一种4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物及制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药化工领域，特别涉及一种4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2， 3-d]嘧啶类化合物及制备方法。
【背景技术】
[0002] 苯并呋喃并嘧啶类衍生物是一类具有良好生物活性的稠杂环化合物，例如:N-(3-溴苯基)-苯并呋喃并[3,2_d]嘧啶(结构式A)具有表皮生长因子受体酪氨酸激酶的抑制活 性(J·Med·Chem· 1999，42，5464-5474);4-烷氨基-8-甲磺酰基苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺(结构式B)是一种组胺H4受体调节剂，具有抗组胺H4介导的多种免疫及炎症反应等活性 (EP2020412Al，[P]2009-02-04);苯并呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-酮的衍生物(结构式C)能够抑 制HIV-1逆转录酶的表达，具有较好的抗HIV-1病毒的活性(Bioorg.Med.Chem.Lett.2013， 23,2775-2780)。此外，含有苯并呋喃并嘧啶结构母核的化合物还具有消炎、杀菌、抗血小板 凝结、降血糖等活性。因为其与喹唑啉类化合物结构相似，且对人体小分子蛋白激酶具有一 定的抑制作用，具有潜在的抗癌活性，所以苯并呋喃并嘧啶类化合物现已成为抗肿瘤靶向 药物的研究热点之一。由于多取代的苯并呋喃类并嘧啶类化合物具有潜在的应用前景，因 此合成各种官能团化的苯并呋喃并嘧啶类衍生物是具有价值的课题。
[0004]目前，已报道的苯并呋喃并嘧啶类化合物的合成方法主要有以下几种：（1)电化学 氧化3,4_二羟基苯甲酸与1，3_二甲基巴比妥酸发生偶联脱羧反应(J.0rg.Chem.，2002,67， 5036-5039)，但这类方法需要特殊的电极材料、反应时间长、底物适用性窄；（2)邻甲氧基芳 基硼酸化合物与氨基嘧啶类化合物的Suzuki偶联反应(W02007/090852A1，[P]2007-08-16)，但该方法需要价格昂贵的Pd金属配合物催化，反应条件苛刻，生产成本高；（3)碱催化 邻氰基苯酸与α-溴代羰基化合物发生偶联环合串联反应(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2013， 23，2775-2780)，但该方法的反应试剂毒性大，环境污染严重，且合成路线较长。目前，相对 于苯并呋喃并[3，2-d]嘧啶类化合物，有关苯并呋喃并[2，3-d]嘧啶类化合物的合成方法未 见文献报道，也未见利用可再生资源为起始原料、采用非金属催化制备4-取代胺基-6-甲氧 羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物的相关报道。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种环境友好、成本低、操作 方便的4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2，3-d]嘧啶类化合物。
[0006]本发明的另一目的在于提供一种上述4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3_ d]嘧啶类化合物的制备方法。
[0007] 本发明的目的通过下述技术方案实现：
[0008] 一种4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3-d]嘧啶类化合物，具有以下结构通 式：
[0010]其中，取代基R为芳基或烷基;芳基包括但不限于:单或多取代的苯环、萘环及芳香 杂环;烷基包括但不限于直链烷基、支链烷基及取代烷基。
[0011] 上述4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2，3-d]嘧啶类化合物的制备方法，包括 下述步骤：
[0012] (1)将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯与原甲酸酯溶解于溶剂A中，在酸催化 及加热条件下反应，反应完毕后，浓缩得中间体;上述原甲酸酯为原甲酸三乙酯或原甲酸三 甲醋；
[0013] (2)将所述中间体与胺类化合物在溶剂B中进行回流反应，反应产物经分离提纯处 理，得到4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2，3-d]嘧啶类化合物。
[0014]所述2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯是以可再生生物质资源莽草酸为原料 制备得到(具体制备方法参见:高等学校化学学报，2015，36(2)，267-273)。
[0015] 所述的溶剂A和溶剂B为:(：2!150!1、013^01(：1 3、012(：12、甲苯、冰乙酸以(3〇!〇)、四氢 呋喃(THF)、二甲基亚砜(DMS0)、二甲基甲酰胺(DMF)或1，4_二氧六环;优选溶剂A为甲苯，溶 剂B为冰乙酸。
[0016] 步骤（1)中，所述的酸催化剂为HC1、H2S〇4、AcOH或H3P〇4;优选AcOH。
[0017] 步骤（1)中所述的反应，反应温度为60~140°C，反应时间为1~10小时；优选反应 温度为110°c，优选反应时间为5小时。
[0018] 步骤(2)中所述的反应，反应温度为60~140°C，反应时间为1~10小时；优选反应 温度120°C，有选反应时间为6小时。
[0019]所述2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯与原甲酸酯的摩尔比为1:(1.0~6.0); 优选摩尔比为1:3; 2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯与胺类化合物的摩尔比为1: (1.0 ~3.0)，优选摩尔比为1:1.5。
[0020] 步骤(2)中，所述的分离提纯处理是在反应结束后，将反应混合物加入水中，依次 经过滤、干燥和重结晶处理。
[0021] 本发明化合物的制备过程为:在酸催化条件下，2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸 甲酯与原甲酸酯在溶剂中反应得到中间体，此中间体与胺类化合物在有机溶剂中发生环合 反应，从而得到4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3_d]嘧啶类化合物，合成路线如下：
[0023] 本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
[0024] (1)4-取代胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2,3_d]嘧啶类化合物是一类新型的、尚 未见报道的苯并呋喃并嘧啶类化合物，具有潜在的生物活性、以及重要的研究价值和良好 的应用前景；
[0025] (2)本发明的制备方法提供了一种全新的、非金属催化的制备4-取代胺基-6-甲氧 羰基苯并呋喃并[2，3-d]嘧啶类化合物的方法；
[0026] (3)本发明化合物制备所用的关键原料2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯是由 可再生天然资源莽草酸为原料制备得到，因此可实现4-芳胺基-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2， 3_d]嘧啶类化合物的可持续开发；
[0027] (4)本发明的制备方法反应条件温和、操作简单、反应时间短、收率高、成本低，易 于实现规模化制备。
【具体实施方式】
[0028] 下面结合实施例对本发明做进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
[0029] 实施例1:4-(对甲苯胺基)-6_甲氧羰基苯并呋喃并[2,3_d]嘧啶的制备
[0030] 将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯（0·22g，1·Ommol)，原甲酸三乙酯 (0.17ml，1 .Ommol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于60°C条件下回流反应lh，反 应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入对甲苯胺(0.16g, 1.5mmol)及8ml冰乙酸，于 120°C下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和石 油醚重结晶，得白色固体0.193g，收率58.0%。
[0031]ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5：9.70(s,lH),8.82(s,1H),8.51(s,1H),8.12(dd,Ji= 8.40Hz ,J2 = 1.60Hz,1H) ,7.85(d,J = 8.40Hz,lH) ,7.47(d ,J = 8.00Hz,2H) ,7.23(d,J = 8·40Hz，2H)，3·91(s，3H)，2·34(s，3H); 13C NMR(100MHz，DMS〇-d6)S : 169·1，166·1，156·3， 156.2,154.2,135.9,134.0,129.0,128.3,125.7,124.4,124.3,120.8,111 .5,97.0.52.2, 20·6;HRMS(ESI-T0F)m/zcalcd forCi9Hi5N3Na〇3[M+Na]+356·1006，found 356·1007·
[0032] 实施例2:4-(对甲苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2，3-d]嘧啶的制备
[0033] 将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯（0.22g，1 .Ommol)，原甲酸三乙酯 (0.50ml，3.Ommol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于60°C条件下回流反应lh，反 应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入对甲苯胺(0.16g, 1.5mmol)及8ml冰乙酸，于 120°C下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和石 油醚重结晶，得白色固体0.216g，收率65.0 %。
[0034]结构分析数据同实施例1。
[0035] 实施例3:4_(对甲苯胺基)-6_甲氧羰基苯并呋喃并[2，3-d]嘧啶的制备
[0036] 将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯（0.22g，1 .Ommol)，原甲酸三乙酯 (0.50ml，3.Ommo1)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于110°C条件下回流反应lh，反 应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入对甲苯胺(Ο. 16g, 1.5mmol)及8ml冰乙酸，于 120°C下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和石 油醚重结晶，得白色固体0.247g，收率74.1 %。
[0037]结构分析数据同实施例1。
[0038] 实施例4:4-(对甲苯胺基)-6_甲氧羰基苯并呋喃并[2,3_d]嘧啶的制备
[0039]将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯（0·22g，1·Ommol)，原甲酸三乙酯 (0.50ml，3.Ommo1)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于110°C条件下回流反应5h，反 应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入对甲苯胺(0.16g, 1.5mmol)及8ml冰乙酸，于 120°C下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和石 油醚重结晶，得白色固体0.291g，收率87.3 %。
[0040]结构分析数据同实施例1。
[0041 ] 实施例5:4-(对甲苯胺基)-6-甲氧羰基苯并呋喃并[2，3-d]嘧啶的制备
[0042] 将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯（0·22g，1·Ommol)，原甲酸三乙酯 (0.50ml，3.Ommol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于140°C条件下回流反应5h，反 应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入对甲苯胺(0.16g, 1.5mmol)及8ml冰乙酸，于 120°C下回流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和石 油醚重结晶，得白色固体0.286g，收率86.0 %。
[0043]结构分析数据同实施例1。
[0044] 实施例6:4_(对甲苯胺基)-6_甲氧羰基苯并呋喃并[2，3-d]嘧啶的制备
[0045] 将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯(0.22g，1.Ommol)，原甲酸三乙酯（1.0ml， 6.Ommol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于110°C条件下回流反应5h，反应完毕浓 缩除去溶剂，向上述所得固体中加入对甲苯胺(〇.16g，l. 5mmo1)及8ml冰乙酸，于120°C下回 流反应6h，反应完毕加入40ml水中，充分搅拌后过滤，所得固体用乙酸乙酯和石油醚重结 晶，得白色固体0.285g，收率85.7 %。
[0046]结构分析数据同实施例1。
[0047] 实施例7:4-(对甲苯胺基)-6_甲氧羰基苯并呋喃并[2,3_d]嘧啶的制备
[0048] 将2-氨基-3-氰基苯并呋喃-5-羧酸甲酯（0·22g，1·Ommol)，原甲酸三甲酯 (0.33ml，3.0mmol)，8ml甲苯及催化量的冰乙酸加入烧瓶中，于110°C条件下回流反应10h， 反应完毕浓缩除去溶剂，向上述所得固体中加入对甲苯胺(0.16g，1.5mmo1)及8