4-(4-((9h-嘌呤-6-基)硫)苯基)噻唑基-2-胺衍生物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学医药领域，特别涉及4-(4-((9H-嘌呤-6-基）硫）苯基）噻唑 基-2_胺衍生物及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002] 伴随全球环境恶化，恶性肿瘤成为威胁人类健康的首要元凶，最新数据显示，当前 中国肿瘤发病率与死亡率都呈加速状态发展，给社会和家庭带来巨大的压力。当前主要的 治疗手段为手术治疗、放射治疗及化学治疗，其中，大量的临床实践与研究证实了化疗药物 的重要地位，所以寻找新结构、新靶点的化疗药物称为当务之急。
[0003] 在抗肿瘤药物中，针对细胞周期相关蛋白的药物已展示了良好的临床疗效与市场 前景如：紫杉醇、长春新碱等。但是此类化合物存在毒性大、选择性差、易发生耐药等问题。 因此，应当对该类药物进行进一步研究，发现潜在的相关蛋白靶点，为肿瘤及耐药肿瘤的治 疗提供思路。
[0004] 本发明通过借助计算机辅助药物手段，针对有丝分裂检验点相关蛋白，通过运用 药效团技术，筛选相关已知化合物库，并结合计算机对筛选得到的化合物进行从头设计，发 现新型化合物。通过设计合成该类化合物，经过体外肿瘤细胞增殖抑制实验筛选，发现其 中一些化合物在多种细胞株上有一定抑制活性，并通过体内急性毒性实验对其毒性进行评 价。
【发明内容】
[0005] 本发明所要解决的第一个技术问题是提供一类4-(4-((9H-嘌呤-6-基）硫）苯 基）噻唑基-2-胺衍生物，结构如式I所示：
[0006]
[0007] 其中，Rl~R4独立的为H、Cl~C8烷基、Cl~C8烷氧基或卤素；
[0008] R5 为
[0010] Xl~X5独立的为N或C ;
[0011] R6为H或Cl~C4烷基；
[0012] R7~R25独立的为-H、卤素、卤素取代的Cl~C8烷基、Cl~C8烷基、Cl~C8烷氧 基、C3~C8环烷基、3~8元杂环烷基、C2~C8烯基、C2~C8炔基、-CN、-〇H、 C3~C8环烯基、3~8元杂环烯基、-NO2或-OCF3 ;所述的3~8元杂环烷基或3~8元杂 环烯基中的杂原子为N、0或S，杂原子的个数为1~3个。
[0013] 优选的，Rl~R4独立的为H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基或卤素；
[0016] Xl~X5独立的为N或C ;
[0017] R6为H或Cl~C4烷基；
[0018] R7~R25独立的为-H、卤素、卤素取代的Cl~C4烷基、Cl~C4烷基、Cl~C4
烷氧基、C3~C6环烷基、3~6元杂环烷基. C2~C4烯基、C2~C4炔 4 基、-CN、-OH、C3~C8环烯基、3~6元杂环烯基、-NO2或-OCF3 ;所述的3~6元杂环烷基 或3~6元杂环烯基中的杂原子为N、O或S,杂原子的个数为1~3个。
[0019] 进一步优选的，
[0020] Rl~R4独立的为H或Cl~C4烷基；
[0021] R5 为
[0023] Π ~X5独立的为N或C ;
[0024] R6为H或Cl~C4烷基；
[0025] R7 ~R25 独立的为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、Cl ~C4 烷基、Cl ~C4 烷氧基、C3 ~ C6环烷基、6元杂环烷基、
-NO2或-OCF3 ;所述的6元杂环烷基中的杂原子为 N、0或S，杂原子的个数为1~3个。
[0026] 最优选的，
[0027] Rl~R4独立的为H或甲基；
[0028] R5 为
[0030] Π ~X5独立的为N或C ;
[0031] R6 为 Η;
[0032] R7~R25独立的为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、环丙
-NO2 或-OCF3 ; 〇 s
[0033] 作为本发明的优选方案，上述4- (4- ((9H-嘌呤-6-基）硫）苯基）噻唑基-2-胺
[0035] 其中，Rl~R4独立的为H、Cl~C8烷基、Cl~C8烷氧基或卤素；
[0036] Π ~X5独立的为N或C ;
[0037] R6为H或Cl~C4烷基；
[0038] R7~RlO独立的为-H、卤素、卤素取代的Cl~C8烷基、Cl~C8烷基、Cl~C8烷氧 基、C3~C8环烷基、3~8元杂环烷基
、C2~C8烯基、C2~C8炔基、-CN、-〇H、 C3~C8环烯基、3~8元杂环烯基、-NO2或-OCF3 ;所述的3~8元杂环烷基或3~8元杂 环烯基中的杂原子为N、0或S，杂原子的个数为1~3个。
[0039] 优选的，Rl~R4独立的为H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基或卤素；
[0040] Π ~X5独立的为N或C ;
[0041] R6为H或Cl~C4烷基；
[0042] R7~RlO独立的为-H、卤素、卤素取代的Cl~C4烷基、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧 基、C3~C6环烷基、3~6元杂环烷基、
、C2~C4烯基、C2~C4炔基、-CN、-〇H、 C3~C8环烯基、3~6元杂环烯基、-NO2或-OCF3 ;所述的3~6元杂环烷基或3~6元杂 环烯基中的杂原子为N、0或S，杂原子的个数为1~3个。
[0043] 进一步优选的，
[0044] Rl~R4独立的为H或Cl~C4烷基；
[0045] Π ~X5独立的为N或C ;
[0046] R6为H或Cl~C4烷基；
[0047] R7 ~RlO 独立的为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、Cl ~C4 烷基、Cl ~C4 烷氧基、C3 ~ C6环烷基、6元杂环烷基、
> -NO2或-OCF3 ;所述的6元杂环烷基中的杂原子为 Ν、0或S，杂原子的个数为1~3个。
[0048] 进一步优选的，
[0049] Rl~R4独立的为H或甲基；
[0050] Π ~Χ5独立的为N或C ;
[0051] R6 为 Η;
[0052] R7 ~RlO 独立的为-Η、-F、-Cl 或-Br。
[0053] 作为本发明的优选方案，上述4- (4- ((9H-嘌呤-6-基）硫）苯基）噻唑基-2-胺 衍生物中，R5为
结构式如式III所示：
[0054]
[0055] 其中，Rl~R4独立的为H、Cl~C8烷基、Cl~C8烷氧基或卤素；
[0056] R6为H或Cl~C4烷基；
[0057] Rll~R15独立的为-H、卤素、卤素取代的Cl~C8烷基、Cl~C8烷基、Cl~
C8烷氧基、C3~C8环烷基、3~8元杂环烷基、 C2~C8烯基、C2~C8炔 \ 基、-CN、-OH、C3~C8环烯基、3~8元杂环烯基、-NO2或-OCF3 ;所述的3~8元杂环烷基 或3~8元杂环烯基中的杂原子为N、0或S,杂原子的个数为1~3个。
[0058] 优选的，Rl~R4独立的为H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基或卤素；
[0059] R6为H或Cl~C4烷基；
[0060] Rll~R15独立的为-H、卤素、卤素取代的Cl~C4烷基、Cl~C4烷基、Cl~ C4烷氧基、C3~C6环烷基、3~6元杂环烷基、
^ C2~C4烯基、C2~C4炔 基、-CN、-OH、C3~C8环烯基、3~6元杂环烯基、-NO2或-OCF3 ;所述的3~6元杂环烷基 或3~6元杂环烯基中的杂原子为N、0或S,杂原子的个数为1~3个。
[0061] 进一步优选的，
[0062] Rl~R4独立的为H或Cl~C4烷基；
[0063] R6为H或Cl~C4烷基；
[0064] Rll ~R15 独立的为-H、_F、-Cl、-Br、-CF3、C1 ~C4 烷基、Cl ~C4 烷氧基、C3 ~ C6环烷基、6元杂环烷基
t -NO2或-OCF3 ;所述的6元杂环烷基中的杂原子为 N、0或S，杂原子的个数为1~3个。
[0065] 进一步优选的，
[0066] Rl~R4独立的为H或甲基；
[0067] R6 为 H ;
[0068] Rll~R15独立的为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基、环丙
[0069] 作为本发明的优选方案，上述4- (4- ((9H-嘌呤-6-基）硫）苯基）噻唑基-2-胺 衍生物中，R5#
结构式如式IV所示：
[0070]
[0071] 其中，Rl~R4独立的为H、Cl~C8烷基、Cl~C8烷氧基或卤素；
[0072] R6为H或Cl~C4烷基；
[0073] R16~R20独立的为-H、卤素、卤素取代的Cl~C8烷基、Cl~C8烷基、Cl~ C8烷氧基、C3~C8环烷基、3~8元杂环烷基、
、C2~C8烯基、C2~C8炔 基、-CN、-OH、C3~C8环烯基、3~8元杂环烯基、-NO2或-OCF3 ;所述的3~8元杂环烷基 或3~8元杂环烯基中的杂原子为N、0或S,杂原子的个数为1~3个。
[0074] 优选的，Rl~R4独立的为H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基或卤素；
[0075] R6为H或Cl~C4烷基；
[0076] R16~R20独立的为-H、卤素、卤素取代的Cl~C4烷基、Cl~C4烷基、Cl~ C4烷氧基、C3~C6环烷基、3~6元杂环烷基
C2~C4烯基、C2~C4炔 基、-CN、-OH、C3~C8环烯基、3~6元杂环烯基、-NO2或-OCF3 ;所述的3~6元杂环烷基 或3~6元杂环烯基中的杂原子为N、O或S,杂原子的个数为1~3个。
[0077] 进一步优选的，
[0078] Rl~R4独立的为H或Cl~C4烷基；
[0079] R6为H或Cl~C4烷基；
[0080] R16 ~R20 独立的为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、C1 ~C4 烷基、Cl ~C4 烷氧基、C3 ~ C6环烷基、6元杂环烷基.
\ -NO2或-OCF3 ;所述的6元杂环烷基中的杂原子为 N、0或S，杂原子的个数为1~3个。
[0081] 进一步优选的，
[0082] Rl~R4独立的为H或甲基；
[0083] R6 为 H ;
[0084] Rll ~R15 独立的为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、Cl ~C4 烷基或 Cl ~C4 烷氧基。
[0085] 作为本发明的优选方案，上述4- (4- ((9H-嘌呤-6-基）硫）苯基）噻唑基-2-胺
衍生物中，R5为 结构式如式V所示： 9
[0086]
[0087] 其中，R1~R4独立的为H、Cl~C8烷基、Cl~C8烷氧基或卤素；
[0088] R6为H或Cl~C4烷基；
[0089] R21~R25独立的为-H、卤素、卤素取代的Cl~C8烷基、Cl~C8烷基、Cl~C8烷氧
基、C3~C8环烷基、3~8元杂环烷基、 C2~C8烯基、C2~C8炔基、-CN、-〇H、 V C3~C8环烯基、3~8元杂环烯基、-NO2或-OCF3 ;所述的3~8元杂环烷基或3~8元杂 环烯基中的杂原子为N、0或S，杂原子的个数为1~3个。
[0090] 优选的，R1~R4独立的为H、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧基或卤素；
[0091] R6为H或Cl~C4烷基；
[0092] R21~R25独立的为-H、卤素、卤素取代的Cl~C4烷基、Cl~C4烷基、Cl~C4烷氧 基、C3~C6环烷基、3~6元杂环烷基
、C2~C4烯基、C2~C4炔基、-CN、-〇H、 C3~C8环烯基、3~6元杂环烯基、-NO2或-OCF3 ;所述的3~6元杂环烷基或3~6元杂 环烯基中的杂原子为N、0或S，杂原子的个数为1~3个。
[0093] 进一步优选的，
[0094] Rl~R4独立的为H或Cl~C4烷基；
[0095] R6为H或Cl~C4烷基；
[0096] R21 ~R25 独立的为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、C1 ~C4 烷基、Cl ~C4 烷氧基、C3 ~ C6环烷基、6元杂环烷基
-NO2或-OCF3 ;所述的6元杂环烷基中的杂原子为 N、0或S，杂原子的个数为1~3个。
[0097] 进一步优选的，
[0098] Rl~R4独立的为H或甲基；
[0099] R6 为 H ;
[0100] R7~R25独立的为-H、-F、-Cl、-Br、-CF3、Cl~C4烷基或Cl~C4烷氧基。
[0101] 最优选的，上述4-(4-((9H-嘌呤-6-基）硫）苯基）噻唑基-2-胺衍生物，包括 以下化合物：
[0102] N- (4- (4- ((9H-嘌呤-6-基）硫）-2, 6-二甲基苯基）噻唑-2-基）异烟酰 胺、N- (4- (4- ((9H-嘌呤-6-基）硫）-2, 6-二甲基苯基）噻唑-2-基）-2-氟异烟酰 胺、N- (4- (4- ((9H-嘌呤-6-基）硫）-2, 6-二甲基苯基）噻唑-2-基）-吡嗪-2-酰 胺、N- (4- (4- ((9H-嘌呤-6-基）硫）-2, 6-二甲基苯基）噻唑-2-基）-嘧啶-5-酰 胺、N-(4-(4-((9H-嘌呤-6-基）硫）-2, 6-二甲基苯基）噻唑-2-基）-哒嗪-4-酰胺、 l-(4_(4-((9H-嘌呤-6-基）硫）-2,6-二甲基苯基）噻唑-2-基）-3-(4-氯-3-(三 氟甲基）苯基）硫脲、1-(4-(4-((9Η-嘌呤-6-基）硫）-2, 6-二甲基苯基）噻 唑-2-基）-3-(4-甲基）苯基）硫脲、1-(4-(4-((9H-嘌呤-6-基）硫）-2, 6-二甲基苯 基）噻唑-2-基）-3- (4-甲氧基）苯基）硫脲、1- (4- (4- ((9H-嘌呤-6-基）硫）-2, 6-二 甲基苯基）噻唑-2-基）-3- (3-溴苯基）硫脲、1- (4- (4- ((9H-嘌呤-6-基）硫）-2, 6-二 甲基苯基）噻唑-2-基）-3- (2-溴苯基）硫脲、（E) -N- (4- (4- ((9H-嘌呤-6-基）硫）-2， 6-二甲基苯基）噻唑-2-基）-3- (4-乙氧基）肉桂酰胺、（E) -N- (4- (4- ((9H-嘌呤-6-基） 硫）-2,6-二甲基苯基）噻唑-2-基）-3- (4-叔丁基基）肉桂酰胺、（E) -N- (4- (4- ((9H-嘌 呤-6-基）硫）-2,6_二甲基苯基）噻唑-2-基）-3-(4-(三氟甲基）苯基）肉桂酰胺、 (E)-N-(4-(4-((9H-嘌呤-6-基）硫）-2,6_二甲基苯基）噻唑-2-基）-3-(4-(甲氧乙 氧基）苯基）肉桂酰胺、（E)-N-(4-(4-((9H-嘌呤-6-基）硫）-2,6_二甲基苯基）噻 唑-2-基）-3-(4-(环丙基）苯基）肉桂酰胺、（E)-N-(4-(4-((9H-嘌呤-6-基）硫）-2， 6-二甲基苯基）噻唑-2-基）-3-(4-(吗啉基）苯基）肉桂酰胺、（E)-N-(4-(4-((9H-嘌 呤-6-基）硫）-2,6_二甲基苯基）噻唑-2-基）-3-(3-氟-苯基）肉桂酰胺、 (E) -N- (4- (4- ((9H-嘌呤-6-基）硫）-2,6-二甲基苯基）噻唑-2-基）-3- (2-氟-苯基） 肉桂酰胺、1- (4- (4- ((9H-嘌呤-6-基）硫）-2,6-二甲基苯基）噻唑-2-基）-3-苯