N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-n-甲基-乙酰胺的制备方法
【专利说明】N- [5- (3-二甲基氨基-丙烯酰基）-2-氟-苯基]-N-甲 基-乙酰胺的制备方法
[0001] 本申请是申请日为2010年01月11日、申请号为201080004382. 5、发明名称为 "N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基）-2-氟-苯基]-N-甲基-乙酰胺的制备方法"的专利 申请的分案申请。 发明领域
[0002] 本发明涉及一种制备N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基）-2_氟-苯基]-N-甲 基-乙酰胺的新方法，其在药物化合物的制备中用作中间体。
[0003] 发明背景
[0004] 式⑴的化合物N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基）-2_氟-苯基]-N-甲基-乙 酰胺是一种制备卤代吡唑并[l，5_a]嘧啶的关键中间体，所述卤代吡唑并[l，5_a]嘧啶对 于GABAa受体具有高亲和力，如在专利申请EP1736475A1中描述的。
[0005]
[0006] 化合物（II)，N-{2_氟_5-[3-(噻吩）-2_羰基-吡唑并[l，5_a]嘧啶-7-基]苯 基}-N_甲基-乙酰胺，首次描述在上述专利申请中，其特别地用于治疗或预防焦虑、癫痫、 睡眠障碍和失眠，用于诱导镇静-催眠、麻醉和肌肉放松，以及用于调节诱导睡眠所必需的 时间及其持续时间。
[0007]
[0014] 用过量的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（NNDMF-DM)处理式（IV)的化合物，接 着在0°C下，在惰性气氛下，和在氢化钠的存在下，在二甲基甲酰胺（DMF)中，用碘代甲烷 N-甲基化得到的化合物式（V)的N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基）-2-氟-苯基]-乙酰 胺（制备实施例1)，
[0015]
[0016] 在步骤（V)-⑴中，使用危险试剂比如碘代甲烷和氢化钠、特定实验条件如例 如需要低温（〇°C )，和在惰性气氛下操作的方便性使得专利申请EP1736475A1的方法用于 工业生产N-{2-氟-5-[3-(噻吩）-2-羰基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-N-甲 基-乙酰胺（II)是不可取的。另外，该方法的其它缺点是由（IV)至（V)获得关键中间体 (I)的总收率为40%，HPLC纯度为94. 9%。
[0017] 因此，存在提供中间体（I)的新制备方法的需要，该方法避免了使用危险物质，并 且从工业的观点真实地被证明是有效的。
[0018] 本发明的发明人发现了一种（I)的新制备方法，其比目前的方法对生态环境更 好，更容易工业化，并且以高产率和高纯度提供产物。
[0019] 发明目的
[0020] 本发明的一个目的是提供一种N-[5_(3-二甲基氨基-丙烯酰基）-2_氟-苯 基]-N-甲基-乙酰胺（I)的新的容易工业化且对环境无害的制备方法，所述化合物是以良 好的产率获得，且具有合适的纯度。
[0021] 本发明的还一个目的是提供一种N-{2-氟-5-[3-(噻吩）-2-羰基-吡唑并 [1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-N-甲基-乙酰胺（II)的新制备方法。
[0022] 本发明的另一个目的是提供新的中间体N-(5-乙酰基-2-氟苯基）-N-甲基-乙 酰胺（VI)。
[0023] 发明详述
[0024] 根据本发明的N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基）-2_氟-苯基]-N-甲基-乙酰 胺（I)新制备方法包括在回流下，使式（VI)的化合物
[0025]
[0026] 与过量的NNDMF-DMA以I. 5-2. 5摩尔的NNDMF-DMA/摩尔的化合物（VI)的比例反 应，接着在70至90°C的温度范围下，加入选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、 苯乙烯和枯烯、及其混合物的非极性芳香族溶剂，然后在相同的温度下，加入选自正己烷、 正庚烷、正辛烷、2, 5-二甲基己烷、环己烷、甲基环己烷及其混合物的非极性脂肪族溶剂。
[0027]在一个优选的实施方案中，NNDMF-DMA的比例为2摩尔/摩尔的化合物（VI)。
[0028] 在其它优选的实施方案中，选择甲苯作为非极性芳香族溶剂，反应温度为80°C，非 极性脂肪族溶剂为正庚烷。
[0029] 在本发明的另一个优选的实施方案中，通过如下方法获得化合物（VI):其包括在 选自乙腈、苄腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二嚙烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙腈和四氢呋喃 及其混合物的极性非质子溶剂中，使式（IV)的化合物
[0030]
[0031] 与选自对-甲苯磺酸甲酯、邻硝基苯磺酸甲酯、间硝基苯磺酸甲酯、对-硝基苯磺 酸甲酯和甲磺酸甲酯的甲基化剂反应，接着用选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、 碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢钙的碱性试剂中和。
[0032] 甲基化反应是通过在相对于基质（IV) I. 0至1. 5摩尔比例的甲基化剂的存在下， 在10 - 50°C的温度下，加入相对于基质（IV) I. 0至1. 5摩尔比例的碱性试剂进行的。
[0033] 在其它优选的实施方案中，反应温度为30°C，选择的甲基化剂为对-甲苯磺酸甲 酯，其使用比例为1. 1摩尔/摩尔的化合物（IV)，极性非质子溶剂为乙腈，碱性试剂为氢氧 化钠，其使用比例为1.1摩尔/摩尔的化合物（IV)，该碱性试剂是在加入甲基化剂之后加入 的。
[0034] 本发明的第二个目的是提供一种N-{2_氟_5-[3-(噻吩）-2_羰基-吡唑并 [1，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-N-甲基-乙酰胺（II)的制备方法，
[0035]
[0036] 其包括下述步骤：
[0037] a)在10_50°C的温度下，在选自乙腈、苄腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二嚙烷、 N-甲基-2-吡咯烷酮、丙腈和四氢呋喃及其混合物的极性非质子溶剂中，使式（IV)的化合 物，
[0038]
[0039] 与选自对-甲苯磺酸甲醋、邻硝基苯磺酸甲酯、间硝基苯磺酸甲醋、对-硝基苯磺 酸甲酯和甲磺酸甲酯的甲基化剂反应，甲基化剂的比例为相对于基质（IV)的1.0至1.5摩 尔，接着用选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢 钾和碳酸氢钙的碱性试剂中和，碱性试剂的比例为相对于基质（IV)的I. 0至1. 5摩尔；
[0040] b)在回流下，使得到的式（VI)的化合物，
[0041]
[0042] 与过量的NNDMF-DMA以1. 5-2. 5摩尔的NNDMF-DMA/摩尔的化合物（VI)的比例反 应，接着在70至90°C的温度范围下，加入选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、 苯乙烯和枯烯、及其混合物的非极性芳香族溶剂，然后在相同的温度下，加入选自正己烷、 正庚烷、正辛烷、2, 5-二甲基己烷、环己烷、甲基环己烷及其混合物的非极性脂肪族溶剂； 和
[0043]c)在冰醋酸中，在60至90°C的温度范围下，使得到的式⑴的化合物，
[0047] 反应2-6小时的时间段，并加入选自异丙醇、乙醇、正丙醇和甲醇的脂肪醇。
[0048] 在本发明的第二个目的的一个优选的实施方案中，选择下述选项：
[0049] (i)在步骤a)中，首先在30°C的温度下，在作为极性非质子溶剂的乙腈介质中，以 L i摩尔/摩尔化合物（IV)的比例加入作为甲基化剂的对-甲苯磺酸甲醋，然后以L i摩 尔/摩尔化合物（IV)的比例加入作为碱性试剂的氢氧化钠；
[0050] (ii)在步骤b)中，加入比例为2摩尔的NNDMF-DM/摩尔的化合物（VI)，甲苯作 为非极性芳香族溶剂，温度为80°C，正庚烷作为非极性脂肪族溶剂；和
[0051] (iii)在步骤C)中，温度为75°C，时间段为4小时，异丙醇作为脂肪醇。
[0052] 本发明人令人惊奇地发现如下简单的改变的组合：顺序为从（IV)至（VI)得到 (I)，而不是如在专利申请EP1736475A1的制备实施例1中描述的从（IV)至（V)获得（I)， 接着使用磺酸甲酯作为甲基化剂，优选对-甲苯磺酸甲酯，代替如在上述制备实施例1中描 述的碘代甲烷，使用弱碱（碱金属或碱土金属碳酸氢盐、碳酸盐或氢氧化物）代替如在上述 制备实施例1中描述的碱性氢化物，和在加入甲基化剂之后接着加入所述碱共同地显示出 化合物⑴的总高产率（83% )和高HPLC纯度（99. 7% )的优点。
[0053] 通过该新方法获得的高纯度除了基于事实：甲基化是在比来自专利申请 EP1736475A1的方法的烯胺化合物（V)更稳定的酮化合物（IV)上进行之外，还基于事实： 甲基化条件可以防止由乙酰胺基团形成不稳定的阴离子，和化合物（IV)的氟原子的亲核 取代可以最小化。
[0054] 而且，因此引入的改变由此避免了使用可能引起对人和对环境有害的危险试剂和 特定的操作条件，特别是就温度和惰性气氛而论。因此，得到的方法显著地有利，因为其得 到了更有效和更安全的生产。
[0055] 将本发明优于专利申请EP1736475A1的优点列在表1中。
[0056] 在下页的在关键中间体⑴的制备中的比较数据
[0058] 本发明的第三个目的是提供新的中间体化合物，式（VI)的N-(5-乙酰基-2-氟苯 基）-N-甲基-乙酰胺
[0059]
实施例
[0060] 实施例1
[0061] N-(5-乙酰基-2-氟苯基）-N-甲基-乙酰胺（VI)的合成
[0062]
[0063] 在800mL的乙腈中，将80g(0.41摩尔）的N-(5-乙酰基-2-氟苯基）-N-乙酰胺 (IV) (US2005070555)和83. 77g(0. 45moles)的对-甲苯磺酸甲酯溶解。将得到的混合物冷 却至15-20°C，并加入18. 00g(0. 45moles)的氢氧化钠。然后，在30°C下加热该混合物