一种取代的吡咯烷羧酸酯类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物技术领域，更具体的说是涉及一种取代的吡咯烷羧酸酯类化合物 及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD)是肺病中常见疾病。哮喘是由多种细胞特别是 肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气道炎症；在易感者中此种炎症可引起 反复发作的喘息、气促、胸闷和咳嗽等症状。全球哮喘疾病患者约3亿人，中国哮喘患者约 3000万。近些年，哮喘发病率逐年上升，北京、上海两地哮喘发病率十年间上升了 116. 5%。 在1990年的时候，全国儿童哮喘发病率在0. 91 %，目前上升到4. 5%，甚至在有些发达国家 发病率能够达到百分之十几到三十。慢性阻塞性肺疾病（COPD)常见症状为长期咳嗽、咳 痰，喘息、胸闷，活动后呼吸困难，疾病急性发作时或疾病进入晚期、严重阶段，患者静息状 态下即可能出现呼吸困难。COPD目前居全球死亡原因的第4位。患病人数逐年增多，死亡 率升高，形成严重的社会经济负担重，已成为影响人类健康的重要的公共卫生问题。我40 岁以上人群COro患病率为9-14%。
[0003] 上述疾病通常采用支气管扩张药物来治疗，一类为由P2受体（肾上腺素受体）激 动剂组成，如沙丁胺醇、福莫特罗和沙美特罗等；另一类为由M受体（毒蕈碱受体）拮抗剂 组成，如异丙托胺、噻托铵等。
[0004] (6-肾上腺素能受体属G-蛋白耦联受体超家族，分为三个亚型，8卩P1-P 3。放射 自显影技术证实P 2在肺脏广泛分布，不仅存在于气道平滑肌细胞膜上，也存在于其它肺组 织细胞如粘膜上皮细胞、血管内皮细胞、II型肺泡上皮细胞和肥大细胞等细胞膜。在平滑 肌细胞上的分布密度随着气道分级而逐渐增高，是扩张支气管的主要受体。P 2受体的经典 信号转导途径即cAMP依赖途径，或者通过cAMP非依赖途径即激活钙活化钾离子通道，使平 滑肌细胞内钾离子外流，细胞膜电位呈超激化状态，从而舒张平滑肌。
[0005] M受体与P -受体同属G-蛋白耦联受体超家族，有5个亚型即M1-M5，其中仅M1-M 3 受体分布在人和大多数动物的肺内。分布在平滑肌细胞膜上的％受体的密度随气道的分 级而逐渐降低，其兴奋能收缩平滑肌。通过抑制或刺激M 3受体可以控制由副交感神经节后 纤维所支配的效应器细胞所在器官的平滑肌收缩和腺体分泌。M3受体拮抗剂为临床上治疗 coro持续症状患者的一线药物。
[0006] 选择性P 2受体激动剂和M 3受体拮抗剂是目前临床应用最广、种类最多的支气管 解痉剂，尤其是吸入剂型已广泛应用于支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD)急性发作 的治疗，可有效地缓解疾病的急性症状。Hughes A.D.等人设计了一系列具有02受体激动 剂与M3受体拮抗剂双重药理作用药物分子来治疗哮喘和C0PD，由此充分发挥两种药理作用 的协同互补的药效作用，有可能得到"1+1 = 3"的互相促进效果。初步的研究表明，有些双 重药理作用分子的药效远远高于单作用分子的作用结果，然而并非所有具有P 2受体激动 剂与M3受体拮抗剂双重药理作用药物分子都具有这种高药效作用。
[0007] 因此，提供全新的同时具有P2受体激动剂活性与M3受体拮抗剂活性的高药效化 合物，可以为患者提供更多的药物选择，降低哮喘和coro治疗成本，而且这些化合物通过 两种独立作用模式提供支气管扩张同时具有单一分子药物代谢动力学，这要比同时服用选 择性P 2受体激动剂和M 3受体拮抗剂药物更加方便。
【发明内容】
[0008] 有鉴于此，本发明的目的在于提供一种取代的吡咯烷羧酸酯类化合物及其制备方 法和应用，使得所述化合物同时具有P 2受体激动剂与M3受体拮抗剂双重药理作用，并表现 出高于单作用分子的药效，能够应用于哮喘和COPD的治疗中。
[0009] 为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：
[0010] -种式1所示结构的取代的吡咯烷羧酸酯类化合物：
[0011]
1234567 或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，溶剂化物，代谢产物，药学 上可接受的盐或它的前药； 2 其中，&选自氢、C「C1Q的直链烷基，R 2选自苯基、C3-C1。的环烷基。 3 作为优选，R1为氢、甲基或乙基。在本发明的【具体实施方式】中也可以选自丙基、丁 基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基。 4 作为优选，札为对位取代基。 5 作为优选，R2为苯基、环己烷基或环戊烷基。在本发明的【具体实施方式】中也可以选 自环丙烷基、环丁烷基、环庚烷基、环辛烷基、环壬烷基、环癸烷基。 6 作为优选，所述化合物具有以下其中之一的结构： 7
[0021] 在对M受体亚型选择性作用以及0受体亚型选择性作用研究中，本发明所述化合 物具有对％受体亚型的选择性和对P 2受体亚型选择性。并且，在小鼠试验中，本发明所述 化合物止喘作用的m)5。相比现有具有P 2受体激动剂活性的沙丁胺醇的ED 5。，是其5-10倍， 同时与具有M3受体拮抗剂活性的药物格隆溴铵相比活性略好或相当，表明本发明所述化合 物具有极佳的药效，能够用来治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病等肺病中。
[0022] 基于上述技术效果，本发明提供了本发明任意一项技术方案所述化合物在制备治 疗肺病药物中的应用。作为优选，所述肺病为哮喘和慢性阻塞性肺疾病。
[0023] 此外，本发明基于应用领域，还提供了一种医药组合物，包含有效量的本发明任意 一项技术方案所述化合物以及药学上可接受的辅料或活性物质，所述药学上可接受的活性 物质为与本发明任意一项技术方案所述化合物不产生拮抗作用的具有活性的化合物或组 合物。
[0024] 作为优选，所述医药组合物为口服制剂或喷雾剂型，但是同时也可以制成本领域 其他常用剂型。
[0025] 同时，本发明还提供了所述化合物的制备方法，包括：
[0026] 式2所示化合物与（4' -羟基-3' -羟甲基）苯基-(2-羟基-4-溴代）丁烷发生 取代反应生成式1所示化合物；
[0028] 其中，&选自氢、C「C1Q的直链烷基，R2选自苯基、C 3-C1。的环烷基。
[0029] 本发明所述式2化合物以及（4'_羟基_3'_羟甲基）苯基-(2-羟基-4-溴代） 丁烷均可按照本领域已报道的合成方法合成获得，相关文献参见Antonio Mete, Keith Bowers,Eric Chevalier, David K. Donald, Helen Edwards, Katherine J. Escott, Rhonan FordjKen Grime, Ian MillichipjBarry TeobaldjVince Russell，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 21(2011)7440 - 7446；
[0030] Anqiu Liu，Ling Huang, Zhiren Wang, Zonghua Luo, Fei Mao, Wenjun Shan，Jiaxing Xie，Kefang Lai，Xingshu Li，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 23(2013) 1548 - 1552；
[0031 ] 作为优选，所述制备方法包括：
[0032] 式2所示化合物与过量（4' -羟基-3' -羟甲基）苯基-(2-羟基-4-溴代）丁烷 于乙腈溶剂中搅拌回流反应，薄层层析检测反应达到平衡，冷却至室温，蒸去溶剂，残留物 用乙酸乙酯洗涤，乙醇重结晶，得到式1所示化合物。
[0033] 由以上技术方案可知，本发明提供了一种取代的吡咯烷羧酸酯类化合物，其是一 种全新的具有P 2受体激动剂与M 3受体拮抗剂双重药理作用药物分子，依靠两种药理的协 同作用，其药效远远高于单作用分子的作用结果，可以应用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾 病等肺病中。
【具体实施方式】
[0034] 本发明公开了一种取代的吡咯烷羧酸酯类化合物及其制备方法和应用，本领域技 术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和 改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述化合 物及其制备方法和应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明 内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用 本发明技术。
[0035] 本发明所述化合物制备方法中的原料均可以通过市售获得。下面结合实施例，进 一步阐述