专利名称：一种合成吲哚基－3－乙酰胺类的新方法
技术领域：
本发明涉及一种合成吲哚基-3-乙酰胺类的新方法。
在对磷脂酶A2的抑制剂进行研究中发现，由于分子中疏水性和亲水性基团的共存影响药物代谢，使得底物类似物在临床上作为磷脂酶A2的抑制剂药物有一定困难，研究开发非底物类似物的磷脂酶A2抑制剂，对治疗风湿关节炎将有深远意义。
美国Eli Lilly公司选择吲哚类衍生物研究开发非底物类似物磷脂酶A2抑制剂，做了较细致的工作，并在中国申请了专利，其中有CN 1098715A，CN1098714A，CN 1158121A和CN 1114310A。
我们在研究小分子非底物类似物抑制剂时，选用了Eli Lilly公司公开的吲哚基-3-乙酰胺作为活性评价阳性参照物，并仔细研究了Eli Lilly公司所公开的吲哚基-3-乙酰胺的合成方案，发现其合成方案有些缺陷。
本发明的目的是设计出更简便的吲哚基-3-乙酰胺的合成路线，并期望得到高产率的目标化合物。
Eli Lilly公司公开的吲哚基-3-乙酰胺的合成路线[J.Med.Chem.39，5119-5136(1996)]如下 aHO2CCH2CH2COCH3，HCl，EtOH，heat；bNaH，arylmethyl halide，DMF；chydrazine，EtOH，heat；dRaney Ni，EtOH，heat.
产率a36％ b68％ c96％ d25％ 总产率5.88％在该合成路线中，a，d两步产率较低，且a，b，d三步反应不专一，得到多种物质，需柱层析提纯，操作复杂，不宜大量生产。
本发明的合成方法包括下列合成路线 产率A95.6％ B65.4％ 总产率62.5％以吲哚美辛(Indometacin)为起始原料，采用多肽合成中常用的混合酸酐法，合成目标化合物(5-甲氧基-2-甲基-1-苄基-)吲哚基-3-乙酰胺。
第一步反应，使原料与氯甲酸乙酯在-10～15℃反应20～40分钟，于室温与浓氨水反应2～4小时，再与氢氧化钠反应1～3小时。第二步反应，使上一步得到的产物在室温与氢化钠反应45～90分钟，然后，加入溴化苄继续反应8～15小时，具体操作步骤和处理方法皆按常用的有机合成方法进行。
本发明的合成方法的突出特点和效果1 原料易得，价格低廉，流程短，反应速度快，反应条件温和，后处理简单。
2 在形成酰胺的反应中，采用了多肽合成中所用的混合酸酐法。
3 总产率是Eli Lilly公司公开的方法的10.6倍。
为了更清楚地说明本发明，列举以下实施例，但其对本发明的范围无任何限制。
实例1(5-甲氧基-2-甲基-1H-)吲哚基-3-乙酰胺的合成将14.3克(40mmol)吲哚美辛溶于200ml四氢呋喃中，在-10～12℃搅拌下加入4.4ml(40mmol)N-甲基吗啡啉，5分钟后，缓慢滴加4.2ml(40mmol)氯甲酸乙酯，在-10℃继续搅拌20分钟，加入100ml浓氨水，室温反应3小时后，加入300ml 4mol/L NaOH，继续室温搅拌2小时，调节pH＝6～7，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，有机层用无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，得微黄色固体，用乙醚洗固体数次，抽滤，得粗品8.336克。
产率95.6％。熔点151-152℃ MS219(MH+)实例2(5-甲氧基-2-甲基-1-苄基-)吲哚基-3-乙酰胺的合成将6.54克(30mmol)(5-甲氧基-2-甲基-1H-)吲哚基-3-乙酰胺，100mlDMF加入圆底烧瓶中，室温搅拌下，加入1.73克(36mmol)NaH(50％含量)，1小时后，加入4.5ml(30mmol)溴苄，TLC跟踪至反应完成(约10h)，倒入800ml水中，搅拌10分钟，析出白色固体，抽滤，用水洗涤固体三次，固体在红外灯下烤干，重6.043克。产率65.4％，产品用乙酸乙酯重结晶。熔点127～130℃MS309(MH+)
权利要求
1.一种合成(5-甲氧基-2-甲基-1-苄基-)吲哚基-3-乙酰胺的方法，其特征在于，所述的合成方法包括以下合成路线 第一步反应，使原料与氯甲酸乙酯在-10～-15℃反应20～40分钟，在室温与浓氨水反应2～4小时，再与氢氧化钠反应1～3小时。第二步反应，使上一步得到的产物在室温与氢化钠反应45～90分钟，然后，加入溴化苄继续反应8～15小时。
2.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的方法中，是使乙酸基先与氯甲酸乙酯作用生成混合酸酐，而后氨解，生成乙酰胺。
全文摘要
本发明涉及一种合成吲哚基－3－乙酰胺类的新方法。该方法以吲哚美辛(消炎痛)为起始原料,经过两步反应即可得到目标化合物,原料易得,价格便宜,流程短,反应速度快,反应条件温和,后处理简单,产率高。
文档编号C07D209/18GK1357539SQ00134178
公开日2002年7月10日 申请日期2000年12月8日 优先权日2000年12月8日
发明者来鲁华, 刘亮, 刘莹, 韦林毅, 黄常康, 周广彦 申请人:北京大学