四稠环咪唑[1,2-a]吡啶类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学药物领域，特别是涉及一种四稠环咪唑[1，2-a]吡啶类化合物及 其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 咪唑[1，2_a]吡啶类类衍生物是一类重要的含氮杂环化合物，在抗精神病、抗肿 瘤、抗菌抗炎以及抗病毒等诸多方面显示出良好的生物活性和药用价值。
[0003] 在抗精神病药物方面，咪唑[1，2-a]吡啶骨架衍生的化合物Zolpidem和Alpidem 作为a I-GABAa受体调节剂，被批准上市分别用于治疗失眠症和焦虑症。在抗肿瘤药物 研究领域，Che Chao等高效合成了一类结构新颖的咪唑[1，2-a]批陡类衍生物，该类化 合物被发现具有选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶2 (CDK2)的抗肿瘤活性（J. Comb. Chem. 2007, 9, 982-989 ;PLoS ONE, 2009, 4(2)，e4361);该类衍生物还被发现对多聚腺苷二 磷酸核糖聚合酶-I(PARP-I)具有很好的抑制作用。另外，功能化的3-氨基咪唑[1，2-a] 吡啶类衍生物被报道对结核杆菌谷氨酰氨合成酶具有很强的抑制作用，可以用来治疗结核 病。
[0005] 高效合成和筛选发现具有药理活性和新颖化学结构的咪唑[1，2-a]吡啶类衍生 物，在药物合成领域具有重要意义并倍受关注。
【发明内容】
[0006] 基于此，有必要提供一种具有新颖化学结构和药理活性的四稠环咪唑[1，2-a]吡 啶类化合物及其制备方法和应用。
[0007] -种四稠环咪唑[1，2-a]吡啶类化合物，具有如下结构式：
[0008]
[0009] 其中，X 为 ClO4、HSO4、Cl 或
[0010] R1 SH、F、Cl、Br、I、Cl ~C20 的烷基或 Cl ~C20 的烷氧基，
[0011] R2SH、F、Cl、Br、I、Cl ~C20 的烷基或 Cl ~C20 的烷氧基，
[0012] R3为H、C3~C6的烷基或芳香基。
[0013] -种四稠环咪唑[1，2_a]吡啶类化合物的制备方法，包括如下步骤：
[0014] 提供具有如下结构式的布朗斯特酸、化合物A、化合物B和化合物C，
[0015] 布朗斯特酸：HX，化合物A
化合物
其中，HX 为 HC104、H2S04、HCl 或〖
R1 为 H、F、 Cl、Br、I、Cl~C20的烷基或Cl~C20的烷氧基，R2为H、F、Cl、Br、I、Cl~C20的烷基或 Cl~C20的烷氧基，R3为H、C3~C6的烷基或芳香基；以及
[0016] 将所述化合物A、所述化合物B和所述化合物C溶解在有机溶剂中，加入所述布朗 斯特酸后搅拌回流，充分反应后冷却至室温，将反应液分离纯化，得到四稠环咪唑[1，2-a] 吡啶类化合物，所述四稠环咪唑[l，2_a]吡啶类化合物的结构如下：
[0019] 在一个实施例中，得到四稠环咪唑[1，2-a]吡啶类化合物的步骤中，所述化合物 A、所述化合物B和所述化合物C的摩尔比为0. 7~1. 5 :0. 7~1. 5 :0. 7~1. 5。
[0020] 在一个实施例中，得到四稠环咪唑[1，2-a]吡啶类化合物的步骤中，所述化合物 A、所述化合物B和所述化合物C的摩尔比为1. 35 :1 :1. 35。
[0021] 在一个实施例中，得到四稠环咪唑[1，2-a]吡啶类化合物的步骤中，所述有机溶 剂为正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、异丙醇、三氟乙醇、乙醇、甲醇或N，N-二甲基甲酰胺。
[0022] 在一个实施例中，得到四稠环咪唑[1，2-a]吡啶类化合物的步骤中，所述布朗斯 特酸和所述化合物B的摩尔比为0. 2~1. 2 :1。
[0023] 在一个实施例中，将反应液分离纯化，得到四稠环咪唑[l，2_a]吡啶类化合物 的操作为：将所述反应液过滤后保留滤渣，用乙醇洗涤所述滤渣后得到所述四稠环咪唑 [l，2-a]吡啶类化合物。
[0024] -种四稠环咪唑[1，2_a]吡啶类化合物在抗肿瘤药物领域的应用，所述四稠环咪 唑[1，2-a]吡啶类化合物具有如下结构式：
[0027] R1 *H、F、Cl、Br、I、Cl ~C20 的烷基或 Cl ~C20 的烷氧基，
[0028] R2SH、F、Cl、Br、I、Cl ~C20 的烷基或 Cl ~C20 的烷氧基，
[0029] R3为H、C3~C6的烷基或芳香基。
[0030] 相对于传统的咪唑[1，2-a]吡啶类类衍生物，这种四稠环咪唑[1，2-a]吡啶类化 合物具有新颖化学结构，并且在胃癌HEF145肿瘤细胞的体外实验中展现出药理活性。
【附图说明】
[0031] 图1为一实施方式的四稠环咪唑[1，2-a]吡啶类化合物的制备方法的流程图；
[0032] 图2为合成四稠环二氢喹唑啉[3'，4' -1，5]咪唑[2, 3-a]吡啶类化合物的反应 机理；
[0033] 图3为在胃癌HEF145肿瘤细胞的体外实验中，实施例6制备的四稠环咪唑 [1，2-a]吡啶类化合物的细胞生长率曲线图；
[0034] 图4为在胃癌HEF145肿瘤细胞的体外实验中，实施例7制备的四稠环咪唑 [1，2-a]吡啶类化合物的细胞生长率曲线图；
[0035] 图5为在胃癌HEF145肿瘤细胞的体外实验中，实施例8制备的四稠环咪唑 [1，2-a]吡啶类化合物的细胞生长率曲线图；
[0036] 图6为在胃癌HEF145肿瘤细胞的体外实验中，实施例9制备的四稠环咪唑 [1，2-a]吡啶类化合物的细胞生长率曲线图；
[0037] 图7为在胃癌HEF145肿瘤细胞的体外实验中，实施例10制备的四稠环咪唑 [1，2-a]吡啶类化合物的细胞生长率曲线图。
【具体实施方式】
[0038] 为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明 的【具体实施方式】做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发 明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不 违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
[0039] -实施方式的四稠环咪唑[1，2_a]吡啶类化合物，具有如下结构式：
[0042] R1 *H、F、Cl、Br、I、Cl ~C20 的烷基或 Cl ~C20 的烷氧基，
[0043] R2SH、F、Cl、Br、I、Cl ~C20 的烷基或 Cl ~C20 的烷氧基，
[0044] R3为H、C3~C6的烷基或芳香基。
[0045] 芳香基可以为'
1?为!1、]^、(116、卩、(：1、81或1。
[0046] 相对于传统的咪唑[1，2-a]吡啶类类衍生物，这种四稠环咪唑[1，2-a]吡啶类化 合物具有新颖化学结构，并且在胃癌HEF145肿瘤细胞的体外实验中展现出药理活性。
[0047] 如图1所示的上述四稠环咪唑[1，2-a]吡啶类化合物的制备方法，包括如下步 骤：
[0048] S10、提供布朗斯特酸、化合物A、化合物B和化合物C。
[0049] 布朗斯特酸、化合物A、化合物B和化合物C的结构式如下：
[0050] 布朗斯特酸（Brensied酸）：HX，化合物A
化合物B :
[0053] 化合物A、化合物B和化合物C可从试剂公司直接购买得到，无需制备。
[0054] 其中，HX 为 HC104、H2S04、HCl 或1
[0055] R1 *H、F、Cl、Br、I、Cl ~C20 的烷基或 Cl ~C20 的烷氧基，
[0056] R2SH、F、Cl、Br、I、Cl ~C20 的烷基或 Cl ~C20 的烷氧基，
[0057] R3为H、C3~C6的烷基或芳香基。
[0058] 芳香基可以为
1?为!1、]^、(116、卩、(：1、81或1。
[0059] S20、将化合物A、化合物B和化合物C溶解在有机溶剂中，加入布朗斯特酸后搅 拌回流，充分反应后冷却至室温，将反应液分离纯化，得到四稠环咪唑[l，2_a]吡啶类化合 物。
[0060] 四稠环咪唑[1，2-a]吡啶类化合物的结构如下：
[0065] S20中，化合物A、化合物B和化合物C的摩尔比为0. 7~1. 5 :0. 7~1. 5 :0. 7~ 1. 5〇
[0066] 在一个优选的实施例中，化合物A、化合物B和化合物C的摩尔比为1. 35 :1 :1. 35。
[0067] 有机溶剂可以为正丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、异丙醇、三氟乙醇、乙醇、甲醇或 N，N-二甲基甲酰胺。
[0068] 布朗斯特酸和化合物B的摩尔比为0. 2~1. 2 :1，优选为1 :1。
[0069] S20中，将反应液分离纯化，得到四稠环咪唑[1，2-a]吡啶类化合物的操作为：将 反应液过滤后保留滤渣，用乙醇洗涤滤渣后得到四稠环咪唑[1，2-a]吡啶类化合物。
[0070] 以合成四稠环二氢喹唑啉[3'，4' -1，5]咪唑[2, 3-a]吡啶类化合物为例，对上述 制备方法的反应机理进行简单描述。
[0071] 靛红和2-氨基吡啶在Bmnsted酸的作用下，生成质子化的亚胺中间体a，亚胺中 间体a和双亲性的异氰发生形式上的[4+1]环加成反应生成螺环的中间体b，中间体b继而 发生分子内的Retro-Azo-Ene反应生成中间体c，c最后发生分子内的亲核加成反应生成四 稠环二氢喹唑啉[3'，4' -1，5]咪唑[2, 3-a]吡啶类化合物。
[0072] 以合成四稠环二氢喹唑啉[3'，4' -1，5]咪唑[2, 3-a]吡啶类化合物，对该反应的 条件进行简单列举，如下表所示：
[0073] 表1 :制备四稠环二氢喹唑啉[3'，4' -1，5]咪唑[2, 3-a]吡啶类化合物的不同反 应条件。
[0076] 这种四稠环咪唑[1，2-a]吡啶类化合物在胃癌HEF145肿瘤细胞的体外实验中展 现出药理活性，其可以应用为抗肿瘤药物。
[0077] 下面为具体实施例。
[0078] 实施例1
[0079] 13-叔丁基氨基-6-氧代-5, 6-二氢吡啶[2'，Γ : 2, 3]咪唑[1，5-c]喹唑啉高氯 酸盐的制备。
[0080]
[0081] 将高氯酸（70 %，lmmol, 142mg)加入到靛红（lmmol, 147mg)，2-氨基批陡 (I. 35mmol, 127mg)和叔丁基异氰（I. 35mmol, 112mg)的正丁醇（4mL)溶液，回流搅拌反应8 小时。待反应液冷却至室温时，过滤并用少量乙醇洗涤滤饼得到目标产物，收率42%。
[0082] 产物经测定：1H NMR (400MHz，DMS0-d6) δ L 25 (s，9H)，5. 63 (s，1H)，7. 35 (d，J = 8. 4Hz，1H)，7· 41 (t，J = 7. 2Hz，1H)，7· 61