专利名称：5-羟基-1-茚酮的合成方法
技术领域：
本发明涉及5-羟基--1-茚酮的一种新的合成方法。
背景技术：
5羟基-l-茚酮及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前
该类化合物的合成主要有以下三种方法合成5羟基-l-茚酮
方法A是以间羟基苯乙酸为原料，在熔融的AlC13-NaCl中分子内环化得到
相应的产物(Hartmann, Rolf W.; Bayer, Herbert; Gmen， Gertrud; J Med CT e附.
1994,1275-1281)。该方法原料也不易得，更重要的不易操作和后处理，往往做
完反应后要将反应瓶敲碎处理反应。 文献合成方法A的路线<formula>formula see original document page 3</formula>
方法B是以5-氨基-l-茚酮为原料，通过Sandermyer反应将相应的氨基转化 为羟基(Allinger,N.L.; Jones E. S.;J Og. C/ze肌1962， 70-76.)，该方法原料也
要通过多步合成。 文献合成方法B的路线
<formula>formula see original document page 3</formula>
方法C是以5-甲氧基-l-茚酮为原料，通过水解甲氧基成为羟基(Chakraborti， Asit K.; Sh腿a, Lalima; Nayak, Mrinal K.; JOCEAH; J. Org. Chem. 2002， 6406 -6414)，该方法原料5-甲氧基-l-茚酮也要通过多步合成得到。 文献合成方法C的路线<formula>formula see original document page 4</formula>
综上所述，目前既知的5羟基一l-茚酮成方法存在反应条件较为苛刻，后处 理难，原料不易得到等缺点。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是开发一种5-羟基-l-茚酮的较为简便和易于 放大和后处理的合成工艺。主要解决目前合成方法存在的反应条件较为苛刻，后 处理难，原料不易得到等技术问题。
本发明的技术方案
本发明以苯酚与3-氯丙酰氯反应得到相应的3-氯丙酸苯酚酯，其在三氟磺 酸的作用下关环得到5-羟基-l-茚酮，反应式如下
上述工艺中，第一步反应条件为3-氯丙酰氯(1.2eq)既作溶剂又作反应 物，反应温度IOO'C。第二步以三氟磺酸为溶剂，三氟磺酸的量可以5-20个当 量，反应温度可以是120-200°C。
本发明的有益效果本发明解决了目前既知的合成方法反应条件较为苛刻， 后处理难，原料不易得到等缺点。以工业常用原料苯酚为起始物与3-氯丙酰氯反 应得到相应的3-氯丙酸苯酚酯，其在三氟磺酸的作用下关环得5-羟基-l-茚酮。 该工艺最后的关环易于操作，反应后处理简单，收率高，易于放大，可以实现5-羟基-l-茚酮实验室快速制备。
具体实施例方式
实施例1
1. 3-氯丙酸苯酯的合成 <formula>formula see original document page 4</formula>苯酚(9.4 g， 100 mmol)溶解在3-氯丙酰氯(15 g, 120 mmol)中，反应混合物 在氮气保护下100。C搅拌12h, TLC检测直到苯酚反应完毕。反应物冷却到室 温，倒入120mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(120mLX3)，合并有机相，用1 M 的NaOH,水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓縮得 到3-氯丙酸苯酯(16.6 g，产率90%)力NMR (CDC13): .3.03 (t, 2H), 3.85 (t, 2H), 7.09-7.12 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.36-7.40 (m, 2 H)。
2. 5-羟基-l-茚酮的合成
3-氯丙酸苯酯(1.85g， lOmmol)溶解在三氟甲磺酸(4.42 mL， 50 mmol)中，反 应混合物在氮气保护下放入温度已达到170°C的油浴中搅拌2 h。反应物冷却到 室温，倒入20mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(20mLX3)，合并有机相，用饱 和碳酸氢钠，水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓縮 得到5-羟基-l-茚酮(750mg,产率510/。)111 NMR (CDC13): 2.66-2.69(m, 2H), 3.06 (t, 2H)， 6.36 (s, 1H), 6.84 (dd, 1H)， 6.98 (d, 1 H), 7.66 (dd, 1H). .HPLC (method:0-60/6minute): Rt = 2.32。
3-氯丙酸苯酯(1.85g, lOmmol)溶解在三氟甲磺酸(8.84 mL, lOOmmol)中，反 应混合物在氮气保护下放入温度已达到170°C的油浴中搅拌2 h。反应物冷却到 室温，倒入20mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(20mLX3)，合并有机相，用饱 和碳酸氢钠，水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓縮 得到5-羟基-l-茚酮(710mg,产率48%)HPLC (method:0-60/6minute): Rt = 3.03。
实施例2
5-羟基-l-茚酮的合成
实施例35-羟基-l-茚酮的合成
o
。^/"^Cl CF3S03H (20 eq)
170°C
3-氯丙酸苯酯(1.85g, 10 mmol)溶解在三氟甲磺酸(l7.68 mL, 200 mmol)中，反 应混合物在氮气保护下放入温度已达到170°C的油浴中搅拌2 h。反应物冷却到 室温，倒入20mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(20mLX3)，合并有机相，用饱 和碳酸氢钠，水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓縮 得到5-羟基-l-茚酮(740mg,产率50%) HPLC (method:0-60/6mi皿te): Rt = 3.03
实施例4
o
O^^Cl CF3S。3H(5eq)
20oC
、
CI
by-product
3-氯丙酸苯酯(1.85 g， 10 mmol)溶解在三氟甲磺酸(4.42 mL, 50 mmol)中，反 应混合物在氮气保护下，放入温度已达到20OC的油浴中，搅拌2h。 TLC检测 反应，没有所要的5-羟基-l-茚酮生成。反应搅拌过夜，仍然没有产物生成，生 成，反应物冷却到室温，倒入20mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(20mLX3)， 合并有机相，用饱和碳酸氢钠，水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去 干燥剂，减压浓縮得到过渡态的产物3-氯一1_ (4-羟基苯基)丙酮(1.1g,产 率60%) 。 & NMR (CDC13): .3.41 (t, 2H) ，3.91 (t, 2 H)， 6.91 (dd, 2H)， 7.90 (dd, 2H), HPLC (method:0國60/6minute): Rt = 3.03。
.实施例5
0
11 、ciCF3S03H (5 eq)
,、
70。C
、乂
3-氯丙酸苯酯(1.85 g， IOmmol)溶解在三氟甲磺酸(4.42 mL, 50 mmol)中，反 应混合物在氮气保护下，放入温度己达到70°0的油浴中，搅拌2h。 TLC检测
6反应，没有所要的5-羟基-l-茚酮生成。反应搅拌过夜，仍然没有产物生成，生 成，反应物冷却到室温，倒入20mL冰水中，用乙酸乙酯萃取(20mLX3)， 合并有机相，用饱和碳酸氢钠，水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去 干燥剂，减压浓縮得到过渡态的产物3-氯一l一 (4-羟基苯基)丙酮(0.8g，产 率43%) 。 HPLC (method:0-60/6minute): Rt = 3.03 。
3-氯丙酸苯酯(1.85g, lOmmol)溶解在三氟甲磺酸(4.42 mL, 50 mmol)中，反 应混合物在氮气保护下，放入温度已达到120QC的油浴中，搅拌2h。 TLC检测 反应，有所要的5-羟基-l-茚酮生成。HPCL跟踪随着时间的延长所要产物有所 增加，四小时候基本稳定。反应物冷却到室温，倒入20mL冰水中，用乙酸乙 酯萃取(20 mLX3)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠，水和饱和食盐水洗，无 水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到产物5-羟基-l-茚酮(0.4 g,产 率27%) 。 HPLC (method:0-60/6minute) :Rt = 2.32。
3-氯丙酸苯酯(1.85 g, lOmmol)溶解在三氟甲磺酸(4.42 mL, 50 mmol)中，反 应混合物在氮气保护下，放入温度已达到150。C的油浴中，搅拌2h。 TLC检测 反应，有所要的5-羟基-l-茚酮生成。反应物冷却到室温，倒入20mL冰水中， 用乙酸乙酯萃取(20mLX3)，合并有机相，用饱和碳酸氢钠，水和饱和食盐 水洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓縮得到产物5-羟基-1-茚酮(0.5
g，产率34%) 。 HPLC (method:0-60/6minute) :Rt = 2.32。
实施例6
实施例权利要求
1、一种5-羟基--1-茚酮的合成方法，其特征是以苯酚与3-氯丙酰氯反应得到相应的3-氯丙酸苯酚酯，其在三氟磺酸的作用下关环得到5-羟基-1-茚酮，反应式如下
2、 根据权利要求l所述的一种5-羟基一1-茚酮的合成方法，其特征是第一步反应条件为第一步反应温度为IO(TC，第二步反应温度为120-200。C。
3、 根据权利要求1所述的一种5_羟基--1-茚酮的合成方法，其特征是第二步反应三氟磺酸的用量为5 20当量。
全文摘要
本发明涉及5-羟基-1-茚酮的一种新的合成方法，主要解决目前合成方法存在得反应条件较为苛刻，后处理难，原料不易得到等技术问题。本发明以苯酚与3-氯丙酰氯反应得到相应的3-氯丙酸苯酚酯，其在三氟磺酸的作用下关环得到5-羟基-1-茚酮，反应式如上本发明获得的5羟基-1-茚酮主要用于药物化学及有机合成中。
文档编号C07C45/67GK101585758SQ200810043390
公开日2009年11月25日 申请日期2008年5月21日 优先权日2008年5月21日
发明者勝康弘, 李金鹏, 王河清, 林 陈, 陈曙辉, 陈秀芝, 马汝建 申请人:无锡药明康德新药开发有限公司;上海药明康德新药开发有限公司