18(m，1H)；7.45(m，1H)；7.61(m，1H)；7.74(m，1H)；7.77(brs，1H)；8.12-8.27(m，3H)；8.93(s，1H)。
实施例1的中间体如下制备乙酸(5R)-3-(3-氟苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮-5-基甲基酯 将(5R)-3-(3-氟苯基)-5-羟基甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(40g，0.189M，参见Upjohn WO 94-13649)在氮气氛下搅拌悬浮于干燥二氯甲烷(400mL)。加入三乙胺(21g，0.208M)和4-二甲基氨基吡啶(0.6g，4.9mM)，然后在30分钟内滴加入乙酸酐(20.3g，0.199M)，于室温搅拌18小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)，分离有机相，经2％磷酸二氢钠洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤后蒸发，获得所需油状产物(49.6g)。
MS(ESP)254(MH+)C12H12FNO4NMR(CDCl3)δ2.02(s，3H)；3.84(dd，1H)；4.16(t，1H)；4.25(dd，1H)；4.32(dd，1H)；4.95(m，1H)；6.95(td，1H)；7.32(d，1H)；7.43(t，1H)；7.51(d，1H)。
乙酸(5R)-3-(3-氟-4-碘-苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮-5-基甲基酯 将乙酸(5R)-3-(3-氟-苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮-5-基甲基酯(15.2g，60mM)在氮气氛下溶于混合物氯仿(100mL)和乙腈(100mL)，加入三氟醋酸银(16.96g，77mM)。在30分钟内将碘(18.07g，71mM)分批加入剧烈搅拌的溶液，于室温搅拌18小时。当反应未完成时，再加入三氟醋酸银(2.64g，12mM)，搅拌18小时。过滤后，将混合物加入硫代硫酸钠溶液(3％，200mL)和二氯甲烷(200mL)，分离有机相，经硫代硫酸钠(200mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥(硫酸镁)，过滤后蒸发。将粗产物悬浮于异己烷(100mL)，加入足量的二乙醚以溶出褐色杂质的同时搅拌1小时。过滤获得所需乳膏状固体产物(24.3g)。
MS(ESP)380(MH+)C12H11FINO4NMR(DMSO-d6)δ2.03(s，3H)；3.82(dd，1H)；4.15(t，1H)；4.24(dd，1H)；4.30(dd，1H)；4.94(m，1H)；7.19(dd，1H)；7.55(dd，1H)；7.84(t，1H)。
(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-羟基甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 将乙酸(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮-5-基甲基酯(30g，79mM)于室温用碳酸钾(16.4g，0.119mM)在混合物甲醇(800mL)和二氯甲烷(240mL)中处理25分钟，然后立即加入乙酸(10mL)和水(500mL)中和。过滤沉淀物，用水洗涤后溶于二氯甲烷(1.2L)，溶液经饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(硫酸镁)。过滤后蒸发，获得所需产物(23g)。
MS(ESP)338(MH+)C10H9FINO3NMR(DMSO-d6)δ3.53(m，1H)；3.67(m，1H)；3.82(dd，1H)；4.07(t，1H)；4.70(m，1H)；5.20(t，1H)；7.21(dd，1H)；7.57(dd，1H)；7.81(t，1H)。
(5R)-5-叠氮基甲基-3-(3-氟-4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮 将甲磺酰氯(17.9mL)于干燥氮气氛下滴加入(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-羟基甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(55.8g)和三乙胺(46.1mL)溶于干燥二氯甲烷(800mL)中的搅拌溶液，冰浴保持低于室温。让搅拌的反应混合物在3小时内升至室温，用水和盐水依次洗涤后干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，获得黄色固体中间体甲磺酸酯(68g)，其直接使用不再进一步提纯。
将中间体甲磺酸酯(68g)和叠氮化钠(32.3g)的混合物在DMF(800mL)中的搅拌溶液于75℃加热过夜。让混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取2次。合并的萃取物经水和盐水依次洗涤后干燥(Na2SO4)。减压除去溶剂，获得黄色油状物，其经硅胶柱色谱法[用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱]提纯，获得乳白色固体叠氮化物产物(49g)。将产物与乙酸乙酯/己烷研磨进一步提纯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.57-3.64(dd，1H)；3.70-3.77(dd，1H)；3.81-3.87(dd，1H)；4.06(t，1H)；4.78-4.84(m，1H)；7.05-7.09(ddd，1H)；7.45(dd，1H)；7.68-7.74(dd，1H)。
(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 将混合物(5R)-5-叠氮基甲基-3-(3-氟-4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(30g)和二环[2.2.1]庚二烯(30mL)在二氧杂环己烷(300mL)中的搅拌溶液回流加热过夜。让混合物冷却至室温，减压蒸发至干，获得褐色固体。褐色固体经硅胶柱色谱法[用梯度98∶2-95∶5甲醇∶氯仿洗脱]提纯，获得淡黄色固体三唑产物(20g)。将产物与二氯甲烷/己烷(1∶1)研磨进一步提纯，获得乳白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.86-3.92(dd，1H)；4.23(t，1H)；4.83(d，2H)；5.11-5.19(m，1H)；7.12-7.16(dd，1H)；7.47-7.51(dd，1H)；7.76(s，1H)；7.79-7.85(dd，1H)；8.16(s，1H)。
3-溴-6-氰基-吡啶 氮气氛下将2，5-二溴吡啶(39.465g，0.17mol)溶于无水NMP(100mL)的搅拌溶液于110℃用CuCN(14.42g，0.17mol)处理20小时。将反应混合物冷却至40℃后用氢氧化钠水溶液(2M；200mL)和乙酸乙酯(200mL)依次处理。搅拌混合物1小时，然后经赛力特硅藻土过滤除去生成的沉淀。余下的固体经氢氧化钠水溶液(2M；600mL)和乙酸乙酯(600mL)依次洗涤。合并有机层后用氢氧化铵水溶液(5M；800mL)洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸发至干。不挥发的残余物经硅胶色谱法[洗脱梯度1％-7％乙酸乙酯/己烷]提纯，获得无色无定形体标题化合物(8.538g，28％)。
1H-NMR(DMSO-d6)(300MHz)δ8.05(d，1H)；8.40(dd，1H)；8.95(d，1H)。
5-溴-2-四唑-5-基吡啶 将3-溴-6-氰基-吡啶(2g，10.9mmol)、叠氮化钠(0.85g，13mmol)和氯化铵(0.59g，11mmol)在N，N二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物于120℃加热1小时。反应混合物经乙酸乙酯(～100mL)稀释，过滤分离产物，然后用乙酸乙酯洗涤，获得乳白色无定形体标题化合物，其直接用于下一步骤不再进一步提纯。
5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶和5-溴-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶 5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶和5-溴-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶根据Dong A Pharmaceuticals(WO 01/94342)介绍的方法制备。
将6.5g未提纯的5-溴-2-四唑-5-基吡啶[Dong APharmaceuticals(WO 01/94342)](～28mmol)和氢氧化钠(9g，125mmol)在干燥DMF中的混合物减压蒸发至干。将不挥发的残余物溶于干燥DMF(50mL)的搅拌溶液于冰浴温度滴入碘甲烷(3.0mL，48mmol)处理。让搅拌的反应混合物升温，然后于室温保持2小时。反应混合物在冰水和乙酸乙酯之间分配。有机相经水洗涤，硫酸镁干燥后减压蒸发，获得的残余物经硅胶色谱法[用二氯甲烷∶乙酸乙酯(60∶1)洗脱]提纯，获得1. 5-溴-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶(1.397g)，无色固体，(TLC硅胶，己烷∶乙酸乙酯(4∶1)，Rf0.3)，1H-NMR(DMSO-d6)(300MHz)δ4.38(s，3H)；8.17(d，1H)；8.35(dd，1H)；8.96(d，1H)。
2. 5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(1.07g)，无色固体，(TLC硅胶，己烷∶乙酸乙酯(4∶1)，Rf0.1)。1H-NMR(DMSO-d6)(300MHz)δ4.46(s，3H)；8.09(d，1H)；8.28(dd，1H)；8.88(d，1H)。基于nmr HMBC(Heteronuclear Multiple Bond Correlation)实验确定结构，其中CH3质子-四唑环的C5的远程偶合发生在Rf0.3的1-甲基-1H-异构体，但不在Rf0.1的2-甲基-2H-异构体)。化合物5-溴-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶因此为Rf0.3的异构体以及化合物5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶因此为Rf0.1的异构体实施例2(5R)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)-5-(4-氟甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-13-噁唑烷-2-酮 将(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(4-氟甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(1.5g，3.57mmol)、双戊酰二硼(2.26g，8.9mmol)和乙酸钾(1.22g，12.5mmol)在二甲亚砜(15mL)中的混合物用二氯[1，1’]二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(261mg，10mol％)处理，然后如实施例1所述反应。反应混合物经硅胶色谱法[用己烷∶乙酸乙酯(3∶2)洗脱]提纯，获得含相应的硼酸和(5R)-3-(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-5-(4-氟甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮的混合物(562mg，～37％)，其纯度足以继续下一步骤。
将上一步制备的硼酸酯和硼酸的混合物(337mg，0.8mmol)、5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(175mg，0.73mmol)和碳酸钾(504mg，3.65mmol)在N，N-二甲基甲酰胺∶水(10mL，7∶1)中的混合物用四(三苯基膦)钯(0)(84mg，10mol％)处理后将其如实施例1所述反应。反应混合物经硅胶色谱法[用乙酸乙酯∶己烷(1∶2)洗脱]提纯，获得无色无定形体产物(180mg，49％)。
MS(ESP)454.45(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.98(dd，1H)；4.32(dd，1H)；4.47(s，3H)；4.88(m，2H)；5.19(m，1H)；5.46(d，2H，JH，F48Hz)；7.45(m，1H)；7.63(m，1H)；7.75(m，1H)；8.15-8.24(m，2H)；8.38(d，1H)；8.93(s，1H)。
实施例2的中间体如下制备(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(4-羟基甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 将(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-叠氮基甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(10g，28mmol)和炔丙醇(3.2mL，56mmol)在乙腈(80mL)中的混合物用CuI(526mg，2.8mmol)处理，然后搅拌过夜。将固化的反应混合物用乙酸乙酯∶乙腈萃取，经水洗涤，硫酸镁干燥后减压蒸发，获得纯度足够待用的粗产物(12.3g，定量)。
MS(ESP)41913(MH+)C13H12FIN4O31H-NMR(DMSO-d6)δ3.88(dd，1H)；423(dd，1H)；451(d，2H)；4.80(m，2H)；5.14(m，1H)；5.22(dd，1H)；7.16(m，1H)；7.51(m，1H)；7.83(m，1H)；8.01(d，1H)。
(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(4-溴甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 将(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(4-羟基甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(14.7g，35.1mmol)和四溴化碳(12.16g，36.7mmol)在二氯甲烷(1L)中的搅拌混合物于0℃用三苯基膦(12.34g，61.2mmol)处理。于0℃搅拌反应混合物30分钟后于室温搅拌过夜。将反应混合物加于硅胶柱后用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)和乙酸乙酯∶甲醇(95∶5)依次洗脱，获得的产物经乙酸乙酯重结晶提纯，获得无色固体标题化合物(14g)。
MS(ESP)482.69(MH+，Br81)C13H11BrFIN4O21H-NMR(DMSO-d6)δ3.87(dd，1H)；4.23(dd，1H)；4.74(s，2H)；4.81(m，2H)；5.12(m，1H)；7.14(m，1H)；7.49(m，1H)；7.81(m，1H)；8.22(d，1H)。
(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-[(4-氟甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮 将(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(4-溴甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(6.94g，14.4mmol)、氟化钾(4.19g，72.1mmol)和1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐(18.4mL)在乙腈(250mL)和水(1.5mL)中的混合物加热至90℃过夜。反应混合物经乙酸乙酯稀释，用水洗涤，硫酸镁干燥后蒸发至干。不挥发的残余物经硅胶色谱法[用乙酸乙酯洗脱]提纯，获得乳白色无定形体标题化合物(2.7g，45％)。
MS(ESP)421.34(MH+)C13H11F2IN4O21H-NMR(DMSO-d6)δ3.88(dd，1H)；4.23(dd，1H)；4.84(m，2H)；5.14(m，1H)；5.45(d，2H，JH，F52Hz)；7.14(m，1H)；7.49(m，1H)；7.81(m，1H)；8.34(d，1H)。
实施例3(5R)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)-5-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 将(5R)-3-(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-5-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(300mg，0.71mmol)、5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(170mg，0.71mmol)和碳酸钠(226mg，2.13mmol)在N，N-二甲基甲酰胺∶水(5mL，10∶1)中的混合物脱气，用氮冲洗，用四(三苯基膦)钯(0)(82mg，10mol％)处理。于70℃加热反应混合物3小时，冷却至室温，减压蒸发至干。不挥发的残余物经硅胶色谱法[用二氯甲烷∶N，N-二甲基甲酰胺(25∶1-20∶1)洗脱]提纯。浓缩产物部分至较小体积(～3mL)，用二氯甲烷(5mL)和己烷(15mL)处理以沉淀无色无定形体产物(229mg，71％)。
MS(ESP)456.27(MH+)C19H15FN9O21H-NMR(DMSO-d6)δ3.98(dd，1H)；4.32(dd，1H)；4.47(s，3H)；4.86(m，2H)；5.19(m，1H)；7.46(m，1H)；7.63(m，1H)；7.76(m，1H)；8.15-8.27(m，2H)；8.47(s，1H)；8.93(s，1H)。
实施例3的中间体如下制备乙烯磺酰氯 氮气氛下将2-氯乙磺酰氯(50g，0.307mol)溶于干燥乙醚(400mL)的搅拌溶液于-60℃至-50℃用2，6-卢剔啶(42.2mL，0.36mol)溶于干燥乙醚(60mL)的溶液处理，然后再用干燥乙醚(200mL)处理。让搅拌的反应混合物升至室温，冷却至0℃后用稀释的硫酸水溶液(1％；125mL)缓慢处理。分离醚相，用稀释的硫酸水溶液(1％；125mL)和盐水(2×120mL)洗涤，硫酸镁干燥后减压浓缩(500mmHg)，获得粗制油状物，其经蒸馏法提纯，获得乙烯磺酰氯(C.S.Rondestveldt，J.Amer.Chem.Soc.，76，1954，1926)(24.6g，63％)，b.p. 27.2℃/0.2mmHg。
1H-nmr(CDCl3)δ7.20(dd，J＝16.2和9.4Hz，1H)，6.55(dd，J＝16.2和1.7Hz，1H)，6.24(dd，J＝9.4和1.7Hz，1H)。
1，2-二氯乙磺酰氯 将氯在乙烯磺酰氯(32g，0.25mol)的四氯化碳溶液中的搅拌溶液于约室温(200W灯)照射5小时。减压(50mmHg)浓缩反应混合物，分馏不挥发的残余物，获得1，2-二氯乙磺酰氯(Goldstein et al.Zh.Obshch.Khim.，28，1958，2107)(15，5g，31％)，b.p.75℃/0.7mmHg。
1H-nmr(CDCl3)δ5.29(dd，J＝8.9和3.3Hz，1H)，4.40(dd，J＝12.4和3.3Hz，1H)，3.97(dd，J＝12.4和8.9Hz，1H)。
1-氯-1-乙烯磺酰氯 氮气氛下将1，2-二氯乙磺酰氯(14.54g，73.62mmol)溶于干燥乙醚(140mL)的搅拌溶液于-60℃至-50℃用2，6-卢剔啶(10.30mL，88.34mmol)处理。让搅拌的反应混合物升至室温，冷却至0℃后用稀释的硫酸水溶液(1％；50mL)缓慢处理。分离醚相，经稀释的硫酸水溶液(1％；2×60mL)和盐水(3×60mL)洗涤，硫酸镁干燥后减压(60mmHg)浓缩，获得的油状物经蒸馏法提纯，获得1-氯-1-乙烯磺酰氯(7.2g，61％)，b.p.26℃/2mmHg。
1H-nmr(CDCl3)δ6.70(d，J＝3.8Hz，1H)和6.22(d，J＝3.8Hz，1H)。
(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 将(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-叠氮基甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(1g，28mmol)和1-氯-1-乙烯磺酰氯(1g，6.2mmol)的搅拌混合物在压力管中于80℃加热1小时。让反应混合物冷却至室温，用氯仿(15mL)稀释，于80℃再加热4小时。让反应混合物冷却至室温，过滤收集沉淀物，经少许二氯甲烷洗涤，获得无色无定形体标题化合物(725mg，62％)。
MS(ESP)423.3(MH+)C12H9FIN4O21H-NMR(DMSO-d6)δ3.89(dd，1H)；4.22(dd，1H)；4.82(m，2H)；5.15(m，1H)；7.15(m，1H)；7.49(m，1H)；7.82(m，1H)；8.44(s，1H)。
(5R)-3-(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-5-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 将(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(725mg，1.7mmol)、双戊酰二硼(1.09g，4.3mmol)和乙酸钾(590mg，6mmol)在二甲亚砜(10mL)中的混合物用二氯[1，1’]二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(90mg，0.11mmol)处理，然后如实施例1所述反应。45分针后，让反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后用氯化铵水溶液洗涤。水层经乙酸乙酯萃取2次，合并的有机层经水洗涤，硫酸钠干燥后蒸发至干。不挥发的残余物经硅胶色谱法[用己烷∶丙酮(2∶1)洗脱]提纯，用二氯甲烷与己烷析出进一步提纯，获得无色无定形体产物(590mg，81％)，其纯度足以进行接下来的反应。
MS(ESP)423(MH+)C18H21BFN4O41H-NMR(DMSO-d6)δ1.28(s，12H)；3.92(dd，1H)；4.24(dd，1H)；4.83(m，2H)；5.16(m，1H)；7.30(m，1H)；7.39(m，1H)；7.63(m，1H)；8.45(s，1H)。
实施例4(5R)-3-{3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-氧化吡啶-3-基]苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 将5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(175mg，0.73mM)和3-氯过苯甲酸(标称湿重，70％0.50g，2.05mM)溶于1，2-二氯乙烷(5ml)后于80℃加热1.5小时。混合物经硅胶色谱法直接提纯，用25％乙腈/二氯甲烷洗脱。因此获得白色固体5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶1-氧化物(165mg)。经tlc分析这种物质为同质的，其直接用于下一步不再进一步表征或提纯。
将上述样品氧化吡啶与(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(335mg，0.86mMol，如实施例1制备)、碳酸钾(400mg，2.9mMol)和四(三苯基膦基)钯(0)(80mg，0.07mMol)合并后悬浮于THF(10ml)和水(1ml)。于75℃加热混合物2小时，用水稀释。收集过滤器上沉淀的固体，用水、乙醚和1∶1二氯甲烷∶己烷冲洗，真空干燥，获得乳白色固体纯净产物，134mg。
MS(电喷雾)438(M+1)C19H16FN9O31H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.97(dd，1H)；4.30(t，1H)；4.49(s，3H)；4.86(d，2H)；5.19(m，1H)；7.43(dd，1H)；7.61(dd，1H)；7.68(dd，1H)；7.77(t，2H)；8.06(d，1H)；8.18(s，1H)；8.68(s，1H)。
实施例5(5R)-3-[3-氟-4-[6-(2-(2-羟基乙基)-2H-1，2，3，4-四唑-5-基)-3-吡啶基]苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮 将2-[5-(5-溴吡啶-2-基)-2H-四唑-2-基]乙醇(167mg，0.62mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮(240mg，0.62mmol)和碳酸钠(262mg，2.47mmol)溶于/悬浮于N，N-二甲基甲酰胺/水(5ml，10∶1)。将其脱气，用氮冲洗后加入四(三苯基膦)钯(0)(71mg，0.061mmol)。于70℃加热3小时，冷却至室温，蒸发溶剂。经硅胶色谱法(二氯甲烷/DMF(20∶1))提纯，获得无色固体所需产物(198mg，71％)。
MS(ESP)452.18(MH+)C20H18FN9O31H-NMR(DMSO-d6)δ3.97(m，3H)；4.31(dd，1H)；4.70-4.90(m，4H)；5.05-5.25(m，2H)；7.40-7.80(m，4H)；8.15-8.30(m，3H)；8.93(s，1H)。
实施例5的中间体如下制备(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮
(同实施例1)2-[5-(5-溴吡啶-2-基)-2H-四唑-2-基]乙醇 将5-溴-2-(2H-四唑-5-基)吡啶(WO 0194342 A1)(1.2g，5.3mmol)溶于/悬浮于1-丙醇(15ml)，加入氢氧化钾(250mg，4.5mmol)溶于1-丙醇(15ml)的溶液，将其于80℃加热1小时。加入2-溴乙醇(0.344ml，4.8mmol)后回流1天。再加入氢氧化钾(270mg)和2-溴乙醇(0.35ml)，再回流加热混合物4小时。再次加入氢氧化钾和2-溴乙醇后回流混合物14小时。反应混合物经0.45μM膜过滤，用乙醇和二氯甲烷洗涤滤饼。经硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯1∶1-乙酸乙酯)提纯，获得标题化合物(0.342g，24％)和相应的1H-四唑位置异构体(0.225g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.90-4.02(dt，2H)；4.78(t，2H)；5.091H)；8.10(m，1H)；8.27(dd，1H)；8.88(d，1H)。
1H-四唑异构体的HMBC NMR实验确定位置异构体的结构。
实施例6(5R)-3-[3-氟-4-[6-(1-(丙烷-1，3-二醇-2-基)-1H-1，2，3，4-四唑-5-基)-3-吡啶基]苯基]-5-[(4-氟甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮 将2-[5-(5-溴吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基]丙烷-1，3-二醇(170mg，0.57mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮(220mg，0.57mmol)和碳酸钠(240mg，2.27mmol)溶于/悬浮于N，N-二甲基甲酰胺/水(5mL，10∶1)。将其脱气，用氮冲洗后加入四(三苯基膦)钯(0)(65mg，0.056mmol)。于70℃加热3小时，冷却至室温，蒸发溶剂。经硅胶色谱法(二氯甲烷/DMF(20∶1))提纯，获得无色固体产物189mg(69％)。
MS(ESP)482.17(MH+)C20H18FN9O31H-NMR(DMSO-d6)δ3.85-4.00(m，5H)；4.31(dd，1H)；4.86(m，2H)；5.03(dd，2H)；5.19(m，1H)；5.84(m，1H)；7.46(dd，1H)；7.62(dd，1H)；7.73-7.82(m，2H)；8.19(s，1H)；8.22-8.35(m，2H)；8.98(s，1H)。
实施例6的中间体如下制备2-[5-(5-溴吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基]丙烷-1，3-二醇 将5-溴-2-(2H-四唑-5-基)吡啶(0.56g，2.5mmol)(WO 0194342 Al，制备游离酸将根据WO 0194342 Al介绍的方法制备的物质(1g)溶于热水(70mL，90℃)；接着加入HCl(水溶液，1M，4mL)后冷却至室温，过滤收集沉淀的游离酸，用水洗涤后高度真空干燥，获得0.56g游离酸)、三苯基膦(0.65g，2.5mmol)和1，3-二-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-丙-2-醇(0.79g，2.5mmol)(D.P.Curran和J.-C.Chao，Synth.Commun.20，No 22，1990，3575-3584)溶于/悬浮于干燥THF(25mL)，将其冷却至0℃后加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.49mL，2.5mmol)，让反应混合物升至室温过夜。减压蒸发溶剂，残余物经硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯(30∶1))提纯，获得混合物二-甲硅烷基醚标题化合物以及相应的2H-四唑位置异构体(809mg)。将该混合物溶于干燥THF(10mL)，冷却至0℃后滴加入四丁基氟化铵(1M的THF溶液，5mL，5mmol)。1小时后蒸发溶剂，残余物经硅胶色谱法(二氯甲烷/丙酮(3∶1-2∶1))提纯，获得标题化合物(318mg)和相应的位置异构的2H-取代四唑(69mg)。NOE-NMR实验确定标题化合物结构。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.80-3.95(m，4H)；5.01(t，2H)；5.69(m，1H)；8.14(m，1H)；8.35(m，1H)；8.94(m，1H)。
实施例7(5R)-5-{[4-(二氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-3-{3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮 将(5R)-5-{[4-(二氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(0.25g，0.586mmol)与5-溴-[2-(2-甲基-2H-1，2，3，4-四唑-5-基)]吡啶(155mg，0.645mmol)和碳酸钾(404mg，2.93mmol)一起溶于/悬浮于N，N-二甲基甲酰胺/水(10mL，7∶1)，用四(三苯基膦)钯(0)(67mg，10mol％)作催化剂如实施例1所述反应。经硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷(1∶2)提纯，获得200mg无色无定形体产物。
MS(ESP)472.15(MH+)C20H16F3N9O21H-NMR(DMSO-d6)δ3.98(dd，1H)；4.32(dd，1H)；4.47(s，3H)；4.88(d，2H)；5.22(m，1H)；7.05～7.42(t，br，1H)；7.46(m，1H)；7.60(m，1H)；7.75(m，1H)；8.15-8.24(m，2H)；8.65(s，1H)；8.93(s，1H)。
实施例7的中间体如下制备(5R)-5-{[4-(二氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮 将(5R)-5-{[4-(二氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-3-(3-氟-4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(2.56g，5.84mmol)、双戊酰二硼(3.71g，14.6mmol)、乙酸钾(2.0g，20.44mmol)和1，1′-[二(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(0.427g，0.584mmol)悬浮于DMSO(10ml)。于80℃加热混合物90分钟，获得澄清的黑色溶液。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(150ml)，混合物经赛力特硅藻土过滤，用饱和盐水溶液(2×100ml)洗涤，硫酸钠干燥后浓缩至干。将深色残余物溶于二氯甲烷(20ml)，然后缓慢加入己烷(100ml)，过滤所得沉淀后用5％二氯甲烷/己烷洗涤，收集所需产物(1.73g)，其直接作为中间体使用不再进一步提纯。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.12(s，12H)；3.88(dd，1H)；4.23(dd，1H)；4.84(m，2H)；5.14(m，1H)；6.80～7.20(t，br，1H)；7.14(m，1H)；7.28(m，1H)；7.51(m，1H)；8.45(s，1H)。
(5R)-5-{[4-(二氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-3-(3-氟-4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮 将1-{[(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-甲醛(3.6g，8.65mmol)和[二(2-甲氧基乙基)氨基]-三氟化硫(2.3g，10.38mmol)在干燥二氯甲烷(20ml)中混合，然后加入乙醇(20ul)，回流反应混合物14小时，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后经无水硫酸镁干燥。浓缩的粗样品经柱色谱法提纯，用己烷/乙酸乙酯(1.5∶1)洗脱，获得标题化合物(2.58g)。
MS(ESP)439.02(MH+)C13H10F3IN4O21H-NMR(DMSO-d6)δ4.02(dd，1H)；4.40(dd，1H)；5.03(d，2H)；5.30(m，1H)；7.15～7.53(t，br，1H)；7.28(dd，1H)；7.6(dd，1H)；7.95(t，1H)；8.70(s，1H)。
1-{[(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-甲醛 将(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-[(4-羟基甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮(5.7g，13.6mmol)和氧化锰(3.56g，40.9mmol)混合，在干燥1，4-二氧杂环己烷中加热至100℃持续48小时，然后冷却混合物至70℃，经赛力特硅藻土过滤。浓缩滤液后溶于5％甲醇/二氯甲烷，加入己烷，过滤生成的沉淀后收集标题化合物(3.6g)。
MS(ESP)416.91(MH+)C13H10FIN4O31H-NMR(DMSO-d6)δ3.87(m，1H)；4.18(dd，1H)；4.85(d，2H)；5.15(m，1H)；7.12(d，1H)；7.42(d，1H)；7.8(dd，1H)；8.88(s，1H)；10.01(s，1H)。
(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-[(4-羟基甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮 将(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(叠氮基甲基)噁唑烷-2-酮(10g，28mmol)溶于乙腈(80mL)。依次加入炔丙醇(3.2mL，56mmol)和CuI(526mg，2.8mmol)，搅拌过夜。固化的反应混合物经乙酸乙酯/乙腈萃取，用水洗涤后经硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，获得12.3g粗产物(定量)。
MS(ESP)419.13(MH+)C13H12FIN4O31H-NMR(DMSO-d6)δ3.88(dd，1H)；4.23(dd，1H)；4.51(d，2H)；4.80(m，2H)；5.14(m，1H)；5.22(dd，1H)；7.16(m，1H)；7.51(m，1H)；7.83(m，1H)；8.01(d，1H)。
实施例8(5R)-3-{3-氟-4-[2-甲基-6-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶-3-基]苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 将3-溴-2-甲基-6-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶(196mg，0.773mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(300mg，0.773mmol)、碳酸钾(320mg，2.31mmol)和四(三苯基膦基)钯(0)(89mg，0.077mmol)合并后悬浮于DMF(3ml)和水(0.3ml)。于80℃加热混合物2小时，然后用水稀释至7ml。收集固体，用水冲洗后再悬浮于微温的DMSO(3ml)。悬浮液经二氯甲烷(5ml)和乙醚(4ml)稀释。收集固体，用乙醚和甲醇冲洗，真空干燥，获得白色固体纯净产物(110mg)。
MS(APCI)435(M+1)C21H19N8O2FNMR(DMSO-d6)δ2.36(s，3H)；2.41(s，3H)；3.95(dd，1H)；4.31(t，1H)；4.88(d，2H)；5.15-5.24(m，1H)；7.44(dd，1H)；7.50(t，1H)；7.62(dd，1H)；7.79(d，1H)；7.95(q，2H)；8.20(d，1H)；8.61(d，1H)。
上述化合物的中间体如下制备3-溴-2-甲基-6-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶 向6-氨基-3-溴-2-甲基吡啶(1.0g，5.3mmol)溶于甲醇(20ml)的溶液于室温加入二异丙基乙胺(2.8ml，16.0mmol)。搅拌溶液10分钟，于4℃加入[(1E)-2，2-二氯-1-甲基亚乙基]酰肼-4-甲基-苯磺酸(2.0g，6.95mmol)，反应混合物周末于室温搅拌。真空蒸发溶剂，残余物经硅胶色谱法提纯，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得标题化合物(758mg)。
MS(APCI)254(M+1)C9H9BrN41H-NMR(DMSO-d6)δ2.34(s，3H)；2.64(s，3H)；7.83(d，2H)；8.26(d，1H)；8.56(s，1H)。
(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮参见实施例1.
权利要求
1.一种式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯， 其中C选自D和E， 其中D和E中的苯基环与式(I)的噁唑烷酮连接；R1b为HET1或HET2，其中i)HET1为N联5-元完全不饱和或部分不饱和杂环，其包含(i)1-3个另外的氮杂原子或(ii)一个另外的选自O和S的杂原子以及一个任选的另外的氮杂原子；该环任选在连接性N原子相邻C原子以外的C原子上被氧代或硫代基团取代；和/或该环任选在连接性N原子相邻C原子以外的任何有效C原子上被选自下文定义的RT的取代基取代，和/或在连接性N原子相邻N原子以外的有效氮原子上(前提条件是该环没有因此被季铵化)被(1-4C)烷基取代；ii)HET2为N联6-元二氢杂芳基环，包含总数(包括连接性杂原子)至多3个氮杂原子，该环在连接性N原子相邻C原子以外的合适C原子上被氧代或硫代基团取代；和/或该环任选在连接性N原子相邻C原子以外的任何有效C原子上被1-2个独立选自下文定义的RT的取代基取代，和/或在连接性N原子相邻N原子以外的有效氮原子上(前提条件是该环没有因此被季铵化)被(1-4C)烷基取代；RT取代基选自以下基团(RTa1)氢、卤素、(1-4C)烷氧基、(2-4C)链烯基氧基、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烯基、(1-4C)烷硫基、氨基、叠氮基、氰基和硝基；或(RTa2)(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基和(2-4C)链烯基氨基；或者RT选自以下基团(RTb1)(1-4C)烷基，其任选被一个选自以下的取代基取代羟基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、氰基和叠氮基；或(RTb2)(1-4C)烷基，其任选被一个选自以下的取代基取代(2-4C)链烯基氧基、(3-6C)环烷基和(3-6C)环烯基；或者RT选自以下基团(RTc)完全饱和的4-元单环，包含1-2个独立选自O、N和S的杂原子(任选氧化)，并且经环氮或环碳原子连接；当(RTa1)或(RTa2)、(RTb1)或(RTb2)、或(RTc)中的RT取代基包含烷基、链烯基、链炔基、环烷基或环烯基部分时，所述基团部分任选在有效的碳原子上被1-3个或更多的独立选自F、Cl、Br、OH和CN的取代基取代；R2a和R6a独立选自H、CF3、OMe、SMe、Me和Et；R2b和R6b独立选自H、F、Cl、CF3、OMe、SMe、Me和Et；R3a选自H、(1-4C)烷基、氰基、Br、F、Cl、OH、(1-4C)烷氧基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝0、1或2)、氨基、(1-4C)烷基羰基氨基、硝基、-CHO、-CO(1-4C)烷基、-CONH2和-CONH(1-4C)烷基；R4选自R4a和R4b，其中R4a选自叠氮基、-NR7R8、OR10、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(3-6C)环烷基、-(CH2)k-R9、AR1、AR2、(1-4C)烷酰基、-CS(1-4C)烷基、-C(＝W)NRvRw[其中W为O或S，Rv和Rw独立为H或(1-4C)烷基]、-(C＝O)1-R6、-COO(1-4C)烷基、-C＝OAR1、-C＝OAR2、-COOAR1、S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、-S(O)pAR1、-S(O)pAR2和-C(＝S)O(1-4C)烷基；其中任何(1-4C)烷基链可任选被(1-4C)烷基、氰基、羟基或卤基取代；p＝0、1或2；R4b选自HET-3；R6选自氢、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基和羟基(1-4C)烷基氨基；k为1或2；l为1或2；R7和R8独立选自H和(1-4C)烷基，或者R7和R8与它们连接的氮一起可形成5-7元环，该环任选具有1个选自N、O、S(O)n(其中n＝1或2)的另外的杂原子置换如此形成的环的1个碳原子；其中该环可任选被1-2个独立选自以下的基团取代(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷酰基、-COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、AR1、AR2、-C＝OAR1、-C＝OAR2、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基、-C(＝S)O(1-4C)烷基、-C(＝W)NRvRw[其中W为O或S，Rv和Rw独立为H或(1-4C)烷基]、-S(O)pAR1和-S(O)pAR2；其中任何(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基或(1-4C)烷酰基可任选被1-2个选自以下的取代基取代(邻近杂原子的碳原子除外)(1-4C)烷基、氰基、羟基、卤基、氨基、(1-4C)烷基氨基和二(1-4C)烷基氨基；p＝0、1或2；R9独立选自以下R9a-R9dR9aAR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2；R9b氰基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、-C(＝W)NRvRw[其中W为O或S，Rv和Rw独立为H或(1-4C)烷基，其中Rv和Rw与它们连接的酰胺氮或硫代酰胺氮一起可形成5-7元环，该环任选具有1个选自N、O、S(O)n的另外的杂原子置换如此形成的环的1个碳原子；其中当所述环为哌嗪环时，该环可任选在另一个氮上被选自以下的基团取代(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷酰基、-COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基和-C(＝S)O(1-4C)烷基；其中任何(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基或(1-4C)烷酰基自身可任选被氰基、羟基或卤基取代)]、乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、2-(AR2a)乙烯基；R9c(1-6C)烷基{任选被一个或多个基团取代(包括偕二取代)，各基团独立选自羟基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基羰基、磷酰氧基[-O-P(O)(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酰氧基[-O-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]和氨基；和/或任选被一个选自以下的基团取代羧基、磷酰基[膦酰基-P(O)(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酰基[-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氰基、卤基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)烷酰基氨基-、(1-4C)烷氧基羰基氨基-、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷酰基氨基-、-C(＝W)NRvRw[其中W为O或S，Rv和Rw的定义同前]、(＝NORv)，其中Rv的定义同前、(1-4C)烷基S(O)pNH、(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、氟代(1-4C)烷基S(O)pNH-、氟代(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p为1或2，q为0、1或2)以及包含AR2a、AR2b、AR3a和AR3b型AR2和AR3的基团}；其中R9c的任何取代基中的任何(1-4C)烷基自身可被1-2个独立选自以下的基团取代氰基、羟基、卤基、氨基、(1-4C)烷基氨基和二(1-4C)烷基氨基，前提条件是如果这样的取代基存在的话，则其不在邻近杂原子的碳上；R9dR14C(O)O(1-6C)烷基-，其中R14为AR1、AR2、(1-4C)烷基氨基、苄氧基-(1-4C)烷基或(1-10C)烷基{任选如(R9c)的定义取代}；R10选自氢、R9c(定义同前)、(1-4C)酰基和(1-4C)烷基磺酰基；HET-3选自a)包含至少1个氮和/或氧的5-元杂环，其中任何碳原子为C＝O、C＝N或C＝S，其中所述环为以下式HET3-A-HET3-E b)包含1-4个独立选自N、O和S杂原子的碳联5-或6-元杂芳环，其选自以下HET3-F-HET3-Y c)包含1-4个独立选自N、O和S杂原子的氮联5-或6-元杂芳环，其选自以下HET3-Z-HET3-AH 其中HET-3中的R1a为碳上的取代基；R1a独立选自以下R1a1-R1a5R1a1AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2；R1a2氰基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、-C(＝W)NRvRw[其中W为O或S，Rv和Rw独立为H或(1-4C)烷基，其中Rv和Rw与它们连接的酰胺氮或硫代酰胺氮一起可以形成5-7元环，该环任选具有1个选自N、O、S(O)n的另外的杂原子置换如此形成的环的1个碳原子；其中当所述环为哌嗪环时，该环可任选在另一个氮上被一个选自以下的基团取代(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷酰基、-COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基和-C(＝S)O(1-4C)烷基；其中任何(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基和(3-4C)环烷基取代基自身可被氰基、羟基或卤基取代，前提条件是这样的取代基不在与哌嗪环氮原子相邻的碳上]、乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、2-(AR2a)乙烯基；R1a3(1-10C)烷基{任选被一个或多个基团取代(包括偕二取代)，各个基团独立选自羟基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基羰基、磷酰氧基[-O-P(O)(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酰氧基[-O-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]和氨基；和/或任选被一个选自以下的基团取代羧基、磷酰基[膦酰基-P(O)(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亚磷酰基[-P(OH)2及其单-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氰基、卤基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)烷酰基氨基-、(1-4C)烷氧基羰基氨基-、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷酰基氨基-、-C(＝W)NRvRw[其中W为O或S，Rv和Rw独立为H或(1-4C)烷基，其中Rv和Rw与它们连接的酰胺氮或硫代酰胺氮一起可形成5-7元环，该环任选具有1个选自N、O、S(O)n的另外的杂原子置换如此形成的环的1个碳原子；其中当所述环为哌嗪环时，该环可任选在另一个氮上被一个选自以下的基团取代(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷酰基、-COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基和-C(＝S)O(1-4C)烷基]、(＝NORv)，其中Rv的定义同前、(1-4C)烷基S(O)pNH-、(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、氟代(1-4C)烷基S(O)pNH-、氟代(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p为1或2，q为0、1或2)以及包含AR2a、AR2b、AR3a和AR3b型AR2和AR3的基团}；其中R1a3的任何取代基中的任何(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基和(3-6C)环烷基自身可被1-2个独立选自以下的基团取代氰基、羟基、卤基、氨基、(1-4C)烷基氨基和二(1-4C)烷基氨基，前提条件是如果这样的取代基存在的话，则其不在邻近杂原子的碳上；R1a4R14C(O)O(1-6C)烷基-，其中R14为AR1、AR2、AR2a、AR2b、(1-4C)烷基氨基、苄氧基-(1-4C)烷基或(1-10C)烷基{任选如(R1a3)的定义取代}；R1a5F、Cl、羟基、巯基、(1-4C)烷基S(O)p-(p＝0、1或2)、-NR7R8(其中R7和R8的定义同前)或-OR10(其中R10的定义同前)；m为0、1或2；R21选自氢、甲基[任选被以下基团取代氰基、三氟甲基、-C＝WNRvRw(其中W、Rv和Rw同上文R1a3的定义)、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、CY1、CY2、AR1、AR2、AR2a、AR2b(不经氮连接)或AR3]、(2-10C)烷基[任选在HET-3环氮连接碳以外的碳上被1-2个独立选自R1a3定义的任选取代基的基团取代]和R14C(O)O(2-6C)烷基-，其中R14同上文R1a4的定义，其中R14C(O)O与HET-3环氮连接碳以外的碳连接；R22为氰基、-COR12、-COOR12、-CONHR12、-CON(R12)(R13)、-SO2R12(前提条件是R12不为氢)、-SO2NHR12、-SO2N(R12)(R13)或NO2，其中R12和R13同下文定义；R12和R13独立选自氢、苯基(任选被1个或多个选自以下的取代基取代卤素、(1-4C)烷基和被1-3个或更多卤素原子取代的(1-4C)烷基)和(1-4C)烷基(任选被1-3个或更多卤素原子取代)，或对于任何N(R12)(R13)基团，R12和R13可与它们连接的氮一起形成5-7元环，该环任选具有一个选自N、O、S(O)n的另外的杂原子置换如此形成的环的1个碳原子；其中所述环可任选被1-2个独立选自以下的基团取代(1-4C)烷基(任选在不与氮相邻的碳上被氰基、羟基或卤基取代)、(3-6C)环烷基、(1-4C)烷酰基、-COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、AR1、AR2、-C＝OAR1、-C＝OAR2、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基、-C(＝S)O(1-4C)烷基、-C(＝W)NRvRw[其中W为O或S，Rv和Rw独立为H或(1-4C)烷基]、-S(O)pAR1和-S(O)pAR2；其中任何(1-4C)烷基链可任选被(1-4C)烷基、氰基、羟基或卤基取代；p＝0、1或2；AR1为任选取代的苯基或任选取代的萘基；AR2为任选取代的5-或6-元完全不饱和(即具有最大不饱和度)单环杂芳基环，其包含至多4个独立选自O、N和S的杂原子(但是不含任何O-O、O-S或S-S键)，并且通过环碳原子连接，或者如果该环没有因此被季铵化，可通过环氮原子连接；AR2a为部分氢化型AR2(即AR2环系保留部分不饱和度而非完全不饱和度)，通过环碳原子连接，或者如果该环没有因此被季铵化，可通过环氮原子连接；AR2b为完全氢化型AR2(即AR2环系没有不饱和现象)，通过环碳原子或环氮原子连接；AR3为任选取代的8-、9-或10-元完全不饱和(即具有最大不饱和度)二环杂芳基环，其包含至多4个独立选自O、N和S的杂原子(但是不含任何O-O、O-S或S-S键)，并且通过构成二环系的任一环的环碳原子连接；AR3a为部分氢化型AR3(即AR3环系保留部分不饱和度而非完全不饱和度)，通过构成二环系的任一环的环碳原子连接，或者如果该环没有因此被季铵化则可通过任一环的环氮原子连接；AR3b为完全氢化型AR3(即AR3环系没有不饱和现象)，通过构成二环系的任一环的环碳原子或环氮原子连接；AR4为任选取代的13-或14-元完全不饱和(即具有最大不饱和度)三环杂芳基环，其包含至多4个独立选自O、N和S的杂原子(但是不含任何O-O、O-S或S-S键)，并且通过构成三环系的任何环的环碳原子连接；AR4a为部分氢化型AR4(即AR4环系保留部分不饱和度而非完全不饱和度)，通过构成三环系的任何环的环碳原子连接，或者如果该环没有因此被季铵化则可通过任何环的环氮原子连接；CY1为任选取代的环丁基、环戊基或环己基环；CY2为任选取代的环戊烯基或环己烯基环；其中AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2的任选取代基为(在有效碳原子上)至多3个独立选自以下的取代基(1-4C)烷基{任选被独立选自以下的取代基取代羟基、三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、氰基、硝基、(1-4C)烷酰基氨基、-CONRvRw或-NRvRw}、三氟甲基、羟基、卤基、硝基、氰基、巯基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)链烷酰氧基、二甲基氨基亚甲基氨基羰基、二(N-(1-4C)烷基)氨基甲基亚氨基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)烷基SO2氨基、(2-4C)链烯基{任选被羧基或(1-4C)烷氧基羰基取代}、(2-4C)链炔基、(1-4C)烷酰基氨基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、(1-4C)烷酰基氨基{(1-4C)烷酰基任选被羟基取代}、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2){(1-4C)烷基任选被一个或多个独立选自氰基、羟基和(1-4C)烷氧基的基团取代}、-CONRvRw或-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]；在AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2(在有效碳原子上)以及烷基(除非另有说明)上另外的任选取代基为至多3个独立选自以下的取代基三氟甲氧基、苯甲酰基氨基、苯甲酰基、苯基{任选被至多3个独立选自以下的取代基取代卤基、(1-4C)烷氧基或氰基}、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、哒嗪、吡啶、异噁唑、噁唑、异噻唑、噻唑、噻吩、羟基亚氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基亚氨基(1-4C)烷基、卤基-(1-4C)烷基、(1-4C)链烷磺酰氨基、-SO2NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]；且AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4和AR4a的任选取代基有(在有效氮原子上，这样的取代不会导致季铵化)(1-4C)烷基、(1-4C)烷基羰基{其中(1-4C)烷基和(1-4C)烷基羰基任选被独立选自以下的取代基(优选一个)取代氰基、羟基、硝基、三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(q为0、1或2)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷酰基氨基、-CONRvRw或-NRvRw[其中Rv为氢或(1-4C)烷基；Rw为氢或(1-4C)烷基]}、(2-4C)链烯基、(2-4C)链炔基、(1-4C)烷氧基羰基或氧代(构成N-氧化物)。
2.权利要求1要求保护的式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中R1b为HET1，其中HET1选自以下结构(Za)-(Zf) 其中u和v独立为0或1，RT选自(a)氢；(b)卤素；(c)氰基；(d)(1-4C)烷基；(e)单取代(1-4C)烷基；(f)二取代(1-4C)烷基，和(g)三取代(1-4C)烷基。
3.权利要求1或2要求保护的式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中R4为R4b。
4.任一项前述权利要求要求保护的式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中HET-3选自HET3-T、HET3-V、HET3-Y和HET-3-W。
5.任一项前述权利要求要求保护的式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中HET-3选自HET3-V和HET3-Y。
6.任一项前述权利要求要求保护的式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中R1a为R1a3。
7.任一项前述权利要求要求保护的式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C为基团D。
8.任一项前述权利要求要求保护的式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C为基团E。
9.权利要求1要求保护的式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯，其中基团C为基团E；R2a和R6a都为氢；R2b和R6b独立为氢或氟；且R4为HET3-V，R1b选自Zd和Zf，u和v独立为0或1，RT选自氢、卤素、氰基、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、氰基甲基、叠氮基甲基、羟基甲基、二氟甲基和三氟甲基。
10.任一项前述权利要求要求保护的以下式(Ia)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯
11.任一项前述权利要求要求保护的化合物的前体药物。
12.一种在温血动物体内产生抗菌作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-11任一项要求保护的本发明化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯。
13.用作药物的权利要求1-11任一项要求保护的本发明化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯。
14.权利要求1-11任一项要求保护的本发明化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯在制备药物上的用途，所述药物用于在温血动物体内产生抗菌作用。
15.一种药用组合物，该组合物包含权利要求1-11任一项要求保护的本发明化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯以及药物学上可接受的稀释剂或载体。
16.一种制备权利要求1要求保护的式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯的方法，所述方法包括一种(a)-(i)的方法；然后如果需要，进行以下步骤i)脱去任何保护基；ii)形成前体药物(例如体内可水解的酯)；和/或iii)形成药物学上可接受的盐；其中所述方法(a)-(i)为a)修饰本发明另一化合物上的取代基，或者在本发明另一化合物上引入取代基；b)使式(IIa)化合物分子[其中X为用于钯偶合的离去基团，A为N或C-R3a]与式(IIb)化合物分子[其中X’为用于钯偶合的离去基团]反应，其中X和X’使得以芳基-芳基、杂芳基-芳基或杂芳基-杂芳基键代替芳基-X(或杂芳基-X)和芳基-X’(或杂芳基-X’)键；并且选择不同的X和X’以便产生所需的式(I)交联产物； c)使杂联芳基衍生物(III)氨基甲酸酯与合适取代的环氧乙烷反应形成噁唑烷酮环； (d)使式(VI)化合物与式(VII)化合物反应 其中X为可置换的取代基，以下为式(VII)T-X’(VII)其中T-X’为上文定义的HET1或HET2，且X’为可置换的C连接取代基；其中所述取代基X和X’选择为适合作为偶合反应的互补底物的取代基互补对，该偶合反应用过渡金属例如钯(O)催化；(d(i))使式(VIII)化合物通过过渡金属催化与式(IX)化合物反应 其中X为可置换的取代基，以下为式(IX)； (d(ii))使式(X)化合物与式(XI)化合物反应 X为可置换的取代基，以下为式(XI)T-H(XI)其中T-H为胺R7R8NH、醇R10OH或含有效环-NH的唑，获得化合物(XIIa)、(XIIb)或(XIIc)，在此情形下A为氮或C-R3a而A’为任选被一个或多个基团R1a取代的氮或碳； (e)使式(XIII)化合物与式(XIV)化合物反应 其中X1和X2为独立任选取代的选自O、N和S的杂原子组合，使得C(X1)X2构成羧酸衍生物取代基，以下为式(XIV)，其中X3和X4为独立任选取代的选自O、N和S的杂原子组合 其中C(X1)X2和C(X3)X4中一个构成任选取代的酰肼、硫代酰肼或氨基腙、羟肟酸基或羟脒，而C(X1)X2和C(X3)X4中另一个构成任选取代的酰化剂、硫代酰化剂或亚氨酰化剂，使得C(X1)X2和C(X3)X4可稠合一起形成1，2，4-杂原子5-元杂环，其包含3个选自O、N和S的杂原子组合，例如噻二唑；(e(i))使式(XV)化合物与叠氮化物阴离子源反应 其中X2为可置换的基团，获得四唑(XVI)； 或者式(XVII)的腈 可与叠氮化物直接反应，获得四唑(XVI，R1a＝H)，然后用基团R1a≠H烷化，获得四唑(XVIIIa)和(XVIIIb)； (f)使式(XIX)化合物与式(XX)化合物反应 以下为式(XX) 其中C(X5)X6和C(X7)X8中一个构成任选取代α-(离去基团取代)酮，其中离去基团为例如卤基或(烷基或芳基)-磺酰基氧基-，而C(X5)X6和C(X7)X8中另一个构成任选取代的酰胺、硫代酰胺或脒，使得C(X5)X6和C(X7)X8可稠合一起形成1，3-杂原子5-元杂环，其包含2个选自O、N和S的杂原子组合，例如噻唑；(g)制备HET为任选取代的1，2，3-三唑的式(I)化合物的方法为使叠氮化物环加成至乙炔或者乙炔等同物，例如任选取代的环己-1，4-二烯或任选取代的携带可去除取代基例如芳基磺酰基的乙烯；(h)对于HET为4-取代的1，2，3-三唑的式(I)化合物，可使氨基甲基噁唑烷酮与1，1-二卤代酮磺酰基腙反应制备； (i)制备HET为4-取代的1，2，3-三唑的式(I)化合物的方法为用Cu(I)使叠氮基甲基噁唑烷酮与末端炔烃反应，获得4-取代的1，2，3-三唑。
17.一种制备权利要求1要求保护的式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯的方法，其中HET-1为4-卤化的1，2，3-三唑，该方法包括使叠氮基甲基噁唑烷酮于0℃-100℃与卤代乙烯基磺酰氯反应，该反应可没有稀释剂或在惰性稀释剂中进行
18.权利要求17的方法，其中卤代乙烯基磺酰氯为1-氯-1-乙烯磺酰氯。
19.化合物1-氯-1-乙烯磺酰氯
20.1-氯-1-乙烯磺酰氯在与叠氮化物形成4-氯-1，2，3-三唑的环加成反应中的用途。
21.1-氯-1-乙烯磺酰氯在与叠氮化物衍生物形成式(I)化合物的方法中的用途，其中R1b为4-氯-1，2，3-三唑，或者R4为4-氯-HET3-AB。
22.权利要求15要求保护的药用组合物，其中所述组合物包含维生素。
23.权利要求22要求保护的药用组合物，其中所述维生素为维生素B。
24.权利要求15要求保护的药用组合物，其中所述组合物包括组合在一起的式(I)化合物和有效抗革兰氏阳性细菌的抗菌药物。
25.权利要求15要求保护的药用组合物，其中所述组合物包括组合在一起的式(I)化合物和有效抗革兰氏阴性细菌的抗菌药物。
全文摘要
式(I)化合物或其药物学上可接受的盐或体内可水解的酯可用作抗菌剂，其中C选自(D)和(E)，R
文档编号C07D413/14GK1742009SQ200380109183
公开日2006年3月1日 申请日期2003年11月24日 优先权日2002年11月28日
发明者M·B·格雷夫斯托克, N·J·哈尔斯, F·雷克, F·周 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司