专利名称：不对称六羟基联苯衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及联苯类化合物及其制备方法，尤其涉及一种不对称六羟基联苯衍生物及其制备方法。
背景技术：
自从1981年报道第一例艾滋病患者，1983年分离鉴定出艾滋病病毒(HIV)，研究发现其繁殖过程大致可分为以下几个步骤吸附、穿入、脱壳、早期蛋白质合成、病毒基因组核酸的复制、晚期蛋白质合成、核壳体装配、病毒体成熟、释放等。每个环节均可作为筛选抗HIV药物的靶点，其中蛋白质的合成和病毒基因组核酸复制是最关键的步骤。目前筛选抗HIV药物的焦点集中于寻找这些特异性酶的抑制剂，包括逆转录酶(RT)抑制剂、蛋白质合成酶抑制剂、逆转录酶启动因子抑制剂等。此外合成靶向药物、制备导向制剂、研制反义药物、发展基因移植治疗也均是当前正在开展的寻找研制抗HIV药物的领域。随着各种病毒的分离确证以及对病毒繁殖过程的分子水平认识，抗病毒药物的研究和寻找方法必将更为有效，并将出现越来越多的特效抗病毒药物。1987年制药公司就获准通过了第一种治疗艾滋病的药物-拉米呋啶(AZT)。尽管该药未治愈一例病人，但它可减轻症状，延长患者的生命。1995年，制药公司推出了一类新的蛋白酶抑制剂，这类药物阻滞了艾滋病毒的蛋白质复制，同时也发现一种蛋白酶抑制剂加两种其他抗病毒药物的复合制剂(鸡尾酒)可大大降低艾滋病人血液中的病毒，但仍有少量的艾滋病毒“隐藏”在患者的细胞中。同时，艾滋病毒还有变异及产生耐药性等，给药物治疗也带来了更艰难的工作。但可以肯定，随着药物治疗成功不断增加和新药的研制与开发，艾滋病患者会有新的希望。目前治疗艾滋病的药物可分为三大类①核苷类逆转录酶抑制剂，其作用于HIV RNA等逆转录酶连结过程中，促使其成为缺陷DNA而使HIV等宿主细胞DNA整合后无法复制，现有药物AZT、3TC、ddI、ddC、D4T等；②非核苷类逆转录酶抑制剂，其作用机制是阻止HIV RNA直接连接RT，不让其编码成DNA。现有药物Nevirapine等；③蛋白酶抑制剂，其主要作用于HIV复制的最后阶段。由于蛋白酶被抑制，使之从感染的CD4细胞核中形成DNA不能聚集和释放。现有药物Saquinavir mesylate，Indinavir等。
为了发现更新更有效的抗HIV新药，人们从天然植物提取或对其进行修饰均发现了一些抗HIV活性化合物。例如，联苯类化合物(US 5612341，4868207，5103023，5182404，5233057，4849448，4996331，5264594，4904694，4987240)，单宁类衍生物(Okuda etal，Planta Med.55(2)，117-122，1989；Bokeschetal，J.Nat.Prod.，56(7)，1123-1129，1993；Nakashima etal.Antiviral Res.18(1)，91-103，1992；Kilkuskie etal，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2(12)，1529-1534，1992)等。
这些化合物都有不同程度的抗HIV活性，所以是一类新型的抗HIV药物，但是在现有文献中，迄今尚未见到有采用化学合成方法获得联苯类化合物的报道，以及将其用于制备抗HIV病毒化合物的用途。
关于联苯类化合物治疗乙型肝炎的专利已有报道，Japanese patent Lait-open No.60-209582，US 4868207，这些化合物都不同程度地抗HBV活性和抗HIV活性，所以是一类新型的抗病毒药物，在现有文献中，迄今尚未见到本发明之不对称联苯类化合物的报道以及它用于抗HIV和抗HBV化合物的用途。
发明内容
本发明的主要目的在于合成不对称联苯类化合物，提高分子的不对称性，在体内增加了吸收度，克服现有技术存在的上述缺点，而提供一种通式(I)不对称六羟基联苯衍生物及其制备方法，以弥补现有技术存在的不足。
本发明的目的是由以下技术方案实现的。
本发明的不对称六羟基联苯衍生物，其特征在于，其为通式(I)结构 其中，R1选自羟甲基；酯基，尤其C2-C6酯基；酰基，尤其C2-C6酰基；R2选自酯基，尤其C2-C6酯基；酰基，尤其C2-C6酰基；R1和R2不同时为羟甲基；R3选自H、卤素；R4选自甲基、乙基；R5选自甲基、乙基。
前述的不对称六羟基联苯衍生物，其中R1选自CH2OH、C1-C2的酯基、C1-C2的酰基、C1-C2的硫酰基；所述R2选自C1-C2的酯基、C1-C2的酰基、C1-C2的硫酰基；其中，当R1为CH2OH时，R2为CO2CH3、CO2C2H5当R1为CO2C2H5时，R2为CO2C2H5。
前述的不对称六羟基联苯衍生物，其中通式化合物是以下化合物之一4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基联苯；4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基联苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基联苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基联苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基联苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基联苯；4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羟甲基联苯；4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-乙氧羰基-2-羟甲基联苯；4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羟甲基-2-甲氧羰基联苯；4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羟甲基-2-乙氧羰基联苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羟甲基联苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-乙氧羰基-2-羟甲基联苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羟甲基联苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-乙氧羰基-2-羟甲基联苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羟甲基-2-甲氧羰基联苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羟甲基-2-乙氧羰基联苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羟甲基-2-甲氧羰基联苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羟甲基-2-乙氧羰基联苯；本发明的不对称六羟基联苯衍生物的制备方法，其特征在于，包括下列步骤(A)以没食子酸(1)为原料，在浓H2SO4催化下加入醇溶液，回流生成没食子酸酯(2)，然后将其溶于硼砂水溶液中，滴加硫酸二烷基酯及碱性溶液，酸化生成3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(3)；在碱性水溶液中，使3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯与二碘甲烷反应生成3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(4)；将其进行卤化反应生成2-卤代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(5)；将2-卤代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯与碱性水溶液回流，析出白色粉状沉淀为2-卤代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(6)；再与二氯亚砜加热回流生成2-卤代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(7)。
(B)将3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(4)与混酸反应生成3，4-次甲二氧基-3-甲氧基-6-硝基苯甲酸烷基酯(8)；将其用二氯化锡及浓盐酸进行还原反应生成6-氨基-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(9)；将6-氨基-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(9)重氮化，然后与卤化亚铜反应生成6-卤代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(10)；将其加入碱性水溶液中加热回流，用盐酸调pH＜5，得到6-卤代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(11)；然后再与二氯亚砜反应得到6-卤代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(12)。
(C)在低温下，向水杨醇的N，N-二甲基乙酰胺溶液中加入6-卤代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(12)，反应慢慢升至室温，搅拌6小时，再降温，尔后加入2-卤代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(7)，搅拌反应得到水杨醇二酯。
(D)将水杨醇二酯(14)与青铜粉加到干燥的DMF中，加热回流反应得到γ-联苯双羧酸水杨醇酯，然后加入碱性水溶液加热回流，调pH＜5，得到4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸联苯(16)。
(E)将双羧酸联苯(16)与醇反应生成双烷氧基羰基联苯(17)，然后分别与卤化试剂反应生成本发明通式(I)的化合物(18)或(F)将双羧酸联苯(16)与乙酸酐反应生成双羧酸酐联苯(19)，然后分别与卤化试剂进行反应生成双卤代双羧酸酐联苯(24)，将双卤代双羧酸酐联苯用硼氢化钠进行还原反应生成相应的双卤代环内酯联苯(25+26)，然后分别与醇反应，生成本发明通式(I)的化合物(27+28)。
(G)将双羧酸酐联苯(19)用硼氢化钠进行还原反应生成相应的环内酯联苯(20+21)，然后分别与醇反应生成本发明通式(I)的化合物(23+24)。
本发明的不对称六羟基联苯衍生物的制备方法，其特征在于，所述醇是乙醇、丙醇、异丙醇、异丁醇、戊醇、异戊醇或它们的混合物；所述(F)、(G)步骤中的醇还包括硫醇、胺；所述的碱性溶液是KOH、NaOH、醇钠及其混合物；所述的碱性水溶液是KOH、NaOH、K2CO3的水溶液；所述的混酸为硫酸与硝酸的混合酸。
前述的不对称六羟基联苯衍生物的制备方法，其中碱性溶液的浓度为10％以下。
前述的不对称六羟基联苯衍生物的制备方法，其中4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸联苯与甲醇反应生成双甲氧基羰基联苯，然后与cl2反应生成3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基联苯。
本发明不对称六羟基联苯衍生物在制备药物组合物中的应用。
前述的不对称六羟基联苯衍生物的应用，其中药物组合物为抗HBV或抗HIV病毒药物。
前述的不对称六羟基联苯衍生物的应用，其中HBV病毒药物为抗乙肝病毒药物；所述抗HIV病毒药物为抗艾滋病药物。
本发明不对称六羟基联苯衍生物的制备方法的反应方程式为
X＝OR、SR、NRR(R＝CH3，C2H5)；27中包括27a、27b；27a中X＝Cl，27b中X＝Br；28中包括28a、28b；28a中X＝Cl，28b中X＝Br。
本发明的不对称六羟基联苯衍生物在制备药物组合物中的应用。
前述的不对称六羟基联苯衍生物的应用，其特征在于，所述药物组合物为抗HBV或抗HIV病毒药物。
前述的不对称六羟基联苯衍生物的应用，其特征在于，所述HBV病毒药物为抗乙肝病毒药物；所述抗HIV病毒药物为抗艾滋病药物。
具体实施例方式
根据本发明通式化合物I的合成路线并结合实施例对发明做进一步说明，但并非限制本发明的范围。
实施例1没食子酸甲酯(2)的制备。
在装有回流冷凝管和磁搅拌装置的圆底烧瓶中加入没食子酸(1)20g，无水甲醇60ml，浓硫酸2ml，加热回流10h，TLC显示原料点消失，蒸出甲醇，残液倾入冰水中放置析出白色结晶，水洗至中性，得白色固体，经测定该固体为没食子酸甲酯，熔点191至193℃，收率80％。
实施例23，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(3)的制备。
在圆底烧瓶中，加入没食子酸甲酯(2)25g，硼砂70g及1000ml水，在室温搅拌下分别滴加硫酸二甲酯60ml，25％NaOH 100ml，反应完毕，将所得橙红色溶液加浓硫酸酸化，洗涤得白色固体，经测定该固体为3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(3)，熔点111至113℃，收率83％。
实施例33，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(4)的制备。
在装有回流冷凝管和磁搅拌装置的圆底反应瓶中加入3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(3)10g，二碘甲烷45g，无水K2CO350g，丙酮400ml，加热回流反应40h，过滤得粘稠物，水洗后得到黄棕色固体物，经测定该固体为3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(4)，熔点86至88℃，收率70.5％，1H NMR(CDCl3)δppm3.85(s，3H，-COOCH3)，3.89(s，3H，-OCH3)，6.09(s，2H，OCH2O)，7.04，7.16(D，2H，ArH，J＝1.5Hz)。
实施例42-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(5)的制备。
在圆底反应瓶中，加入3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(4)22g，冰醋酸130ml，慢慢滴加溴素17g，低温搅拌2h，倒入冰水中，析出粉红色沉淀，洗涤，干燥得粗品，然后用乙醇重结晶得红色固体，经测定该固体为2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(5)，熔点103至104℃，收率68.40％。
实施例52-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(6)的制备。
在装有回流装置的反应瓶中，加入2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(5)5g，5％KOH水溶液150ml，加热回流6h，趁热过滤，冷却加浓盐酸酸化至pH＝2，析出白色粉状沉淀，经测定该固体为2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(6)，熔点240℃分解，收率90.80％，IR(vC＝O)1700cm-1。
实施例62-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(7)的制备在装有回流装置的反应瓶中，将2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(6)4g加入到15ml的二氯亚砜中，加热回流4h，冷却析出针状晶体，经测定该晶体为2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(7)，熔点148℃分解，收率75至90％，MS(m/z，％)294(M+，24)，257(M+-Cl，90)，77(C6H5，100)。
实施例73，4-次甲二氧基-3-甲氧基-6-硝基苯甲酸甲酯(8)的制备。
在圆底烧瓶中，加入浓HNO3100ml，冰浴下分批加入3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(7)10g，反应完毕，倒入碎冰中，析出黄色沉淀，水洗，用乙酸乙酯重结晶得黄色针状结晶，经测试该结晶为3，4-次甲二氧基-3-甲氧基-6-硝基苯甲酸甲酯(8)，熔点125至126℃，收率85.3％，1H NMR(CDCl3)，δppm 3.97(s，3H，COOCH3)，4.17(s，3H，OCH3)，6.24(s，2H，OCH2O)，7.24(s，1H，ArH)。
实施例86-氨基-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(9)的制备。
在圆底反应瓶中，将SnCl2·2H2O 5g加入到浓HCl 50ml中，加热使SnCl2全部溶解，降至室温，加入3，4-次甲二氧基-3-甲氧基-6-硝基苯甲酸甲酯(8)5g，加热回流1h，冷至室温，析出膏状固体，固体用10％NaOH中和，析出白色沉淀，用环己烷回流萃取，溶液中析出无色透明针状晶体，经测定该晶体为6-氨基-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(9)，熔点90至91℃，收率41.0％，1H NMR(CDCl3)δppm 3.82(s，3H，COOCH3)，3.99(s，3H，OCH3)，5.0(br，2H，ArNH2)，5.88(s，2H，OCH2O)，7.01(s，1H，ArH)。
实施例96-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(10)的制备。
(A)把五水合硫酸铜2g，溴化钾1g及10ml水加热溶解，将NaOH 0.6g及NaHSO30.6g的水溶液倒入上述热溶液中，搅拌，生成白色CuBr沉淀，水洗，加入5ml 40％氢溴酸备用。
(B)在圆底反应瓶中，投入6-氨基-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(9)和40％氢溴酸5ml，冷至0℃，慢慢滴加20％NaNO2水溶液至KI-淀粉试纸出现亮紫色停止滴加，倒入CuBr悬浮液中，出现橙红色基-基复合物，令其分解，用苯萃取，水洗，用乙醇重结晶得白色固体，经测试该固体为6-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(10)，熔点81至82℃，收率69.8％，1H NMR(CDCl3)δppm 3.91(s，3H，COOCH3)，4.04(s，3H，OCH3)，6.08(s，2H，OCH2O)，7.04(s，1H，ArH)。
实施例106-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(11)的制备。
在装有回流装置的反应瓶中，加入6-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(10)2g，5％KOH 50ml，加入浓HCl调pH＝2，析出白色沉淀，经测试该沉淀为6-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(11)，熔点185℃分解，收率86.80％，IR(vC＝O)1700cm-1。
实施例116-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(12)的制备。
在反应瓶中，加入6-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(11)2g，二氯亚砜6ml，在50℃时搅拌5h，放置，析出黄色晶体，经测试该晶体为6-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(12)，熔点137至138℃，收率48.10％，IR(vC＝O)1750cm-1。
实施例12水杨醇二酯(13)的制备。
在圆底烧瓶中，加入N，N-二甲基乙酰胺200ml，冰水浴，加入水杨醇1g，三乙胺10ml及少量DMAP，然后加入6-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(12)2.4g，搅拌，缓慢升至室温使反应维持6h，再降温后加入2-溴-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(7)，移去冰浴继续搅拌12h，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，浓缩，放置析出白色沉淀，经测定该沉淀为水杨醇二酯(13)，熔点161至162℃，收率68.20％，MS(m/z，％)638(M+，6)，558(M+-Br，2)，259(C9H6O4Br+，100)，179(C9H6O4+，22)，1H NMR(DMSO-d6)δppm 3.86(s，3H，OCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，5.31(s，2H，ArCH2)，6.14(s，2H，OCH2O)，6.24(s，2H，OCH2O)，6.85(s，1H，ArH)，7.36(m，2H，ArH)，7.53(s，1H，ArH)，7.5 1(m，1H，ArH)，7.63(d，1H，ArH)。
实施例13γ-联苯双羧酸水杨醇酯(14)的制备。
在装有回流装置的反应瓶中，加入水杨醇二酯(13)2g，铜粉3g及干燥的DMF 2.5ml，加热回流5h，过滤，浓缩，用柱层析分离得白色固体，经测定该固体为γ-联苯双羧酸水杨醇酯，熔点203至204℃，收率35.0％，高分辨质谱M+478.0892410，M+1+479.0960160，1H NMR(Acetone-d6)δppm 3.89(s，3H，ArOCH3)，3.98(s，3H，ArOCH3)，4.64(d，1H，ArCH2)，5.96(d，1H，ArCH2)，6.09(d，2H，OCH2O)，6.13(d，2H，OCH2O)，6.70(s，1H，ArH)，7.18(s，1H，ArH)，7.32(m，2H，ArH)，7.47(m，1H，ArH)，7.54(d，1H，ArH)。
实施例14γ-联苯双羧酸的制备。
在装有回流装置的反应瓶中，加入γ-联苯双羧酸水杨醇酯1g，丙醇10ml，水5ml及KOH2g，加热回流反应2h，反应完毕，用10％盐酸调pH＝1，用乙酸乙酯萃取，蒸干，用甲醇-三氯甲烷重结晶，经测定该晶体为4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二取代联苯双羧酸(γ-联苯双羧酸)，熔点278至280℃，收率88.10％，1H NMR(Acetone-d6)δppm 3.63(s，3H，OCH3)，3.82(s，3H，OCH3)，5.82(d，2H，OCH2O)，6.00(d，2H，OCH2O)，7.11(s，1H，ArH)，7.25(s，1H，ArH)。
实施例15(1)4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基联苯的制备。
在装有回流装置的反应瓶中，加入γ-联苯双羧酸1g，无水乙醇200ml及浓硫酸2ml，加热回流反应5h，冷至室温倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，浓缩，析出白色固体，经测定该固体是4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基联苯，熔点158至160℃，1H NMR(CDCl3)δppm 1.08(t，6H，2×CH3)，3.76(s，3H，OCH3)，3.96(s，3H，OCH3)，4.13(q，4H，2×CH2CH3)，5.97(s，2H，OCH2O)，6.15(s，2H，OCH2O)，7.16(s，1H，ArH)，7.35(s，1H，ArH)。
(2)4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基联苯的制备。
在装有回流装置的反应瓶中，加入γ-联苯双羧酸1g，甲醇200ml及浓硫酸2ml，加热回流反应5h，冷至室温倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，浓缩，析出白色固体，经测定该固体是4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基联苯，熔点为151至153℃。
实施例16(1)3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基联苯的制备。
在圆底反应瓶中加入4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基联苯1g，溶于50ml氯仿中，然后在0至5℃慢慢通入氯气，保持温度在15℃左右，同氯气完毕，倒入冰水中，析出沉淀，经测定它是3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基联苯，熔点258至260℃，收率68.12％，1H NMR(CDCl3)δppm 1.15(t，6H，2×CH3)，3.81(s，3H，OCH3)，4.01(s，3H，OCH3)，4.19(q，4H，2×CH2CH3)，5.98(s，2H，OCH2O)，6.18(s，2H，OCH2O)。
(2)3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基联苯的制备。
在圆底反应瓶中加入4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基联苯1g，溶于50ml氯仿中，然后在0至5℃慢慢通入氯气，保持温度在15℃左右，同氯气完毕，倒入冰水中，析出沉淀，经测定它是3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基联苯，熔点为240至242℃。
实施例17(1)3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基联苯的制备。
在三颈反应瓶中，将4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基联苯1g溶于5ml氯仿中，然后在0至5℃慢慢滴加溴(5.4mmol)，再室温反应3h，倒入冰水中，有机层用NaHCO3、盐水洗，蒸去有机溶剂得到白色固体，经测定它是3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基联苯，熔点180至181℃，收率72.08％，1H NMR(CDCl3)δppm 1.13(t，6H，2×CH3)，3.91(s，3H，OCH3)，4.09(s，3H，OCH3)，4.20(q，4H，2×CH2CH3)，5.99(s，2H，OCH2O)，6.20(s，2H，OCH2O)。
(2)3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基联苯的制备。
在三颈反应瓶中，将4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基联苯1g溶于5ml氯仿中，然后在0至5℃慢慢滴加溴(5.4mmol)，再室温反应3h，倒入冰水中，有机层用NaHCO3、盐水洗，蒸去有机溶剂得到白色固体，经测定它是3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基联苯，熔点为175至177℃。
实施例184，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯(19)。
在干燥的圆底反应瓶中，加入4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2-双羧酸10g(0.025mol)，乙酸酐60ml，电磁搅拌下，加热至140℃全溶，继续加热回流约12小时至原料点消失，溶液反应液稍冷后加入150ml苯使其溶解，放置，析出白色晶体，过滤，得产物9.0g，熔点278至280℃，收率94.3％。
1H NMR(DMSO-d6)δppm 3.62(s，3H，OCH3)，3.80(s，3H，OCH3)，5,83(d，2H，OCH2O)，6.01(d，2H，OCH2O)，7.13(s，1H，ArH)，7.25(s，1H，ArH)。
实施例194，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-环内酯联苯(20，21)。
在三颈反应瓶中加入NaBH40.4g(0.001vmol)和THF10ml及4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯，0.38g(0.001mol)，冰浴冷却下搅拌10分钟，回流7h后，冷却，搅拌下滴加过量盐酸至反应液变清，蒸去有机溶剂后析出白色沉淀，水洗至中性，加入对甲苯磺酸0.1g及苯10ml，回流反应3h，水洗，无水Na2SO4干燥，得白色固体0.12g，柱分离，分别得到200.04g及210.07g，熔点20为230至232℃，21为235至237℃。
1H MR(CDCl3)δppm 3.63(s，3H，OCH3)，3.82(s，3H，OCH3)，5.02(d，2H，ArCH2)，5.87(d，2H，OCH2O)，6.03(d，2H，OCH2O)，7.15(s，1H，ArH)，7.23(s，1H，ArH)。
实施例20(1)4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2-甲氧羰基-2’-羟甲基联苯及4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羟甲基联苯的制备。
(A)将化合物20 0.5g和无水乙酸钠0.8g在甲醇50ml中回流8h，冷后滤去沉淀(未反应物)，滤液浓缩得白色固体，溶于水中，用氯仿提取数次，干燥，得4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2-甲氧羰基-2’-羟甲基联苯0.21g，熔点139至141℃，收率46.0％，1H NMR(CDCl3)δppm 2.76(br，D2O交换消失，OH)，3.68(s，3H，COOCH3)，3.93(s，3H，OCH3)，3.98(s，3H，OCH3)，4.39(s，2H，ArCH2)，5.89(s，2H，OCH2O)，5.99(s，2H，OCH2O)，6.75(s，1H，ArH)，7.25(s，1H，ArH)。
(B)以21为原料，采用与(A)相同的方法进行，反应产物经测定为4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羟甲基联苯，熔点140至142℃，收率41.1％，1H NMR(CDCl3)，δppm 2.78(br，D2O交换消失，OH)，3.67(s，3H，COOCH3)，3.92(s，3H，OCH3)，3.96(s，3H，OCH3)，4.38(s，2H，ArCH2)，5.90(s，2H，OCH2O)，6.00(s，2H，OCH2O)，6.78(s，1H，ArH)，7.28(s，1H，ArH)。
(2)4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2-乙氧羰基-2’-羟甲基联苯及4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-乙氧羰基-2-羟甲基联苯的制备。
(A)将化合物20 0.5g和无水乙酸钠0.8g在乙醇50ml中回流8h，冷后滤去沉淀(未反应物)，滤液浓缩得白色固体，溶于水中，用氯仿提取数次，干燥，得4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2-乙氧羰基-2’-羟甲基联苯0.21g，熔点为139至141℃。
(B)以21为原料，采用与(A)相同的方法进行，反应产物经测定为4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-乙氧羰基-2-羟甲基联苯，熔点为142至145℃。
实施例213，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯(24a)的制备。
以实施例16相同的方法进行，不同的是以4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯代替4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基联苯，产物经测定为3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯，熔点289至290℃，1H NMR(DMSO-d6)δppm 3.64(s，3H，OCH3)，3.78(s，3H，OCH3)，5.82(d，2H，OCH2O)，5.99(d，2H，OCH2O)。
实施例223，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯(24b)的制备。
以实施例17相同的方法进行，不同的是以4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5，-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯代替4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基联苯，产物经测定为3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯，熔点292至294℃，1H NMR(DMSO-d6)δppm 3.62(s，3H，OCH3)，3.76(s，3H，OCH3)，5.80(d，2H，OCH2O)，5.96(d，2H，OCH2O)。
实施例233，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-环内酯联苯(25a，26a)的制备。
以实施例19相同的方法进行，不同的是以3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯代替4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯，产物经测定为3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-环内酯联苯25a及26a。
实施例243，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-环内酯联苯(25b，26b)的制备。
以实施例19相同的方法进行，不同的是以3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯代替4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸酐联苯，产物经测定为3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-环内酯联苯25b及26b。
实施例253，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2-甲氧羰基-2’-羟甲基联苯(27a)及3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羟甲基联苯(28a)的制备。
(A)以实施例20(1)相同的方法进行，不同的是以化合物25a为原料进行反应，产物经测定为3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2-甲氧羰基-2’-羟甲基联苯，熔点145至146℃，收率41.20％，1H NMR(CDCl3)，δppm 2.68(br，D2O交换消失，OH)，3.69(s，3H，COOCH3)，3.97(s，3H，OCH3)，3.99(s，3H，OCH3)，4.50(s，2H，ArCH2)，5.90(s，2H，OCH2O)，5.97(s，2H，OCH2O)。
(B)以实施例20(1)相同的方法进行，不同的是以化合物26a为原料进行反应，产物经测定为3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羟甲基联苯。熔点147至149℃，收率38.90％，1H NMR(CDCl3)，δppm 2.70(br，D2O交换消失，OH)，3.68(s，3H，COOCH3)，3.95(s，3H，OCH3)，3.98(s，3H，OCH3)，4.48(s，2H，ArCH2)，5.92(s，2H，OCH2O)，5.96(s，2H，OCH2O)。
实施例263，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2-甲氧羰基-2’-羟甲基联苯(27b)及3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羟甲基联苯((27b)的制备。
(A)以实施例20(1)相同的方法进行，不同的是以化合物25b为原料进行反应，产物经测定为3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2-甲氧羰基-2’-羟甲基联苯，熔点150至152℃，收率40.8％，1H NMR(CDCl3)，δppm 2.65(br，D2O交换消失，OH)，3.68(s，3H，COOCH3)，3.98(s，3H，OCH3)，4.00(s，3H，OCH3)，4.51(s，2H，ArCH2)，5.92(s，2H，OCH2O)，5.98(s，2H，OCH2O)。
(B)以实施例20(1)相同的方法进行，不同的是以化合物26b为原料进行反应，产物经测定为3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羟甲基联苯，熔点153至155℃，收率40.2％，1H NMR(CDCl3)，δppm 2.67(br，D2O交换消失，OH)，3.69(s，3H，COOCH3)，3.97(s，3H，OCH3)，3.99(s，3H，OCH3)，4.52(s，2H，ArCH2)，5.93(s，2H，OCH2O)，5.99(s，2H，OCH2O)。
经初步药理实验，某些化合物抗HIV-1、HBV活性试验数据如表1所示。
经过上述试验结果，本领域技术人员熟知，本发明的某些化合物具有一定的抗HIV和抗HBV活性。本发明通式(I)化合物以及实施例列举化合物都具有抑制HIV和HBV病毒的活性，且较少出现其他毒副作用，是一类非核苷类抗病毒药，可用于制备治疗艾滋病和乙肝以及相关病症的药物。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
权利要求
1.一种不对称六羟基联苯衍生物，其特征在于，其为通式(I)结构 其中，R1选自羟甲基；酯基，尤其C2-C6酯基；酰基，尤其C2-C6酰基；R2选自酯基，尤其C2-C6酯基；酰基，尤其C2-C6酰基；R1和R2不同时为羟甲基；R3选自H、卤素；R4选自甲基、乙基；R5选自甲基、乙基。
2.根据权利要求1所述的不对称六羟基联苯衍生物，其特征在于，所述R1选自CH2OH、C1-C2的酯基、C1-C2的酰基、C1-C2的硫酰基；所述R2选自C1-C2的酯基、C1-C2的酰基、C1-C2的硫酰基；其中，当R1为CH2OH时，R2为CO2CH3、CO2C2H5当R1为CO2C2H5时，R2为CO2C2H5。
3.、根据权利要求1或2所述的不对称六羟基联苯衍生物，其特征在于，所述通式化合物是以下化合物之一4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基联苯；4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基联苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基联苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基联苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基联苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二乙氧羰基联苯；4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羟甲基联苯；4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-乙氧羰基-2-羟甲基联苯；4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羟甲基-2-甲氧羰基联苯；4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羟甲基-2-乙氧羰基联苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羟甲基联苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-乙氧羰基-2-羟甲基联苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-甲氧羰基-2-羟甲基联苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-乙氧羰基-2-羟甲基联苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羟甲基-2-甲氧羰基联苯；3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羟甲基-2-乙氧羰基联苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羟甲基-2-甲氧羰基联苯；3，3’-二溴-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2’-羟甲基-2-乙氧羰基联苯；
4.一种如权利要求1所述的不对称六羟基联苯衍生物的制备方法，其特征在于，包括下列步骤(A)以没食子酸(1)为原料，在浓H2SO4催化下加入醇溶液，回流生成没食子酸酯(2)，然后将其溶于硼砂水溶液中，滴加硫酸二烷基酯及碱性溶液，酸化生成3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(3)；在碱性水溶液中，使3，4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯与二碘甲烷反应生成3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(4)；将其进行卤化反应生成2-卤代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(5)；将2-卤代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯与碱性水溶液回流，析出白色粉状沉淀为2-卤代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(6)；再与二氯亚砜加热回流生成2-卤代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(7)。(B)将3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(4)与混酸反应生成3，4-次甲二氧基-3-甲氧基-6-硝基苯甲酸烷基酯(8)；将其用二氯化锡及浓盐酸进行还原反应生成6-氨基-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(9)；将6-氨基-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(9)重氮化，然后与卤化亚铜反应生成6-卤代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸烷基酯(10)；将其加入碱性水溶液中加热回流，用盐酸调pH＜5，得到6-卤代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸(11)；然后再与二氯亚砜反应得到6-卤代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(12)。(C)在低温下，向水杨醇的N，N-二甲基乙酰胺溶液中加入6-卤代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(12)，反应慢慢升至室温，搅拌6小时，再降温，尔后加入2-卤代-3，4-次甲二氧基-5-甲氧基苯甲酰氯(7)，搅拌反应得到水杨醇二酯(14)。(D)将水杨醇二酯与青铜粉加到干燥的DMF中，加热回流反应得到γ-联苯双羧酸水杨醇酯，然后加入碱性水溶液加热回流，调pH＜5，得到4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸联苯(16)。(E)将双羧酸联苯(16)与醇反应生成双烷氧基羰基联苯(17)，然后分别与卤化试剂反应生成本发明通式(I)的化合物(18)或(F)将双羧酸联苯(16)与乙酸酐反应生成双羧酸酐联苯(19)，然后分别与卤化试剂进行反应生成双卤代双羧酸酐联苯(24)，将双卤代双羧酸酐联苯用硼氢化钠进行还原反应生成相应的双卤代环内酯联苯(25+26)，然后分别与醇反应，生成本发明通式(I)的化合物(27+28)。(G)将双羧酸酐联苯(19)用硼氢化钠进行还原反应生成相应的环内酯联苯(20+21)，然后分别与醇反应生成本发明通式(I)的化合物(23+24)。
5.根据权利要求4所述的不对称六羟基联苯衍生物的制备方法，其特征在于，所述醇是乙醇、丙醇、异丙醇、异丁醇、戊醇、异戊醇或它们的混合物；所述(F)、(G)步骤中的醇还包括硫醇、胺；所述的碱性溶液是KOH、NaOH、醇钠及其混合物；所述的碱性水溶液是KOH、NaOH、K2CO3的水溶液；所述的混酸为硫酸与硝酸的混合酸。
6.根据权利要求5所述的不对称六羟基联苯衍生物的制备方法，其特征在于，所述碱性溶液的浓度为10％以下。
7.根据权利要求4所述的不对称六羟基联苯衍生物的制备方法，其特征在于，所述4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-双羧酸联苯与甲醇反应生成双甲氧基羰基联苯，然后与cl2反应生成3，3’-二氯-4，6’-二甲氧基-5，6，4’，5’-二次甲二氧基-2，2’-二甲氧羰基联苯。
8.权利要求1或2或3中所述的不对称六羟基联苯衍生物在制备药物组合物中的应用。
9.根据权利要求8所述的不对称六羟基联苯衍生物的应用，其特征在于，所述药物组合物为抗HBV或抗HIV病毒药物。
10.根据权利要求9所述的不对称六羟基联苯衍生物的应用，其特征在于，所述HBV病毒药物为抗乙肝病毒药物；所述抗HIV病毒药物为抗艾滋病药物。
全文摘要
本发明提供一种不对称六羟基联苯衍生物及其制备方法，其为通式(I)结构，其中，R
文档编号C07D317/48GK1616449SQ200310107029
公开日2005年5月18日 申请日期2003年11月14日 优先权日2003年11月14日
发明者赵康, 常俊标, 郭瑞云 申请人:赵康, 常俊标, 郭瑞云