顺反叔丁基-4-氧六氢化-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯的合成方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及顺反两种结构的叔丁基-4-氧六氢化-IH-吡咯[3, 4-C]吡 啶-2 (3H)-羧酸叔丁酯的实用性合成方法。
【背景技术】
[0002] 对于叔丁基-4-氧六氢化-IH-吡咯[3, 4-c]吡啶-2 (3H)-羧酸叔丁酯（CAS，顺式： 1273568-51-6反式：1251012-56-2)是一种有用的有机合成中间体，常被还原，由酰胺到仲 胺，市场销售较好。本发明使用同一种起始原料通过不同的合成方法，开发了一种合成顺式 及反式的叔丁基-4-氧六氢化-IH-吡咯[3, 4-c]吡啶-2 (3H)-羧酸叔丁酯的新方法，避免 了从合成开始就采用不同构型原料这一缺点，缩短了合成路线，降低了成本，合成的起始 原料可以通过简单的合成得到。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的：使用相同的原料反式-1-叔丁基-3-乙基-4-(氰甲基）吡咯 烷-1，3-羧酸酯通过不同的方法合成顺式及反式的叔丁基-4-氧六氢化-IH-吡咯[3, 4-c] 吡啶-2 (3H)-羧酸叔丁酯。主要解决该化合物目前缺少工业化合成方法的技术问题。
[0004] 本发明的技术方案：本发明是以反式-1-叔丁基-3-乙基-4-(氰甲基）吡咯 烷-1，3-羧酸酯为原料，分别通过了两种不同的途径最后得到了不同的化合物反式叔丁 基-4-氧六氢化-IH-吡咯[3, 4-c]吡啶-2 (3H)-羧酸叔丁酯以及顺式叔丁基-4-氧六氢 化-IH-吡咯[3, 4-c]吡啶-2 (3H)-羧酸叔丁酯。
[0005] 本发明具体路线如下：
在上述工艺中，合成反式叔丁基-4-氧六氢化-IH-吡咯[3, 4-C]吡啶-2 (3H)-酮，以 反式-1-叔丁基-3-乙基-4-(氰甲基）吡咯烷-1，3-羧酸酯为原料，用甲醇或者乙醇作 为溶剂，用雷尼镍作为催化剂，实现一步关环，反应温度为20-60°C。
[0006] 合成顺式叔丁基-4-氧六氢化-IH-吡咯[3, 4-c]吡啶-2 (3H)-羧酸叔丁酯，第 一步，以反式-1-叔丁基-3-乙基-4-(氰甲基）吡咯烷-1，3-羧酸酯为原料，用甲醇或 者乙醇作为溶剂，反应温度为20-60°C，将氰基还原；第二步，溶剂为乙醇或者甲醇，反应 温度由室温至回流，回流反应5小时得到顺式叔丁基-4-氧六氢化-IH-吡咯[3, 4-c]吡 啶-2 (3H)-羧酸叔丁酯。
[0007] 本发明的有益效果：本发明工艺设计合理，通过不同的途径，合成了顺反两种不同 的结构的化合物。
【具体实施方式】
[0008] 实施例1 反式叔丁基-4-氧六氢化-IH-吡咯[3, 4-c]吡啶-2 (3H)-羧酸叔丁酯的合成
将1克雷尼镍（Raney Ni)加入到250 mL的氢化瓶中，加入少量乙醇润湿；将10克 (3S，4S)-1-叔丁基3-乙基4-(氰甲基）吡咯烷-1，3-羧酸酯及10 mL氨水溶入100 mL 乙醇中，加入到氢化瓶中，用氢气置换多次后，瓶内反应在50 psi氢气压、50°C下反应5小 时。TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/1体积比，Rf=O. 5)检测原料反应完全，体系冷却至室温， 过滤除去Raney Ni，滤液旋干通过柱层析得到3. 6克反式叔丁基-4-氧六氢化-IH-吡咯 [3, 4-c]吡啶-2 (3H)-酮：（3.6 克，产率：42.3% )。
[0009] 1H-NMR (MeOD) : δ 3. 727-3. 659 (m, 2H), 3. 470-3. 359 (m, 2H), 3. 262-3. 191 (m, 1H), 3.033-2.948 (m, 1H), 2.584-2.536 (m, 1H), 2.199-2.100 (m, 2H), 1.729-1.511 (m, 1H), 1.410-1.406 (d, /= 1.6 Hz, 9H)。
[0010] 实施例2 反式-1-叔丁基-3-乙基-4-(2-胺乙基）吡咯-1，3-羧酸酯的合成
将1克Pd/C加入到250 mL的氢化瓶中，加入少量乙醇润湿；将10克（3S，4S)-1-叔 丁基3-乙基4-(氰甲基）吡咯烷-1，3-羧酸酯溶入100 mL乙醇中，加入到氢化瓶中，用 氢气置换多次后，瓶内反应在50 psi氢气压、50°C下反应5小时。TLC (石油醚/乙酸乙酯 =11，Rf=O. 5)检测原料反应完全，体系冷却至室温，过滤除去Pd/C，滤液旋干通过柱层析得 到7. 3克（3S，4S)-1-叔丁基-3-乙基-4-(2-胺乙基）吡咯-1，3-羧酸酯：（7. 3克，产 率：72%)〇
[0011] 实施例3 顺式叔丁基-4-氧六氢化-IH-吡咯[3, 4-c]吡啶-2 (3H)-羧酸叔丁酯的合成
将7. 3克（3S，4S)-1-叔丁基-3-乙基-4-(2-胺乙基）吡咯-1，3-羧酸酯溶入到100 mL乙醇中，在室温下，分批加入乙醇钠3. 7克，回流5小时。TLC (石油醚/乙酸乙酯=1/1， Rf=O. 3)检测原料反应完全，体系冷却至室温。将溶剂旋干，加入乙酸乙酯稀释，过滤除掉 固体，滤液旋干，通过柱层析得到2. 3克顺式叔丁基-4-氧六氢化-IH-啦略[3, 4_c] [!比 啶-2 (3H)-酮：（2.3 克，产率：37. 5%)。
[0012] 1H-NMR (CDCl3) : δ 6. 582-6. 538 (d，1H)，3. 796-3. 746 (t，1H)，3. 568-3. 477 (m, 2H), 3.999-3.291 (m, 3H), 3.017-2.949 (m, 1H), 2.595-2.514 (m, 1H), 1.880-1.848 (m, 1H), 1.747-1.649 (m, 1H), 1.439 (s, 9H)。
【主权项】
1. 一种反式叔丁基-4-氧六氢化-IH-吡咯[3, 4-c]吡啶-2 (3H)-羧酸叔丁酯的合成 方法，其特征是，以反式-1-叔丁基-3-乙基_4_ (氛甲基）R比略烧-1，3-駿酸酯为原料，用 甲醇或者乙醇作为溶剂，用雷尼镍作为催化剂，实现一步关环，得到反式叔丁基-4-氧六氢 化-IH-吡咯[3, 4-c]吡啶-2 (3H)-羧酸叔丁酯。2. -种顺式叔丁基-4-氧六氢化-IH-吡咯[3, 4-c]吡啶-2 (3H)-羧酸叔丁酯的合成 方法，其特征是，第一步，以反式_1_叔丁基_3_乙基_4_ (氛甲基）R比略烧-1，3-駿酸酯为 原料，用甲醇或者乙醇作为溶剂，将氰基还原；第二步，溶剂为乙醇或者甲醇，得到顺式叔丁 基-4-氧六氢化-IH-吡咯[3, 4-c]吡啶-2 (3H)-羧酸叔丁酯。3. 根据权利要求1所述的反式叔丁基-4-氧六氢化-IH-吡咯[3, 4-c]吡啶-2 (3H) -羧酸叔丁酯的合成方法，其特征是：反应温度为20-60°C。4. 根据权利要求2所述的顺式叔丁基-4-氧六氢化-IH-吡咯[3, 4-c]吡啶-2 (3H) -羧酸叔丁酯的合成方法，其特征是，第一步反应温度为20-60°C，第二步反应温度由室温至 回流。5. 根据权利要求4所述的顺式叔丁基-4-氧六氢化-IH-吡咯[3, 4-c]吡啶-2 (3H) -羧酸叔丁酯的合成方法，其特征是，回流反应5小时。
【专利摘要】本发明涉及顺反叔丁基-4-氧六氢化-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯的合成方法。主要解决该化合物目前缺少工业化合成方法的技术问题。合成方法包括以下步骤：以反式-1-叔丁基-3-乙基-4-(氰甲基)吡咯烷-1,3-羧酸酯为原料，分别用雷尼镍作为催化剂，实现一步关环，得到反式叔丁基-4-氧六氢化-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯，或用Pd/C作为催化剂将氰基还原，再用乙醇钠作为碱进行关环反应，合成了顺式叔丁基-4-氧六氢化-1H-吡咯[3,4-c]吡啶-2(3H)-？羧酸叔丁酯。
【IPC分类】C07D471/04
【公开号】CN105017244
【申请号】CN201410151952
【发明人】陈琳琳, 毛延军, 李红, 唐小伍, 杨彩民, 钱国磊, 张同心, 孙伟, 周强, 于凌波, 徐学芹, 何振民, 马汝建
【申请人】上海药明康德新药开发有限公司, 天津药明康德新药开发有限公司, 武汉药明康德新药开发有限公司
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2014年4月16日