专利名称：α-芳基-α-哌啶-2-基-乙酰胺的制备及其酸解的方法
a-芳基-01-哌咬-2-基-乙酰胺的制备及其酸解的方法 发明领域
本发明涉及0^芳基-0^哌梵-2-基-乙酰胺，该化合物用于制备芳基乙酸。
背景技术：
a-芳基-a-哌咬-2-基-乙酸(III)及其酯是在药学上有用的化合物，其主要 是由于其对中枢神经系统的作用<formula>formula see original document page 4</formula>
其中Ar式芳基。苯哌咬醋酸甲酯(methylphenidate)(IV)是例如用于治 疗儿童的多动综合征的药物.
<formula>formula see original document page 4</formula>(IV)
酸(III)可以通过将式(II)的01-芳基-01-吡咬-2-基-乙酰胺催化还原并且然 后将产生的哌咬基乙酰胺(I)水解而获得，<formula>formula see original document page 4</formula>
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或者通过将06-芳基-06-吡淀-2-基-乙酸盐或酯(V)催化还原而获得。
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US 2，838，519 和 Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceutical,vol.No.4,pp.485-490公开了例如通过在冰醋酸 中用Pt02还原而将2-苯基-2-(2，-吡啶基)-乙酰胺还原，而描述于J.Heterocyclic Chemistry中的方法涉及Pt/C的用途。
Journal of Prganic Chemistry 1962,vol.27,pp.284-286描述了用Rh/C 作为催化剂将吡咬羧酸氩化。根据作者的意思，该催化剂避免了应用防止 由碱性反应底物引起的催化剂中毒所通常必需的酸。但是催化剂的量4艮高 (占待还原的吡啶乙酸的40D/o).
基于Rh的催化剂在还原吡啶乙跣胺中的用途还没有公开，
发明公开内容
现在已经发现式(1)的01-芳基-01-旅咬-2-基-乙酰胺可以通过将a-芳基-a-吡咬-2-基-乙酰胺(II)催化还原而方便地制备，
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其中Ar为苯基或萘基，任选被一个或多个下列基团取代d-C3烷基、 C广C3烷氧基、氯、氟、三氟甲基；<formula>formula see original document page 6</formula>
该反应用铑催化剂，优选Rh/C，在完全溶解a-芳基-a-吡咬-2-基-乙酰 胺和a-芳基-a-膝咬-2-基-乙酰胺的溶剂中进行，该溶剂选自例如乙酸或无 机酸水溶液，例如盐酸或硫酸。优选的溶剂是乙酸，
在Rh/C的情况中，每10 g式(II)化合物应用1 g催化剂(相当于当Ar 为苯时，lmmoI金属/193mmol式II化合物)，其在温度范围为401C至60
"C、优选5ox:至55t;下进行。
该方法特别有利于制备酰胺(Ia)<formula>formula see original document page 6</formula>
其中Ar为苯基，
其中酰胺是苯哌啶醋酸甲酯的前体。在这种情况中，氢化产物是d，l 苏式/赤式10/90混合物；用氢氧化钾处理后，获得高于70/30的d，l苏式/ 赤式混合物，该方法通过酸解产生d，l苏式苯旅咬醋酸(ritalinic acid)(HIa)， 其纯度高于99%。<formula>formula see original document page 6</formula>
通过以下实施例更详细地说明本发明。 1-氢化
在加压反应器中"20 g 2-吡^-苯基乙酰胺和70 mL乙酸，在其 中鼓入氮气并且加入2 g 5%Rh/C，并且在15巴和50-55匸下进行氩化。 约5/6小时后，将催化剂滤出并且将溶液在减压下浓缩。
将残留物用20 mL水稀释并且滴加至氢氧化钾溶液中(pH〉11)。将沉 淀的固体过滤并且在随后的步骤中应用其潮湿形式。
步骤2-异构化
将得自步骤1的湿产物混悬于36 mL水中并且加入19.24 g 90 %氢氧 化钾。将得到的白色混悬液在95-105t)下加热6小时。然后将混合物冷却 至0-5TC，过滤并且用水洗涤。将产生的固体真空干燥或在随后的步骤中应 用其潮湿形式。
步骤3-水解
在安装有磁力搅拌器、温度计、冷凝器和滴液漏斗，用冰浴冷却的250 mL圆底烧瓶中^A混悬于73 mL水中的20 g得自步骤2的化合物。向该 混悬液中滴加27 mL 98%硫酸。在搅拌下将混合物加热至柳-SSX:以完成 酰胺的水解(通常为8小时)，然后，将溶液冷却至室温并且倾倒至350mL 水中'向溶液中加入1.2 g炭并且保持搅拌30分钟，然后过滤并且用30 mL 水洗涤。然后用30%NaOH将溶液的pH调节至6.0-6.2。将产生的混悬液 在室温下搅拌30分钟，然后过滤。
将产生的固体用水洗涤并且在50t;下真空干燥过夜.
产量10-15 g苯旅啶醋酸，纯度高于99.0%,
权利要求
1.制备式(I)的α-芳基-α-哌啶-2-基-乙酰胺的方法其中Ar为苯基或萘基，任选被一个或多个下列基团取代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、氯、氟、三氟甲基；该方法包括在使α-芳基-α-吡啶-2-基-乙酰胺和α-芳基-α-哌啶-2-基-乙酰胺完全溶解的溶剂中用铑催化剂将α-芳基-α-吡啶-2-基-乙酰胺(II)催化还原
2. 权利要求l的方法，其中溶剂选自乙酸或盐酸或硫酸水溶液，
3. 权利要求2的方法，其中溶剂为乙酸。
4. 权利要求l-3中任意一项的方法，其中催化剂为Rh/C。
5. 权利要求4的方法，其中每10g式(II)化合物应用lg催化剂。
6. 权利要求l-5中任意一项的方法，其中温度范围为40t:至601C。
7. 权利要求l-6中任意一项的方法，其中温度范围为50X:至55tl。
8. 权利要求1-7中任意一项的方法，其中Ar为苯基。
9. 制备苯哌啶醋酸(IIIa)的方法， <formula>formula see original document page 3</formula>该方法包括以下步骤a)用权利要求8的方法制备酰胺(Ia)<formula>formula see original document page 3</formula>b) 将酰胺(Ia)异构化以得到d，l混合物，在该混合物中苏式/赤式的比 例高于70/30;c) 将酰胺酸解以得到苯哌啶醋酸。
全文摘要
本发明涉及制备式(I)的α-芳基-α-哌啶-2-基-乙酰胺的方法，其中Ar如公开内容中所定义的，该方法通过用铑催化剂催化还原α-芳基-α-吡啶-2-基-乙酰胺进行。然后，式(II)的乙酰胺可以水解为相应的芳基乙酸，例如苯哌啶醋酸，其为苯哌啶醋酸甲酯的直接前体。
文档编号C07D211/08GK101107229SQ200580043121
公开日2008年1月16日 申请日期2005年12月16日 优先权日2004年12月17日
发明者D·韦尔加尼, M·福里杰里奥, S·马库兰 申请人:阿尔基米卡有限公司