专利名称：一种β-甘油磷酸钠的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种磷缺乏症治疗剂或磷补充用营养药的合成方法， 具体地说是P-甘油磷酸钠的合成方法。
技术背景甘油磷酸钠，是CX-甘油磷酸钠和P-甘油磷酸钠的混合物，作为补磷药物已被《中华人民共和国药典》(2005年片反，二部)所收载， 用于预防和治疗骨质疏松症，骨质软化病等。甘油磷酸钠可作为 单独使用。通过文献检索，合成3-甘油磷酸钠纯品的工艺未见报道，仅有 相关的文献报道。1950年，Viscontin,M; Pudles， J. Helvetica Chimica Acta (1950) ， 33， 594-5 ,报道了 (3 -甘油磷酸的合成方法， 该方法是将1, 3-二乙酰氧基-2-丙醇在吡啶中，与三氯氧磷反应， 然后用氢氧化钡水溶液水解获得P-甘油磷酸。但该方法是合成e-甘油磷酸而非P -甘油磷酸钠，而且该方法的还有一个显著的不足之 处用氢氧化钡水溶液水解时，有80%的卩-甘油磷酸转化为ex-甘油 磷酸，因此该方法实际上合成a-甘油磷酸和(3-甘油磷酸的混合物的 方法，反应式如下<image>image see original document page 6</image>1957年l月，Chieko Urakami 和Yoshiko Kakutani在Bulletin of the chemical Society of Japan ， (1957)， 30， 21-5中报道了 用纸色谱方法分离a-甘油磷酸钠和P-甘油磷酸钠，但分离量只有微 克级；1957年6月ChiekoUrakami等又报道了用柱色谱的方法分离 cx-甘油璘酸钠和P -甘油磷酸钠(Bulletin of the chemical Society of Japan , (1957)， 30， 379-81.),但也只有亳克级的分离量，达 到工业化应用非常困难；1999年，Marinescu, Marin报道了在水溶 液中以甘油和磷酸氢二钠反应合成甘油磷酸钠的方法(Rom 114618 B3),但得到的产物也是a-甘油磷酸钠和(3-甘油磷酸钠的混合物， 而直接合成P-甘油磷酸钠的方法未见报道。 发明内容本发明的目的在于提供一种P-甘油磷酸钠纯品的合成方法，该 方法具有收率高，化学选择性好，反应条件温和，搡作简便，产品纯 度高，合成成本低等优点，是一种适宜大规模工业化生产的方法。为了实现本发明的目的，本发明提供了 一种P -甘油磷酸钠纯品 的合成方法，用反应式表示如下在上述的合成方法中，釆用1， 3-二节氧基(或取代节氧基)-2-丙醇(I)为原料和含磷化合物(II)反应，选择性生成化合物(III), 通过脱保护和碱中和，专一性地得到e-甘油磷酸钠。本发明合成方法包括如下步骤1. 1， 3-二节氧基(或取代苄氧基)-2-丙氧基磷酸(III)的合成 1, 3-二苄氧基(或取代苄氧基)-2-丙醇(I)[参考文献L. J.J Hro應ski et al Carbohydrate Research , 1991， 219, 33-49; D. Plusquellec， P. Rol 1 in et al Eur. J. Org. Chem. 2001， 875-89]和 含磷化合物(如三氯氧磷，五氧化二磷等)，在溶剂中生成化合物 (III),化合物(I)和(II)的摩尔比是l: I一IO,反应的溶剂是 d.....,的氯代烷烃，四氢吹喃，乙酸乙酯，苯，甲苯，正己烷，石油醚, 卤代芳烃或它们的混合物；反应温度是-10—10(TC,反应时间是5分 钟至10小时，反应结束后按常规方法处理。2. 1, 3-二羟基-2-丙氧基磷酸(即(3-甘油磷酸)(IV)的合成1， 3-二节氧基(或取代节氧基)_2-丙氧基磷酸(III)溶解在 溶剂中，在钯碳或相应的催化剂的催化下，脱去保护基，溶剂可以是甲醇，乙醇，四氢呋喃，二氯甲烷，三氯甲烷，四氯化碳，乙酸乙酯， 乙酸甲酯，乙酸丙酯乙酸丁酯，乙酸异丙酯，水或它们的混合物。反应温度是20—10(TC,反应时间是2 — 72小时，纯化采用溶剂萃取的 方法。3. 甘油磷酸钠的合成1， 3-二羟基-2-丙氧基磷酸(即3-甘油磷酸)(IV)溶于适量的 水中，用氢氧化钠或碱性钠盐的水溶液加入其中，调Ph=8 — 12,当1， 3_二羟基-2-丙氧基磷酸(即P-甘油磷酸)(IV)转化为钠盐时，蒸 除大部分水，再冷冻干燥得到甘油磷酸钠的粗品，经重结晶得到 P-甘油磷酸钠的纯品。
具体实施方式
通过如下的实施例将有助于理解本发明，但不限制本发明的内容。实施例1 1， 3-二苄氧基(或取代节氧基)-2-丙氧基磷酸(III) 的合成1， 3-二苄氧基(或取代节氧基)-2-丙醇(I ) 54. 4克(0. 20mol ) 溶于200亳升的二氯甲烷中，加入39. 5克的吡嗖，冷却至-IO"C，搅 拌下滴加153.5克的三氯氧磷，于-10。C搅拌1小时后，让其自然升 到室温搅拌3小时，减压蒸除过量的三氯氧磷，加入50毫升水，于 室温下搅拌1小时，用200亳升的乙酸乙酯萃取，有机相依次用5% 碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂得 56. 3克浅黄色透明液体，收率80%。 MS: 350. 9( ESI ), H丽R: 7. 20-7. 25(in, 1011)， 5. 42-5. 45 (d, 411), 3. 61-3. 64 (dd, 4H). 实施例2(3-甘油磷酸钠的合成1， 3-二苄氧基(或取代苄氧基)_2-丙氧基磷酸(III) 167克 (0. 47mol)溶于1200亳升的乙酸乙酯，加入到2升的压力釜中，加 入8. 3克的10%的钯碳，氢气置换3次，氢气压力加到50个大气压， 于5(TC搅拌20小时，加水500毫升，水层用乙酸乙酯萃取3次(200 亳升x3)，水层调Ph-9，减压蒸馏除去大部分水，残液冷冻干燥，得 甘油磷酸钠粗品125克，重结晶得到白色晶体115克，收率80%, 含量99% (HPLC，外标法)。Na:21.75%, P:14. 70.权利要求
1.一种β-甘油磷酸钠的合成方法，其特征是包括如下步骤a.1，3-二苄氧基(或取代苄氧基)-2-丙醇(化合物(I))与含磷的化合物(II)，在溶剂(或无溶剂)中反应生成1，3-二苄氧基(或取代苄氧基)-2-丙氧基磷酸(化合物III)，在上述的磷酸化反应中，化合物(I)与化合物(II)的摩尔比是1∶1-15，溶剂用量是1摩尔化合物(I)用0.5-10升溶剂，反应结束时加水淬灭，加入的水量是1摩尔化合物(I)用0.5-10升水，如化合物(II)为磷的卤化物时，可先减压蒸除过量的化合物(II)后再加水淬灭。b.化合物(III)溶解在溶剂中，加入到压力釜中，加入氢解催化剂，于10-100℃温度下，通氢气压力至1-100个大气压，进行氢解反应，反应5-48小时，溶剂用量是1摩尔化合物(III)用溶剂0.5-10升，氢解得β-甘油磷酸(化合物(IV))。c.化合物(III)的脱保护方法不限于上述氢解方法，还包括氢转移脱氢及氧化，还原脱保护基的方法。d.化合物(IV)与氢氧化钠或碱性钠盐在水中反应即可生成β-甘油磷酸钠。
2. 如权利要求l所述的合成方法，其特征是所述的磷酸化反应中的溶 剂是C卜4的氯代烷烃，四氢呋喃，乙酸乙酯，苯，甲苯，正己烷， 石油醚，卣代芳烃中的一种或几种的混合物。
3. 如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的磷酸化反应中的含磷化合物是三氯氧磷，磷酸，多聚磷酸，五氧化二磷，三氯化磷， 五氯化磷，三溴化磷，五溴化磷，磷酸钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢 钠中的一种或几种的混合物。
4. 如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的取代节氧基是4-甲氧基苄氧基，3， 4-二甲氧基苄氧基，邻硝基节氧基，2， 6-二氯 节氧基，2， 6-二氟苄氧基，4-苯基节氧基，4-叠氮基苄氧基，4-甲亚砜基节氧基，4-乙酰氨基苄氧基的一种或两种。
5. 如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的氢解反应的溶剂 是水，甲醇，乙醇，四氢呋喃，异丙醇，二氯甲烷，三氯甲烷， 四氯化碳，乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丙酯乙酸丁酯，乙酸异丙酯， 一种或它们的混合物。
6. 如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的氢解反应的氢解催 化剂是5%钯碳，10%钯碳，瑞尼镍，氧化铝负载的铑催化剂等金 属催化剂， 一种或它们的混合物。
7. 如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的氢转移氢，其氢解 试剂是环已烯，环己二烯，甲酸，甲酸铵和异丙醇中的一种或几 种的混合物。
8. 如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的氧化，还原脱保护 基的方法是钠/氨，钙/氨，锂/萘，三氯化铁/醋酸酐，三氧化铬 /醋酸，二氧化钌/高碘酸钠，N-溴代丁二酰亚胺/碳酸钙，四氯化 锡，DDQ,三甲基碘化硅，二甲基溴化硼，四氟硼酸三苯甲烷，叔 丁基溴化镁，三氟化硼，三氯化硼，三溴化硼，三氯化铝，二氯化钯，二溴化锡，二氯化锌。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征是所述的碱性钠盐是碳酸 钠，碳酸氢钠，亚硫酸钠，磷酸钠，磷酸氢二钠中的一种或几种的 混合物。
全文摘要
一种β-甘油磷酸钠的合成方法，是由1，3-二苄氧基(或取代苄氧基)-2-丙醇经磷酸化(即形成磷酸酯)，脱去保护基，用碱中和得到β-甘油磷酸钠。该方法原料价廉，易得，反应条件温和，产物收率高，产物中不含α-甘油磷酸钠，整个合成步骤中，不需柱层析进行分离纯化，操作简便，设备投资少，成本低，因此本发明合成方法是适宜于工业化大规模生产的方法。
文档编号C07F9/00GK101575348SQ20081004334
公开日2009年11月11日 申请日期2008年5月8日 优先权日2008年5月8日
发明者杨子荣, 杨志奇, 段利枝, 滕继军, 袁凌睿, 峰 郭 申请人:上海中药创新研究中心