4-苯基-2-吡咯烷酮的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种4-苯基-2-吡咯烷酮的合成方法，属于医药原料中间体合成技术领域。
【背景技术】
[0002]4-苯基-吡咯烷酮的化学式为:C1(]HnN0，是合成化学药物卡非多的重要中间体原料。卡非多在缓解情绪紧张和降低抑郁等方面有良好的效果，可作为一种抗抑郁药，镇痛药，肌肉松弛剂和心理刺激的药物。其合成方法均是将4-苯基-吡咯烷酮与溴乙酸乙酯反应然后再胺解得到。因此制备纯的4-苯基-吡咯烷酮显得尤为重要。
[0003]文献(PolishJournal of Chemistry，83 (9)，1629-1636 ；2009)以苯乙腈为原料，在_78°C，异丙基氨基锂的条件下，与溴乙酸乙酯反应合成出3-腈基-苯丙酸乙酯，然后再在CoCl2/NaB!Vf还原，自缩合得到4-苯基-吡咯烷酮。此方法中3-腈基-苯丙酸乙酯的条件苛刻，不易大量生产。文献(IP.com Journal，11 (12A)，4 ;2011)以4-硝基-3-苯基丁酸甲酯为原料在H2/Ni合成出4-苯基-吡咯烷酮，此方法原料不易获得。
[0004]在本发明中，我们已经开发了用于制备纯的4-苯基-2-吡咯烷酮的方法。
【发明内容】
[0005]本发明要解决的技术问题是:基于上述问题，本发明提供一种4-苯基-2-吡咯烷酮的合成方法。
[0006]本发明解决其技术问题所采用的一个技术方案是:一种4-苯基-2-吡咯烷酮的合成方法，包括以下步骤:
[0007](I)缩合反应:苯甲醛和硝基甲烷在碱性条件下，缩合反应得到硝基苯乙烯；
[0008](2)加成反应:硝基苯乙烯和丙二酸二乙酯在三乙胺催化下，加成反应得到α -甲酯基-β-苯基-γ-硝基丁酸甲酯；
[0009](3)加氢反应:α -甲酯基-β -苯基-γ-硝基丁酸甲酯加氢反应得到α -甲酯基-β-苯基-γ-四氢吡咯烷酮；
[0010](4)水解反应:α -甲酯基- β -苯基- γ-四氢吡咯烷酮水解反应得到4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐；
[0011](5)酯化反应:4_氨基-3-苯基丁酸盐酸盐和甲醇在硫酸催化下，酯化反应得到4-氨基-3-苯基丁酸甲酯盐酸盐，4-氨基-3-苯基丁酸甲酯盐酸盐在氨水作用下生成4-氨基-3-苯基丁酸甲酯；
[0012](6)成环反应:4_氨基-3-苯基丁酸甲酯和甲苯回流得到4-苯基-2-吡咯烷酮。
[0013]进一步地，步骤(I)中苯甲醛和硝基甲烷的摩尔比为1:1?1:2。
[0014]进一步地，步骤(2)中硝基苯乙烯和丙二酸二乙酯的摩尔比为1:1.5?1:3。
[0015]进一步地，步骤(5)中4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐和甲醇的质量比为1:5。
[0016]本发明的有益效果是:整个反应所用原料廉价易得、条件温和、操作方便、收率好； 反应所用溶剂均可回收利用，环境污染程度低。
【具体实施方式】
[0017]现在结合具体实施例对本发明作进一步说明，以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
[0018]实施例1
[0019]缩合反应:在反应瓶中投入0.5mol苯甲醛、0.5mol硝基甲烷、适量溶剂甲醇，降温至0°C，滴加0.5moINaOH水溶液，10°C保温反应4小时，10°C滴加0.5mol盐酸水溶液，逐渐有淡黄色的结晶固体析出，离心，晾干得缩合物。
[0020]加成反应:在干燥的反应瓶中投入0.6mol丙二酸二乙酯、适量催化剂三乙胺，分批加入0.4mol缩合物，20°C保温反应3小时，加入乙醇搅拌10分钟，把反应液抽入到水中，搅拌析料，抽滤离心晾干。
[0021]加氢反应:在2L压力釜中投入0.5mol加成产物、300g溶剂乙醇，在Ni作用下加氢气置换三次，控制温度20°C、氢气压力10kg，直至不吸氢，过滤，浓缩，降温析料，得白色产物，HPLC含量>97%。
[0022]水解反应:在反应瓶中加入10g加氢产物、200g盐酸、200g水，加热回流10h，反应结束后，加活性炭过滤，浓缩母液至基本蒸干，加入适量丙酮，析料，抽滤离心，得固体88g，HPLC 含量 >99%。
[0023]酯化反应:在IL反应瓶中投入10g水解产物、500g甲醇和适量硫酸，回流10h，HPLC中控，降温倒入IL的冰水中，加入氯仿，缓慢加入氨水，用氨水调pH>9.5、温度<10°C，用氯仿多次萃取，合并，减压得到油状物。
[0024]成环反应:在IL反应瓶中加入上述油状物、200g甲苯，升温回流分水2小时，HPLC分析反应完全，加入1g活性炭保温30分钟，过滤，浓缩至干约85g，加入乙酸乙酯:石油醚= 1:1.5的混合液125g搅拌，温度降到(TC，抽滤，烘干得75g 4-苯基-2-吡咯烷酮，HPLC含量>99%。
[0025]实施例2
[0026]缩合反应:在反应瓶中投入0.5mol苯甲醛、0.Smol硝基甲烷、适量溶剂甲醇，降温至0°C，滴加0.5moINaOH水溶液，15°C保温反应5小时，15°C滴加1.5mol盐酸水溶液，逐渐有淡黄色的结晶固体析出，离心，晾干得缩合物。
[0027]加成反应:在干燥的反应瓶中投入0.9mol丙二酸二乙酯、适量催化剂三乙胺，分批加入0.4mol缩合物，30°C保温反应3小时，加入乙醇搅拌10分钟，把反应液抽入到水中，搅拌析料，抽滤离心晾干。
[0028]加氢反应:在2L压力釜中投入0.5mol加成产物、300g溶剂乙醇，在Ni作用下加氢气置换三次，控制温度25°C、氢气压力20kg，直至不吸氢，过滤，浓缩，降温析料，得白色产物，HPLC含量>97%。
[0029]水解反应:在反应瓶中加入10g加氢产物、200g盐酸、200g水，加热回流10h，反应结束后，加活性炭过滤，浓缩母液至基本蒸干，加入适量丙酮，析料，抽滤离心，得固体90g，HPLC 含量 >99%。
[0030]酯化反应:在IL反应瓶中投入10g水解产物、500g甲醇和适量硫酸，回流20h，HPLC中控，降温倒入IL的冰水中，加入氯仿，缓慢加入氨水，用氨水调pH>9.5、温度<10°C，用氯仿多次萃取，合并，减压得到油状物。
[0031]成环反应:在IL反应瓶中加入上述油状物、200g甲苯，升温回流分水2小时，HPLC分析反应完全，加入1g活性炭保温30分钟，过滤，浓缩至干约90g，加入乙酸乙酯:石油醚= 1:1.5的混合液125g搅拌，温度降到(TC，抽滤，烘干得78g 4-苯基-2-吡咯烷酮，HPLC含量>99%。
[0032]实施例3
[0033]缩合反应:在反应瓶中投入0.5mol苯甲醛、Imol硝基甲烷、适量溶剂甲醇，降温至O0C，滴加0.5moINaOH水溶液，20°C保温反应4小时，20°C滴加2mol盐酸水溶液，逐渐有淡黄色的结晶固体析出，离心，晾干得缩合物。
[0034]加成反应:在干燥的反应瓶中投入1.2mol丙二酸二乙酯、适量催化剂三乙胺，分批加入0.4mol缩合物，40°C保温反应3小时，加入乙醇搅拌10分钟，把反应液抽入到水中，搅拌析料，抽滤离心晾干。
[0035]加氢反应:在2L压力釜中投入0.5mol加成产物、300g溶剂乙醇，在Ni作用下加氢气置换三次，控制温度30°C、氢气压力30kg，直至不吸氢，过滤，浓缩，降温析料，得白色产物，HPLC含量>97%。
[0036]水解反应:在反应瓶中加入10g加氢产物、200g盐酸、200g水，加热回流10h，反应结束后，加活性炭过滤，浓缩母液至基本蒸干，加入适量丙酮，析料，抽滤离心，得固体85g，HPLC 含量 >99%。
[0037]酯化反应:在IL反应瓶中投入10g水解产物、500g甲醇和适量硫酸，回流24h，HPLC中控，降温倒入IL的冰水中，加入氯仿，缓慢加入氨水，用氨水调pH>9.5、温度<10°C，用氯仿多次萃取，合并，减压得到油状物。
[0038]成环反应:在IL反应瓶中加入上述油状物、200g甲苯，升温回流分水2小时，HPLC分析反应完全，加入1g活性炭保温30分钟，过滤，浓缩至干约86g，加入乙酸乙酯:石油醚= 1:1.5的混合液125g搅拌，温度降到(TC，抽滤，烘干得76g 4-苯基-2-吡咯烷酮，HPLC含量>99%。
[0039]以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。
【主权项】
1.一种4-苯基-2-吡咯烷酮的合成方法，其特征是:包括以下步骤: (1)缩合反应:苯甲醛和硝基甲烷在碱性条件下，缩合反应得到硝基苯乙烯； (2)加成反应:硝基苯乙烯和丙二酸二乙酯在三乙胺催化下，加成反应得到α-甲酯基-β-苯基-γ-硝基丁酸甲酯； (3)加氢反应:Ct-甲酯基-β-苯基-γ-硝基丁酸甲酯加氢反应得到Ct-甲酯基-β-苯基-γ-四氢吡咯烷酮； (4)水解反应:α-甲酯基-β -苯基-γ -四氢吡咯烷酮水解反应得到4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐； (5)酯化反应:4_氨基-3-苯基丁酸盐酸盐和甲醇在硫酸催化下，酯化反应得到4-氨基-3-苯基丁酸甲酯盐酸盐，4-氨基-3-苯基丁酸甲酯盐酸盐在氨水作用下生成4-氨基-3-苯基丁酸甲酯； (6)成环反应:4_氨基-3-苯基丁酸甲酯和甲苯回流得到4-苯基-2-吡咯烷酮。2.根据权利要求1所述的4-苯基-2-吡咯烷酮的合成方法，其特征是:所述的步骤(I)中苯甲醛和硝基甲烷的摩尔比为1:1?1:2。3.根据权利要求1所述的4-苯基-2-吡咯烷酮的合成方法，其特征是:所述的步骤(2)中硝基苯乙烯和丙二酸二乙酯的摩尔比为1:1.5?1:3。4.根据权利要求1所述的4-苯基-2-吡咯烷酮的合成方法，其特征是:所述的步骤(5)中4-氨基-3-苯基丁酸盐酸盐和甲醇的质量比为1:5。
【专利摘要】本发明涉及一种4-苯基-2-吡咯烷酮的合成方法，以苯甲醛为起始原料，经缩合、加成、加氢、水解、酯化和环合过程得到4-苯基-2-吡咯烷酮。本发明的有益效果是：整个反应所用原料廉价易得、条件温和、操作方便、收率好；反应所用溶剂均可回收利用，环境污染程度低。
【IPC分类】C07D207/263
【公开号】CN105153006
【申请号】CN201510644580
【发明人】唐保清, 徐国平, 秦国宏, 张邦礼, 傅志明
【申请人】常州强达宝成化工有限公司
【公开日】2015年12月16日
【申请日】2015年10月8日