专利名称：(2s,3s)-2-氨羰氧甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-1-磺酸的合成方法
技术领域：
本发明涉及药物中间体的合成，尤其涉及一种(2S， 3S)-2-氨羰氧 甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-l-磺酸的合成方法。
背景技术：
化合物1所示的磺酸是合成抗菌素药物卡芦莫南(Carumonam) 的关键中间体，它由L-天冬氨酸即化合物2经过六步反应制备所得。
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有献报道用抗坏血酸(Vc)为起始原料经过12步得到化合物1， 还有文献报道用(D)-酒石酸为起始原料经过15步得到化合物1。
文献所述方法路线太长，反应不稳定，总收率偏低(<1%)，相当 多的试剂昂贵，不适于工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对己有技术存在的不足，提 供一种(2S， 3S)-2-氨羰氧甲基-3-氨基_4-吖叮啶酮-l-磺酸的合成方
法，以简化合成步骤，降低合成成本。
本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是一种(2S，3S)-2-氨羰氧甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-l-磺酸的合成方法，用L-天冬氨酸
和溴素为原料，按下述步骤合成
第一步将L-天冬氨酸在溶剂中，滴加溴素，在红磷催化下得到(2R，
3R)-2-溴-3-氨基丁二酸； 第二步将(2R， 3R)-2-溴_3-氨基丁二酸在含有吡啶的溶剂中，滴
加二氯亚砜，闭环酯化得到(2R， 3R)-3-溴-4-吖叮啶酮-2-
甲酸甲酯；
第三步将(2R， 3R)-3-溴-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯在溶剂中，和叠 氮化钠加热反应，得到(2S， 3S)-3-叠氮-4-吖叮啶酮-2-甲 酸甲酯；
第四步将(2S， 3S)-3-叠氮-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯在溶剂中，用 硼氢化钠还原得到(3S， 4S)-3-叠氮-4-羟甲基-氮杂环丁-2-酮；
第五步(3S，4S)-3-叠氮_4-羟甲基-氮杂环丁-2-酮在溶剂中，和氯 磺酰异氰酸酯反应得到(2S, 3S)-3-叠氮-4-吖叮啶酮-2-氨 基甲酸甲酯；
第六步(2S，3S)-3-叠氮-4-吖叮啶酮-2-氨基甲酸甲酯在溶剂中，和 三氧化硫吡啶反应完全，得到(2S， 3S)-2-氨羰氧甲基-3-叠 氮-4-吖叮啶酮-l-磺酸四丁基铵盐； 第七步(2S， 3S)-2-氨羰氧甲基-3-叠氮-4-吖叮啶酮-l-磺酸四丁基 铵盐在溶剂中，经过Pd/C催化氢化得到(2S, 3S) -2-氨羰氧 甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-l-磺酸。 所述的溶剂为甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、N， N-二甲基甲酰胺 或者体积比1: 1的甲醇水溶液中的一种。
在上述方案的基础上，所述第一步中L-天冬氨酸溶于二氯甲烷中，滴加溴素，L-天冬氨酸和溴素的摩尔比l: 1.5 2，在红磷催化 下反应，催化反应温度0 1(TC，反应完毕后，蒸去溶剂二氯甲垸， 加入水，调节pH值，使产物析出得到(2R， 3R)-2-溴-3-氨基丁二酸， 纯度98%,收率〉90%。
L-天冬氨酸和溴素的摩尔比具体为1: 1.5、 1.6、 1.7、 1.8、 1.9、 2之一。
所述第二步中，将(2R， 3R)-2-溴-3-氨基丁二酸溶于有吡啶的甲 醇中，滴加二氯亚砜，滴加温度为30 50°C， 一锅法闭环酯化得到 (2R，3R)-3-溴-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯，其中，(2R， 3R)-2普3-氨基丁二酸、二氯亚砜、吡啶的三者的摩尔比为l: 1.5 2.5: 1.5 2.5，反应后，蒸去溶剂，再加入水和二氯甲烷，萃取产物，收率高， 通常>90%。
(2R， 3R)-2-溴-3-氨基丁二酸、二氯亚砜的摩尔比具体为1: 1. 5、 1.6、 1.7、 1.8、 1.9、 2.0、 2.1、 2.2、 2.3、 2.4、 2.5之一；以及 (2R， 3R)-2-溴-3-氨基丁二酸与吡啶的摩尔比具体为1.5、 1.6、 1.7、 1.8、 1.9、 2.0、 2.1、 2.2、 2.3、 2.4、 2. 5之一。
所述步骤三中，(2R， 3R)-3-溴-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯和叠氮 化钠在四氢呋喃中加热反应，(2R， 3R)-3-溴-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲 酯和叠氮化钠的摩尔比为1: 2.5 3.5，反应温度为50 80°C，反应 完毕后，降温加入水，用二氯甲垸萃取，得到(2S，3S)-3-叠氮-4-吖 叮啶酮-2-甲酸甲酯，收率通常〉80%。
(2R， 3R) -3-溴-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯和叠氮化钠的摩尔比具 体为1: 2.5、 2.6、 2.7、 2.8、 2.9、 3.0、 3.1、 3争2、 3.3、 3.4、 3.5 之一。
所述步骤四中，(2S， 3S)-3-叠氮-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯溶于甲醇中，分批加入硼氢化钠，(2S，3S)-3-叠氮-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯 和硼氢化钠的摩尔比为1: 1 1.5，经还原得到(3S，4S)-3-叠氮-4-羟甲基-氮杂环丁-2-酮，后处理中，直接蒸干甲醇，加入水，用二氯 甲垸萃取，干燥水分后，直接用于下步反应。
(2S， 3S)-3-叠氮-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯和硼氢化钠的摩尔比 具体为1: 1、 1.1、 1.2、 1.3、 1.4、 1.5之一。
所述步骤五中，(3S， 4S)-3-叠氮-4-羟甲基-氮杂环丁-2-酮溶于 二氯甲垸中，加入碳酸钾，慢慢滴加氯磺酰异氰酸酯，(3S， 4S)-3-叠氮-4-羟甲基-氮杂环丁-2-酮和氯磺酰异氰酸酯摩尔比为1: 1 2， 反应完毕后得到(2S， 3S)-3-叠氮-4-吖叮啶酮-2-氨基甲酸甲酯。本发 明所采用的氯磺酰异氰酸酯比文献报道的三氯乙酰异氰酸酯，或者磷 酸异氰酸酯成本大大降低，且收率提高很多，达到50%。
(3S，4S)-3-叠氮-4-羟甲基-氮杂环丁-2-酮和氯磺酰异氰酸酯摩 尔比具体为l: 1、 1.1、 1.2、 1.3、 1.4、 1.5、 1.6、 1,7、 1.8、 1.9、 2之一。
所述步骤六中，(2S， 3S)-3-叠氮-4-吖叮啶酮-2-氨基甲酸甲酯 溶于二氯甲垸中，加入三氧化硫吡啶，(2S， 3S)-3-叠氮-4-吖叮啶酮 -2-氨基甲酸甲酯和三氧化硫吡啶的摩尔比为1: 4 6，反应完全， 得到(2S， 3S)-2-氨羰氧甲基-3-叠氮-4-吖叮啶酮-l-磺酸，慢慢倒入 冰水中，加入四丁基硫酸氢铵，四丁基硫酸氢铵的用量为(2S，3S)-3-叠氮-4-吖叮啶酮-2-氨基甲酸甲酯与四丁基硫酸氢铵的摩尔比为1: 1 1.5，分出有机层，蒸干溶剂后可以直接进行下步反应。
(2S， 3S) -3-叠氮-4-吖叮啶酮-2-氨基甲酸甲酯与四丁基硫酸氢 铵的摩尔比具体为l: 1、 1.1、 1.2、 1.3、 1.4、 1.5之一。
所述步骤七中，Pd/C中Pd质量含量5X， Pd/C加料量为(2S，3S)-2-氨羰氧甲基-3-叠氮-4-吖叮啶酮-1-磺酸质量百分比的8 15%，催化氢化得到(2S， 3S)-2-氨羰氧甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-l-磺酸，反应完毕加入甲酸析出固体，纯度可以达到98%以上，连续 两步收率可达80%。
本发明的有益效果是极大简化了制备磺酸化合物1的反应步 骤，同时收率也得到提高，使大工业化生产廉价卡芦莫南成为可能。
具体实施例方式
下面结合具体的实施例进一步说明本发明是如何实现的 步骤一
在IOOO mL三口瓶中，加入133g L-天冬氨酸溶于二氯甲垸中， 加入3g红磷，滴加入Br2 240g， L-天冬氨酸与溴素的摩尔比为h 1.5，保持温度0 1(TC，滴加完毕后，加热到5(TC反应，HPLC跟踪 直到反应结束，蒸去二氯甲烷，加入1000 mL水，溶清后，滴加入 10% NaOH溶液调节pH值到3 3. 5，产物析出，得到产物(2R， 3R) -2-溴-3-氨基丁二酸，烘千后得200g，纯度98%，收率92。X。 步骤二
将212g(2R， 3R)-2-溴-3-氨基丁二酸溶于lOOOmL甲醇，不能溶 清，加入吡啶158g，加热到40。C，慢慢滴加入二氯亚砜238g， (2R， 3R)-2-溴-3-氨基丁二酸、二氯亚砜、吡啶的三者的摩尔比为l: 2: 2， HPLC跟踪反应，反应完毕后，蒸去甲醇，加入水，二氯甲烷萃取 (300 mLX3)，蒸干溶剂，得到产物得到(2R， 3R)-3_溴-4-吖叮啶酮 -2-甲酸甲酯190g，纯度95%，收率87%。
步骤二
将206g(2R, 3R)-3-溴-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯溶于1000mL四氢呋喃中，加入NaN"95g， (2R， 3R)-3-溴-4_吖叮啶酮-2-甲酸甲酯 与叠氮化钠的摩尔比为l: 3，加热体系到7(TC， HPLC跟踪反应，反 应完全后，降低温度到室温，回收多余叠氮化钠，滤液加入2000 mL 水，二氯甲垸萃取(500 mLX4)，基本将萃取到有机相，蒸干溶剂， 得到产物(2S， 3S)-3-叠氮-4-卩丫叮啶酮-2-甲酸甲酯175g，纯度80%， 收率82%。 步骤四
将175g(2S， 3S)-3-叠氮-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯(纯度80%)溶 于1000 mL甲醇中，不能完全溶清，慢慢加入硼氢化钠38g， (2S, 3S)-3-叠氮-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯与硼氢化钠的摩尔比为1: 1， HPLC跟 踪到反应结束后，加入500 mL水，蒸干甲醇，二氯甲垸萃取(300 mLX3)，干燥，蒸去溶剂，得到产物(3S，4S)-3-叠氮-4-羟甲基-氮杂 环丁_2-酮146g，纯度71%，收率91%。 步骤五
将(3S， 4S)-3-叠氮-4-羟甲基-氮杂环丁-2-酮100g，纯度71%， 溶于500mL二氯甲烷中，加入碳酸钾70g，冷却到0"C，慢慢滴加氯 磺酸异氰酸酯70g， (3S，4S)-3-叠氮-4-羟甲基-氮杂环丁-2-酮与氯 磺酸异氰酸酯的摩尔比为1: 1， HPLC跟踪反应，反应完全，慢慢加 入冰水，再调节pH值到4左右，分液，再用二氯甲烷萃取(300 mL X 2)， 合并有机液，干燥，蒸干得到产物得到(2S,3S)-3-叠氮-4-吖叮啶酮 -2-氨基甲酸甲酯80g，纯度58%，收率50%。 步骤六
将(2S，3S)-3-叠氮-4-吖叮啶酮-2-氨基甲酸甲酯60g，纯度 58%，溶于500mL二氯甲垸，冷却到0。C，分批加入三氧化硫吡啶固 体130g， (2S，3S)-3-叠氮-4-吖叮啶酮-2-氨基甲酸甲酯与三氧化硫吡啶的摩尔比l: 4, HPLC跟踪反应，反应完毕后，倒入1000mL冰水 中，加入四丁基硫酸氢铵68g， (2S，3S)-3-叠氮-4-吖叮啶酮-2-氨基 甲酸甲酯与四丁基硫酸氢铵的摩尔比1: 1， 二氯甲烷萃取，干燥蒸 干，得到产物(2S， 3S)-2-氨羰氧甲基-3-叠氮-4-吖叮啶酮-l-磺酸四 丁基铵盐，直接进行下步反应。 步骤七
将步骤六中得到的产物溶于300ml甲醇水溶液，其中，甲醇与水 体积比l: 1，加入Pd/C5g， Pd/C加料量为(2S， 3S)-2-氨羰氧甲基 -3-叠氮-4-吖叮啶酮-1-磺酸质量百分比的10%， Pd/C (Pd质量含量 5%),常压通入氢气催化氢化，HPLC跟踪，反应约2h完毕，慢慢加 入甲酸调节pH值到2，固体析出，过滤，烘干得到产物(25，33)-2-氨羰氧甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-1-磺酸34g，纯度98%，六步和七 步两步收率77%。
权利要求
1、一种(2S，3S)-2-氨羰氧甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-1-磺酸的合成方法，用L-天冬氨酸和溴素为原料，按下述步骤合成第一步将L-天冬氨酸在溶剂中，滴加溴素，在红磷催化下得到(2R，3R)-2-溴-3-氨基丁二酸；第二步将(2R，3R)-2-溴-3-氨基丁二酸在含有吡啶的溶剂中，滴加二氯亚砜，闭环酯化得到(2R，3R)-3-溴-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯；第三步将(2R，3R)-3-溴-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯在溶剂中，和叠氮化钠加热反应，得到(2S，3S)-3-叠氮-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯；第四步将(2S，3S)-3-叠氮-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯在溶剂中，用硼氢化钠还原得到(3S，4S)-3-叠氮-4-羟甲基-氮杂环丁-2-酮；第五步(3S，4S)-3-叠氮-4-羟甲基-氮杂环丁-2-酮在溶剂中，和氯磺酰异氰酸酯反应得到(2S，3S)-3-叠氮-4-吖叮啶酮-2-氨基甲酸甲酯；第六步(2S，3S)-3-叠氮-4-吖叮啶酮-2-氨基甲酸甲酯在溶剂中，和三氧化硫吡啶反应完全，得到(2S，3S)-2-氨羰氧甲基-3-叠氮-4-吖叮啶酮-1-磺酸四丁基铵盐；第七步(2S，3S)-2-氨羰氧甲基-3-叠氮-4-吖叮啶酮-1-磺酸四丁基铵盐在溶剂中，经过Pd/C催化氢化得到(2S，3S)-2-氨羰氧甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-1-磺酸。
2、 根据权利要求1所述的(2S， 3S)-2-氨羰氧甲基-3_氨基-4-吖叮啶 酮-l-磺酸的合成方法，其特征在于所述的溶剂为甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、N， N-二甲基甲酰胺或体积比1: 1的甲醇水溶液中的一种。
3、 根据权利要求1或2所述的(2S， 3S)-2-氨羰氧甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-l-磺酸的合成方法，其特征在于所述第一步中L-天冬氨 酸和溴素的摩尔比l: 1.5 2，催化反应温度0 1(TC。
4、 根据权利要求1或2所述的(2S， 3S)-2-氨羰氧甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-l-磺酸的合成方法，其特征在于所述第二步中(2R， 3R) -2-溴-3-氨基丁二酸、二氯亚砜、吡啶三者的摩尔比为1: 1.5 2.5: 1. 5 2. 5， 二氯亚砜的滴加温度为30 50°C 。
5、 根据权利要求1或2所述的(2S， 3S)-2-氨羰氧甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-1-磺酸的合成方法，其特征在于所述第三步中(2R， 3R)-3-溴-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯和叠氮化钠的摩尔比为1: 2.5 3.5，反 应温度为50 80。C。
6、 根据权利要求1或2所述的(2S， 3S)-2-氨羰氧甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-卜磺酸的合成方法， 其特征在于所述第四步中， (2S, 3S)-3-叠氮-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯和硼氢化钠的摩尔比为1: 1 1. 5。
7、 根据权利要求1或2所述的(2S， 33)-2-氨羰氧甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-1-磺酸的合成方法，其特征在于所述第五步中(3S， 4S) -3_ 叠氮-4-羟甲基-氮杂环丁-2-酮和氯磺酰异氰酸酯摩尔比为1: 1 2。
8、 根据权利要求1或2所述的(2S， 3S)-2-氨羰氧甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-l-磺酸的合成方法， 其特征在于所述第六步中(2S， 3S)-3-叠氮-4-吖叮啶酮-2-氨基甲酸甲酯和三氧化硫吡啶的摩尔比为1: 4 6。
9、 根据权利要求8所述的(2S， 3S)-2-氨羰氧甲基-3-氨基-4-吖叮啶 酮-卜磺酸的合成方法，其特征在于(2S， 3S)-3-叠氮-4-吖叮啶酮-2-氨基甲酸甲酯和三氧化硫吡啶反应完全，得到(2S， 3S)-2-氨羰氧 甲基-3-叠氮-4-吖叮啶酮-l-磺酸，倒入冰水中，加入四丁基硫酸氢 铵分出有机层，其中，四丁基硫酸氢铵的用量为(2S， 3S)-3-叠氮 _4-吖叮啶酮-2-氨基甲酸甲酯与四丁基硫酸氢铵的摩尔比为1: l 1. 5。
10、根据权利要求1或2所述的(2S， 3S)-2-氨羰氧甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-卜磺酸的合成方法，其特征在于所述第七步中Pd/C中Pd 质量含量5%， Pd/C加料量为(2S， 3S)-2-氨羰氧甲基-3-叠氮-4-吖 叮啶酮-1-磺酸质量百分比的8 15%。
全文摘要
本发明涉及一种(2S，3S)-2-氨羰氧甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-1-磺酸的合成方法，包括一将L-天冬氨酸在溶剂中，滴加溴素，在红磷催化下得到(2R，3R)-2-溴-3-氨基丁二酸；二在含有吡啶的溶剂中，滴加二氯亚砜闭环酯化；三(2R，3R)-3-溴-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯在溶剂中和叠氮化钠加热反应；四(2S，3S)-3-叠氮-4-吖叮啶酮-2-甲酸甲酯在溶剂中，用硼氢化钠还原；五(3S，4S)-3-叠氮-4-羟甲基-氮杂环丁-2-酮在溶剂中，和氯磺酰异氰酸酯反应；六(2S，3S)-3-叠氮-4-吖叮啶酮-2-氨基甲酸甲酯在溶剂中，和三氧化硫吡啶反应完全；七在溶剂中，经过Pd/C催化氢化得到(2S，3S)-2-氨羰氧甲基-3-氨基-4-吖叮啶酮-1-磺酸。
文档编号C07D205/00GK101298430SQ20081003896
公开日2008年11月5日 申请日期2008年6月13日 优先权日2008年6月13日
发明者张芳江 申请人:上海立科药物化学有限公司