，并 在搅拌下保持15小时。薄层色谱（乙酸乙酯：正庚烷70:30)显示反应完成。将该混合物 冷却至15-20°C，并加入400mL的水。在减压下蒸馏大部分乙腈，并用二氯甲烷（2X400ml) 萃取得到的水溶液。收集有机萃取物，首先用400mL的5 %碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用 2 X 400mL的水洗涤。在减压下，将该混合物浓缩至几乎无水，并通过在50°C下用48mL的甲 苯和282mL的正庚烷的混合物溶解结晶得到的粗产物，并慢慢地冷却至15°C。将形成的固 体过滤出，用40mL的甲苯和248mL的正庚烷的冷混合物（10-15°C )洗涤，然后在30°C下， 在真空下干燥。得到白色固体（78g，产率91% )，熔点=75. 5-76. 5°C。
[0064] MS(ES)m/z= 210 (MH+)
[0065] 1HNMR(400MHz，Cl3CD):S1.81 (3H，s)，2.55(3?s)，3. 17 (3H，s)，7.23(1?t，J= 8. 4Hz)，7. 83 (1H，dd，J= 7. 6Hz，J' = 2. 4Hz)，7. 90 (1H，m)。
[0066] HPLC= 99. 9%
[0067] 实施例2
[0068] N-[5_(3-二甲基氨基-丙烯酰基）-2-氟-苯基]-N-甲基-乙酰胺⑴的合成
[0069]
[0070] 将75.Og(0. 36摩尔）的N-(5-乙酰基-2-氟苯基）-N-甲基-乙酰胺（VI)溶于 96. 3mL(86. 4g，0. 72摩尔）的NNDMF-DMA中。将得到的溶液回流8小时。在80°C的温度 下，加入400mL的甲苯，然后，在相同的温度下，慢慢地加入400mL的正庚烷。将得到的溶液 慢慢地冷却至15-20°C。将通过重结晶获得的白色-微黄色固体过滤出，用263mL的甲苯： 正庚烷（1:1)洗涤，然后在40°C下，在真空下干燥。得到白色-浅黄色固体（84. lg，产率 91. 7% )，熔点=131-132°C。
[0071] MS(ES)m/z= 265 (MH+)
[0072] 1HNMR(400MHz，Cl3CD) :SI. 81 (3H，s)，2. 90 (3H，s)，3. 10 (3H，s)，3. 20 (3H，s)，5. 5 781H, d, J = 12Hz)，7. 14 (1H, t, J = 8. 8Hz)，7. 74-7. 85 (3H, m)。
[0073] HPLC = 99. 7%
[0074] 实施例3
[0075] ^{2-氟-5-[3-(噻吩）-2-羰基-吡唑并[1，5-&]嘧啶-7-基]苯基}4_甲 基-乙酰胺（II)的合成 「00761
[0077] 在75°C下，加热10g(0. 038摩尔）的N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基）-2_氟-苯 基]-N-甲基-乙酰胺⑴和9. 6g(0. 038摩尔）的（5-氨基-IH-吡唑-4-基）噻 吩-2-基-甲酮（III)在30mL的冰醋酸中的混合物4小时。然后，加入30mL的异丙醇，并 将沉淀的固体过滤出，用90mL的异丙醇洗涤，在40°C下，在真空下干燥。得到白色-微黄色 固体（12.9g，产率 86.5% )，熔点=158-159°C。
[0078] MS(ES)m/z= 395 (MH+)
[0079] 1H NMR (400MHz，Cl3CD) : S I. 92 (3H，s)，3. 24 (3H，s)，7. 09 (1H，d，J = 4. 4Hz)，7. 12 -7. 14 (1H, m), 7. 36 (1H, t, J = 8. 8Hz), 7. 64 (1H, d, J = 4. 8Hz), 7. 97-8. 01 (2H, m), 8. 07 (1H, dd, J = 2. 0Hz, J = 7. 6Hz), 8. 64 (1H, s), 8. 75 (1H, d, J = 4Hz)。
[0080] HPLC = 99. 7%
【主权项】
1. 制备式⑴的N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基）-2-氟-苯基]-N-甲基-乙酰胺 的方法其包括在回流下，使式（VI)的化合物与过量的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛以1. 5-2. 5摩尔的N，N-二甲基甲酰胺二甲基 缩醛/摩尔的化合物（VI)的比例反应，接着在70至90°C的温度范围下，加入选自甲苯、邻 二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、苯乙烯和枯烯、及其混合物的非极性芳香族溶剂，然后 在相同的温度下，加入选自正己烷、正庚烷、正辛烷、2, 5-二甲基己烷、环己烷、甲基环己烷 及其混合物的非极性脂肪族溶剂， 其中式（VI)的化合物是通过如下方法获得的：其包括在15-50°C的温度下，在选自乙 腈、苄腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二噁烷、N-甲基-2-吡咯烷酮、丙腈和四氢呋喃及其混 合物的极性非质子溶剂中，使式（IV)的化合物与选自对-甲苯磺酸甲酯、邻硝基苯磺酸甲酯、间硝基苯磺酸甲酯、对-硝基苯磺酸甲 酯和甲磺酸甲酯的甲基化剂以1.0至1.5摩尔的甲基化剂/摩尔的化合物（IV)的比例反 应，接着在相同的温度下，用选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、 碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢钙的碱性试剂以1. 〇至1. 5摩尔的碱性试剂/摩尔的化合物 (IV)的比例中和。2. 权利要求1的方法，其中N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的比例为2摩尔/摩尔的化 合物（VI)。3. 权利要求1的方法，其中所述非极性芳香族溶剂是甲苯。4. 权利要求1的方法，其中在式（VI)的化合物与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的反 应中所述温度为80 °C。5. 权利要求1的方法，其中所述非极性脂肪族溶剂是正庚烷。6. 权利要求1的方法，其中所述甲基化剂为对-甲苯磺酸甲酯。7. 权利要求1的方法，其中对-甲苯磺酸甲酯的比例为1. 1摩尔/摩尔的化合物（IV)。8. 权利要求1的方法，其中所述极性非质子溶剂为乙腈。9. 权利要求1的方法，其中所述碱性试剂为氢氧化钠。10. 权利要求1的方法，其中氢氧化钠的比例为1. 1摩尔/摩尔的化合物（IV)。11. 权利要求1的方法，其中在式（IV)的化合物与甲基化剂的反应中所述温度为 30。。。12. 制备N-{2-氟-5-[3-(噻吩）-2_羰基-吡唑并[l，5-a]嘧啶-7-基]苯基}-N-甲 基-乙酰胺（II)的方法， 包括下述步骤：a)在10-50°C的温度下，在选自乙腈、苄腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二噁烷、N-甲 基-2-吡咯烷酮、丙腈和四氢呋喃及其混合物的极性非质子溶剂中，使式（IV)的化合物，与选自对-甲苯磺酸甲酯、邻硝基苯磺酸甲酯、间硝基苯磺酸甲酯、对-硝基苯磺酸甲 酯和甲磺酸甲酯的甲基化剂以1.0至1.5摩尔的甲基化剂/摩尔的化合物（IV)的比例反 应，接着在相同的温度下，用选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、 碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢钙的碱性试剂以1. 〇至1. 5摩尔的碱性试剂/摩尔的化合物 (IV)的比例中和； b) 在回流下，使得到的式（VI)的化合物，与过量的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛以1. 5-2. 5摩尔的N，N-二甲基甲酰胺二甲基 缩醛/摩尔的化合物（VI)的比例反应，接着在70至90°C的温度范围下，加入选自甲苯、邻 二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、苯乙烯和枯烯、及其混合物的非极性芳香族溶剂，然后 在相同的温度下，加入选自正己烷、正庚烷、正辛烷、2, 5-二甲基己烷、环己烷、甲基环己烷 及其混合物的非极性脂肪族溶剂；和 c) 在冰醋酸中，在60至90°C的温度范围下，使得到的式（I)的化合物，与式（III)的化合物反应2-6小时的时间段，并加入选自异丙醇、乙醇、正丙醇和甲醇的脂肪醇。13. 权利要求12的方法，其中 (i) 在步骤a)中，甲基化剂为对-甲苯磺酸甲酯，比例为1. 1摩尔/摩尔的化合物 (IV)，极性非质子溶剂为乙腈，温度为30°C，碱性试剂为氢氧化钠，比例为1. 1摩尔/摩尔的 化合物（IV); (ii) 在步骤b)中，N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的比例为2摩尔/摩尔的化合物 (VI)，非极性芳香族溶剂为甲苯，温度为80°C，非极性脂肪族溶剂为正庚烷；和 (iii) 在步骤c)中，温度为75°C，时间段为4小时，所述脂肪醇为异丙醇。14. 式（VI)的化合物N-(5-乙酰基-2-氟苯基）-N-甲基-乙酰胺，
【专利摘要】本发明涉及一种以高产率和高纯度制备N-[5-(3-二甲基氨基-丙烯酰基)-2-氟-苯基]-N-甲基-乙酰胺(I)的新方法，其具有所述化合物是在合成对于GABAA受体具有亲和力的化合物中的中间体。在该方法中，N-(5-乙酰基-2-氟苯基)-N-甲基-乙酰胺(VI)与过量的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(NNDMF-DMA)反应。本发明还提供一种制备对于GABAA受体具有亲和力的化合物N-{2-氟-5-[3-(噻吩)-2-羰基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基]苯基}-N-甲基-乙酰胺(II)的新方法，其包括下述步骤：a)用磺酸甲酯甲基化N-(5-乙酰基-2-氟苯基)-N-乙酰胺(IV)，b)得到的化合物(VI)与NNDMF-DMA反应，和c)在冰醋酸中，得到的化合物(I)与(5-氨基-1H-吡唑-4-基)噻吩-2-基-甲酮(III)反应。本发明还涉及新的中间体(VI)。
【IPC分类】C07D487/04, C07C231/12, C07C233/43, C07C233/33
【公开号】CN104945272
【申请号】CN201510351862
【发明人】J·萨拉尔斯洛瑟尔, F·玛奎拉斯
【申请人】因特奎姆私人控股公司
【公开日】2015年9月30日
【申请日】2010年1月11日
【公告号】CA2747392A1, CN102282123A, EP2387557A1, EP2387557B1, US8163903, US20110275809, WO2010081788A1