手性2-芳基-1,2,3,4-四氢喹啉类化合物及其合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机化学技术领域，具体地涉及手性2-芳基-1，2, 3, 4-四氢喹啉类化 合物及其不对称催化合成方法。
【背景技术】
[0002] 2-芳基-1，2, 3, 4-四氢喹啉类化合物具有多种生物活性，可以用于预防和治疗动 脉硬化、高血脂症以及心律失常等疾病，许多文献公开报道了各种2-芳基-1，2, 3, 4-四氢 喹啉类化合物的生物活性，例如：文献J. Med. Chem. 1995, 38, 669报道了该类化合物是抗哮 喘药物的核心结构；文献Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1907报道了该类化合物具有选 择性雌激素调节作用；文献Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 2456报道了该类化合物可以 作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂；文献Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011，21，168报道了该类化 合物可以作为糖皮质激素受体诘抗剂；文献Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 142还记载了该类 化合物具有抗寄生虫活性。
[0003] 2-芳基-1，2, 3, 4-四氢喹啉类化合物在生命科学领域有着广泛的应用前景，同时 由于药物分子中真正起生物活性作用的往往是消旋体中的一种对映异构体，人们迫切地需 要发展高效的合成该类化合物的方法，尤其是合成手性2-芳基-1，2, 3, 4-四氢喹啉类化合 物的方法。通过不对称反电子氮杂[4+2]环加成反应[即波瓦罗夫（Povarov)反应]来合 成手性2-芳基-1，2, 3, 4-四氢喹啉化合物是目前最直接有效的方法之一，而已报道的研究 工作还局限于底物的结构，无论是手性路易斯酸配合物还是手性布朗斯特酸有机小分子催 化的反应，底物都需要带有可以与催化剂结合（以配合形式或氢键形式）的酸性质子的辅 助基团来进行立体选择性导向控制（Synthesis 2014,46, 135)，而所合成的四氢喹啉化合 物还须再进行两步或者两步以上的官能团衍生化脱去辅助基团，才能获得真正所需的多取 代手性2-芳基-1，2, 3, 4-四氢喹啉化合物，这使得此类化合物的合成路线变长，合成难度 和工艺成本都大大增加，从而限制了其在药物合成领域的广泛应用。目前，利用不含辅助基 团的N-芳基亚胺与亲双稀体，尤其是2, 3-二氢咲喃之间的不对称波瓦罗夫（Povarov)反 应直接高效地构建手性2-芳基-1，2, 3, 4-四氢喹啉化合物的研究在国内外还是一片空白。 因此，合成结构新颖的手性2-芳基-1，2, 3, 4-四氢喹啉化合物以及发展其高效地不对称催 化合成方法，对发现具有重要生物活性的药物先导化合物是非常必要的。
【发明内容】
[0004] 本发明的目的是提供一种新的手性2-芳基-1，2, 3, 4-四氢喹啉化合物，并且提供 合成上述的手性2-芳基-1，2, 3, 4-四氢喹啉化合物的新方法，以克服现有技术中波瓦罗夫 (Povarov)反应的与催化剂结合（以配合形式或氢键形式）的酸性质子的辅助基团所带来 的反应原料复杂、合成路线变长、合成难度加大、工艺成本加大等技术问题。
[0005] 为此，本发明提供了以下的技术方案：
[0006] 在本发明的一个方面，提供了一种手性2-芳基-1，2, 3, 4-四氢喹啉化合物，其特 征在于，所述的化合物具有式：
[0007]
[0008] 其中：X为氧原子或苄氧甲酰基保护的氮；R1为氢、C1 6的直链或带有支链的烷基、 卤素或C26的酯基；以及R2为氢、硝基、氰基或卤素；优选地，所述烷基选自甲基、乙基、正丙 基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基或异己基。
[0009] 在本发明的一个优选的方面，所述的R1位于4号位上，例如为4-Me、4_Br或者 4-C0 2Et ;和/或所述的R2位于4号位上，例如为4-NO 2、4-CN或者4-Br。
[0010] 在本发明的一个优选的方面，所述的化合物选自：化合物3a，其中X = 0, R1= H， R2= H ;化合物 3b，其中 X = 0，!?1= 4-Me，R2= H ;化合物 3c，其中 X = 0，!?1= 4-Br，R2 = H ;化合物 3d，其中 X = 0, R1= 4-C02Et，R2= H ;化合物 3e，其中 X = 0, R1= 4-Me，R2 = 4-N02;化合物 3f，其中 X = 0, R1= 4-Me，R2= 4-CN ;化合物 3g，其中 X = 0, R1= 4-Me，R2 =4-Br ;化合物 3h，其中 X = N-CbhR1= H，R2= Η;以及化合物 3i，其中 X = N-CbhR1 = 4-Me, R2= 4-NO 2 〇
[0011] 在本发明的另一个方面，提供了制备上述的手性2-芳基-1，2, 3, 4-四氢喹啉化合 物的方法，其特征在于所述的方法包括使亲双烯体底物和N-芳基亚胺底物在Λ -型手性 钴（III)配合物钠盐催化剂的作用下发生反电子氮杂[4+2]环加成反应，并且：所使用的 N-芳基亚胺底物具有式：
[0012]
[0013] 所使用的亲双烯体底物选自2, 3-二氢呋喃和N-苄氧甲酰基-2, 3-二氢吡咯；以 及所使用的催化剂具有式I :
[0014]
[0015] 在本发明的一个优选的方面，所述的方法包括步骤：
[0016] 1)将所述的N-芳基亚胺底物、亲双烯体底物、S人分子筛、催化剂和有机溶剂进行 混合；
[0017] 2)在-40~0°C下，反应12~72小时；
[0018] 3)分离得到产物；
[0019] 优选地，在步骤1)中每0. 2mmol N-芳基亚胺底物，使用0. 4~0. 8mmol的亲双稀 体底物、2. 0~2. ImL的有机溶剂和0. 01~0. 02mmol的催化剂；更优选地，每0. 2mmol的 N-芳基亚胺底物加入20mg分子筛。
[0020] 在本发明的一个优选的方面，所述的步骤1)是：在所述的N-芳基亚胺底物、催化 剂和5 A分子筛中加入有机溶剂，并在反应温度下搅拌，再加入亲双烯体底物；优选地，所 述的搅拌是在600rpm/分钟的转速下搅拌15分钟。
[0021] 本发明一个优选的方面，在步骤1)中，所述的有机溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、 二氯甲烷、正己烷或其中的两种溶剂的混合物；优选地，所述有机溶剂为正己烷或体积比为 20:1的正己烷与二氯甲烷的混合溶剂。
[0022] 本发明一个优选的方面，步骤3)为使用薄层层析硅胶H柱在氮气加压下进行柱层 析；
[0023] 优选地，洗脱液为体积比为15~4:1的石油醚/乙酸乙酯混合物；
[0024] 进一步优选地，洗脱液为体积比为10~5:1的石油醚/乙酸乙酯混合物。
[0025] 进一步地，所述的N-芳基亚胺底物选自：N-苯亚甲基苯胺、N-苯亚甲基-4-甲基 苯胺、N-苯亚甲基-4-溴苯胺、N-苯亚甲基-4-乙氧羰基苯胺、N- (4-硝基苯亚甲基）-4-甲 基苯胺、N- (4-氰基苯亚甲基）-4-甲基苯胺或N- (4-溴苯亚甲基）-4-甲基苯胺。
[0026] 更进一步地，所述的N-芳基亚胺底物选自：N-苯亚甲基苯胺、N-苯亚甲基-4-甲 基苯胺、N-苯亚甲基-4-溴苯胺或N-苯亚甲基-4-乙氧羰基苯胺；
[0027] 所述的亲双烯体底物是2, 3-二氢呋喃；并且
[0028] 所述的方法包括如下步骤：
[0029] 1)在0. 2mmol的N-芳基亚胺底物、20mg 5,美分子筛和〇. Olmmol的催化剂中加 入2. OmL正己烧，并在-40°C下按照600rpm/分钟的转速搅拌15分钟，向反应混合物中加入 0. 4mmol 的 2, 3-二氢咲喃；
[0030] 2)在-40°C下反应12小时；
[0031] 3)向反应混合物中加入IOmL二氯甲烷，抽滤除去分子筛并减压除去滤液中的溶 剂，使用二氯甲烷溶解残留物，并且使用填充了薄层层析硅胶H的层析柱在氮气加压下进 行柱层析，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯混合物，并收集产物；
[0032] 其中，当N-芳基亚胺底物为N-苯亚甲基苯胺、N-苯亚甲基-4-甲基苯胺或者N-苯 亚甲基-4-溴苯胺时，洗脱剂为体积比为15:1的石油醚/乙酸乙酯混合物；当N-芳基亚胺 底物为N-苯亚甲基-4-乙氧羰基苯胺时，洗脱剂为体积比为10:1的石油醚/乙酸乙酯混 合物。
[0033] 本发明的一个优选方面，所述的N-芳基亚胺底物选自：N-(4_硝基苯亚甲 基）-4-甲基苯胺、N- (4-氰基苯亚甲基）-4-甲基苯胺或N- (4-溴苯亚甲基）-4-甲基苯胺；
[0034] 所述的亲双烯体底物是2, 3-二氢呋喃；并且
[0035] 所述的方法包括如下步骤：
[0036] 1)在0. 2mmol的N-芳基亚胺底物、0.0 lmmol的催化剂、20mg 5 A分子筛中加 入2. OmL正己烷和0.1 mL二氯甲烧，在0°C及600rpm/分钟的转速下搅拌15分钟，再加入 0. 4mmol 的 2, 3-二氢咲喃；
[0037] 2)在0°C下反应72小时；
[0038] 3)向反应混合物中加入20mL二氯甲烧，抽滤滤去分子筛并减压除去溶剂，使用二 氯甲烷溶解残留物，并且使用填充了薄层层析硅胶H的层析柱在氮气加压下进行柱层析， 洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯混合物，并收集产物；
[0039] 其中，当N-芳基亚胺底物为N- (4-硝基苯亚甲基）-4-甲基苯胺或N- (4-氰基苯 亚甲基）-4-甲基苯胺时，洗脱剂为体积比为5:1的石油醚/乙酸乙酯混合物；当N-芳基亚 胺底物为N-(4-溴苯亚甲基）-4-甲基苯胺时，洗脱剂为体积比为10:1的石油醚/乙酸乙 酯混合物。
[0040] 更进一步地，本发明的一个优选方面为，所述的N-芳基亚胺底物选自：N-苯亚甲 基-苯胺、N- (4-硝基苯亚甲基）-4-甲基苯胺；
[0041] 所述的亲双烯体底物是N-苄氧甲酰基-2, 3-二氢吡咯；并且
[0042] 所述的方法包括步骤：
[0043] 1)在0. 2mmol的N-芳基亚胺底物、20mg 5 A分子筛和〇. Olmmol的催化剂中加 入有机溶剂，并在〇°C下按照600rpm/分钟的转速搅拌15分钟，并向反应混合物中加入 0. 4mmol的N-苄氧甲酰基-2, 3-二氢吡咯；
[0044] 2)在(TC下反应72小时；
[0045] 3)向反应混合物中加入20mL二氯甲烷，抽滤除去分子筛并减压除去滤液中的溶 剂，使用二氯甲烷溶解残留物，并且使用薄层层析硅胶H在氮气加压下进行柱层析，洗脱剂 为体积比为4:1的石油醚/乙酸乙酯混合物，并收集产物；
[0046] 其中，当N-芳基亚胺底物为N-苯亚甲基-苯胺时，步骤1)的有机溶剂是2. OmL 正己烷；当N-芳基亚胺底物为N- (4-硝基苯亚甲基）-4-甲基苯胺时，有机溶剂是2. OmL正 己烷和0.1 mL二氯甲烷的混合物。
[0047] 本发明的另一个目的是提供了上述的手性2-芳基-1，2, 3, 4-四氢喹啉化合物在 制备药物上的应用。
[0048] 在本发明提供的制备方法中，所述波瓦罗夫（Povarov)反应优选的反应温度 为-40~0°C，在该温度下产物的对映异构选择性最好；优选反应时间为12~72小时，在 该反应时间下产物的产率最高。此外，所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、三甲苯、二氯甲烷、正 己烷或其中的两种混合溶剂。优选方案为正己烷或体积比为20:1的正己烷与二氯甲烷的 混合溶剂，使用该溶剂时产物的产率和对映异构选择性都比较好，具体效果可参见实施例 5-7,所得到的手性2-芳基-1，2, 3, 4-四氢喹啉化合物的对映异构体过量的百分比（e. e.) 可以达到86~90%，非对映异构体比例（d.r.)都可以达到>20:1。具体实验结果列表如 下：
[0049] 表1本发明中手性2-芳基-1，2, 3, 4-四氢喹啉化合物的合成
[0050]
[0052] 本发明提供的制备手性2-芳基-1，2, 3, 4-四氢喹啉化合物的反应通式I如下：
[0054] 本发明制备手性2-芳基-1，2, 3, 4-四氢喹啉化合物的方法，是一类手性钴（III) 配合物钠盐催化下的不对称波瓦罗夫（Povarov)反应，