包含吡咯烷酮-5-羧酸以及至少一种选自瓜氨酸、精氨酸和天冬酰胺的化合物的组合...的制作方法

专利名称：：包含吡咯烷酮-5-羧酸以及至少一种选自瓜氨酸、精氨酸和天冬酰胺的化合物的组合...的制作方法包含吡咯垸酮-5-羧酸以及至少一种选自瓜氨酸、精氨酸和天冬酰胺的化合物的组合，及其在特应性皮炎治疗中的应用本发明涉及特别适于特应性皮炎(atopicdermatitis)的治疗和/或预防的组合。特应性皮炎，也称为湿疹，是对包括儿童和青少年在内的很多人有影响的表皮症状。在欧洲，大约10%的儿童和20%的人口受其影响，并在最近几十年中病例数量有所增加。特应性皮炎发生在遗传上易患有特应性反应(atopy)和特应性反应现象即哮喘症、过敏性鼻炎和变态反应的人群中。这一本质上为炎症的慢性皮肤病是由于个体遗传素质和环境因素之间复杂的相互作用所致。许多遗传学研究已经集中在免疫学机理上。特应性皮炎是在两种性别个体中都常见的症状，经常从三个月的年龄起，其具有以干燥、鳞状和严重痒疹损害为特征的皮肤上湿疹重复爆发的特征。人们已经注意到皮肤的干燥是特应性皮炎产生中的主要因素之一。最近，己经对上皮屏障缺乏的影响进行了研究。具体地，Palmer等人(Commonloss-of-functionvariantsoftheepidermalbarrierproteinfilaggrinareamajorpredisposingfactorforatopicdermatitis。NatGenet.2006年4月；38(4):441-6)和Weidinger等人(Loss-of-fUnctionvariationswithinthefilaggringenepredisposeforatopicdermatitiswithallergicsensitizations。JAllergyClinImmunol.2006年7月；118(1):214-9)报告编码聚角蛋白微丝蛋白(filaggrin)(上皮屏障蛋白)的基因的某些变体是诱发过敏性皮炎的倾向性因素。此外，Seguchi等人和Jensen等人己经证明受特应性皮炎影响的个体的皮肤的聚角蛋白微丝蛋白表达降低(JensenJM等人，Impairedsphingomyelinaseactivityandepidermaldifferentiationinatopicdermatitis.JInvestDermatol.2004年6月；122(6):1423-31;SeguchiT.等人，Decreasedexpressionoffilaggrininatopicskin.ArchDermatolRes.1996年7月；288(8):442-6)。由于它的结构功能，聚角蛋白微丝蛋白在角质层中分解以释放出对皮肤的水合(hydrate)具有重要作用的游离氨基酸池(pool)。正如Tagami等人已经观察到的那样(Decreasedhydrationstateofthestratumcorneumandreducedaminoacidcontentoftheskinsurfaceinpatientswithseasonalallergicrhinitis.BrJDermatol.1998年10月；139(4):618-21)，由Palmer等人和Weidinger等人所观察到的结果因此应当被看做同特应性皮炎中的角质层水合减少相关联。除了在转译步骤时掺入聚角蛋白微丝蛋白的二十种天然氨基酸外，应当注意到的是瓜氨酸、尿犬酸和吡咯烷酮-5-羧酸这三种相应氨基酸衍生物的产物也全部存在于聚角蛋白微丝蛋白水解物中。当聚角蛋白微丝蛋白被分解时，这三种化合物以单体的形式同氨基酸一起释放并成为在角质层中所发现的"游离氨基酸"池的重要组分(ScottIR，HardingCR，BarrettJG.Histidine-richproteinofthekeratohyalingranules.Sourceofthefreeaminoacids，urocanicacidandpyrrolidonecarboxylicacidinthestratumcorneum.BiochimBiophysActa.1982年10月28日；719(1):110-7;HoriiI等人Histidine-richproteinasapossibleoriginoffreeaminoacidsofstratumcorneum.JDermatol.1983年2月；10(1):25-33;ScottIR，HardingCR.Filaggrinbreakdowntowaterbindingcompoundsduringdevelopmentoftheratstratumcorneumiscontrolledbythewateractivityoftheenvironment.DevBiol.1986年5月;115(1):84-92)。一些出版物指出吡咯烷酮羧酸在用于治疗特应性皮炎的润滑剂组合物中用作补水剂(Takaoka，JP2004168763;Fukiya，JP2002053428;Nakamura以及Takada，JP61215307,JP61215308和JP62267215)。Harano等人在专利申请W02005077349中提出在其他组分中，瓜氨酸或某些氨基酸(甘氨酸、甲硫氨酸、丙氨酸)用于治疗特应性皮炎。Nenoff等人(Topicallyappliedargininehydrochloride.Effectonureacontentofstratumcorneumandskinhydrationinatopiceczemaandskinaging;Hautarzt2004年l月；55(1):58-64)描述为了重建在这种病理状态下观察到的尿素缺乏，将精氨酸盐酸盐应用于特应性皮炎。他们注意到干燥皮肤症状的改善。此外，为了改善特应性皮炎的目的，Tezuka和Tezuka(JP08020525)已经提出了含有蒙脱石钠和补水剂的复合物的洗发水，所述补水剂本身可以是尿素、氨基酸、蛋白、吡咯垸酮羧酸或丝蛋白水解物。在这一背景下需要用于特应性皮炎的新疗法，发明人通过提出化合物的组合以提供新的解决方案，更具体而言是提供使补充上皮屏障缺乏在更大程度上成为可能的药物或皮肤病学组合物。实际上，含有外消旋体或异构体形式的吡咯烷酮-5-羧酸和至少一种选自瓜氨酸、精氮酸和天冬酰胺及其盐的组合或组合物的应用在这一部分皮肤中具有补水作用，因此导致对特应性皮炎的治疗具有重要作用。根据本发明所述的组合或组合物在成人或儿童中都尤其适于特应性皮炎或湿疹的治疗。本发明的主题因此是外消旋体形式或者D-或L-异构体形式的吡咯烷酮-5-羧酸和至少一种选自瓜氨酸、精氨酸和天冬酰胺的化合物和/或其盐的组合，用于特应性皮炎的治疗和/或预防。根据本发明所述的组合尤其意指所述组合的化合物在--种且同样的组合物中存在。外消旋体形式或者D-或L-异构体形式的吡咯烷酮-5-羧酸和至少-种选自瓜氨酸、精氨酸和天冬酰胺的化合物和/或其盐的组合在制备用于治疗和Z或预防特应性皮炎的药物屮的用途也是本发明的主题。更具体而言，本发明的主题是外消旋体形式或者D-或L-异构体形式的吡咯烷酮-5-羧酸与瓜氨酸组合的用途、或吡咯烷酮-5-羧酸与精氨酸组合的用途、或吡咯垸酮-5-羧酸与天冬酰胺组合的用途、或吡咯烷酮-5-羧酸与瓜氨酸和精氨酸组合的用途、或吡咯烷酮-5-羧酸与瓜氨酸和天冬酰胺组合的用途、或吡咯烷酮-5-羧酸与精氨酸和天冬酰胺组合的用途、或吡咯烷酮-5-羧酸与瓜氨酸、精氨酸和天冬酰胺和/或其盐组合的用途。本发明也涉及包括在药学可接受载体中的外消旋体形式或者异构体形式的吡咯烷酮-5-羧酸和至少一种选自瓜氨酸、精氨酸和天冬酰胺的化合物和/或其盐的组合物。根据本发明所述的组合物可以是药物的、皮肤病学的或化妆品。根据本发明所述的组合物在制备用于特应性皮炎(或湿疹)预防和/或治疗的药物中的用途也是本发明的主题。术语"生理学可接受的载体"意指与人体皮肤相容的载体'L或D或D，L形式的吡咯烷酮-5-羧酸对应于下式L或D或D,L形式的瓜氨酸对应于下式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>L或D或D,L形式的精氨酸对应于下式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>L或D或D,L形式的天冬酰胺对应于下式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>术语"异构体"具体意指吡咯烷酮-5-羧酸、瓜氨酸、精氨酸或天冬酰胺的D或L形式。术语"外消旋体"意指这些D和L形式的混合物，也称为D,L形式。根据本发明所述的化合物的盐包括与有机碱或无机碱的盐，例如碱金属盐，如锂盐、钠盐、钾盐；碱土金属盐，如镁盐、钙盐；锌盐；如吗啉、哌嗪的有机胺的盐。瓜氨酸盐、精氨酸盐和天冬酰胺盐也可以是苹果酸盐、盐酸盐、三氟醋酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐和磷酸二氢盐形式。优选地，根据本发明所述如上所定义的组合物包括吡咯烷酮-5-羧酸与瓜氨酸的组合或吡咯烷酮-5-羧酸与精氨酸的组合或吡咯烷酮-5-羧酸与天冬酰胺的组合，或吡咯烷酮-5-羧酸与精氨酸和天冬酰胺的组合，或吡咯垸酮-5-羧酸与瓜氨酸和天冬酰胺的组合，或吡咯垸酮-5-羧酸与瓜氨酸和精氨酸的组合，或外消旋体或异构体形式的吡咯烷酮-5-羧酸与瓜氨酸、精氨酸和天冬酰胺和/或其盐的组合。根据本发明所述组合物中的外消旋体或异构体形式的吡咯烷酮-5-羧酸、瓜氨酸、精氨酸或天冬酰胺或其盐可以使用的量当然取决于预期作用和剂量、根据将要被治疗的患者以及给药的方法，并且因此可以进行很大程度的变化。一般而言，吡咯烷酮-5-羧酸、瓜氨酸、精氨酸以及天冬酰胺将以足够获得所需水合作用和对特应性皮炎的皮肤病症的减少有显著作用的量存在。优选地，相对于组合物的总重量，该组合物含有每种化合物的量以重量计介于0.001%和15%之间，优选以重量计介于0.01%和10%之间，并且更优选以重量计介于0.5%和5%之间。为了给出数量级-当存在于组合物中时，外消旋体或异构体形式的吡咯烷酮-5-羧酸或其盐可以表示为组合物的0.001%至15%(m/m)，优选0.01%至10%(m/m)，并且更优选0.5%至5%(m/m)，-当存在于组合物中时，外消旋体或异构体形式的瓜氨酸或其盐可以表示为组合物的0.001%至15%(m/m)，优选0.01%至10%(m/m)，并且更优选0.5%至5%(m/m)，-当存在于组合物中时，外消旋体或异构体形式的精氨酸或其盐可以表示为组合物的0.001%至15%(m/m)，优选0.01%至10%(m7m)，并且更优选0.5%至5%(m/m)，-当存在于组合物中时，外消旋体或异构体形式的天冬酰胺或其盐可以表示为组合物的0.001%至15%(m/m)，优选0.01%至10%(m/m)，并且更优选0.5%至5%(m/m)。这些百分比是质量相比于组合物总质量(m/m)的百分比。根据本发明所述的组合物通常来说适合于皮肤的局部应用并且因此它含有生理学上可接受的介质，即与皮肤相适应的介质。根据本发明所述的组合物包含生理学可接受的支持体或至少一种药学可接受的赋形剂，根据所需的皮肤病理学或药学形式进行选择。根据本发明所述的组合物优选适于局部用于皮肤的形式。例如，它可以任选是凝胶、油性溶液、任选洗液形式的两相分散液、通过将脂肪相分散在水相得到的乳液(0/W)或者反之亦然(W/O)，或三相乳液(W/0/W或0/W/0)或者离子和/或非离子形式的囊泡状(vesicular)分散液的形式。它也可以是微球体或纳米球或囊泡的悬浮液的形式，这可以是用于控释的脂质或聚合物或水凝胶。这一局部组合物可以是以无水的形式、含水的形式或乳液的形式。这些组合物根据常规方法制备得到。根据这一发明，优选使用通过将脂肪相分散在水相中得到的乳液形式(O/W)的组合物。这一组合物可以大致上是液体并且可以是油膏(salve)、乳剂(emulsion)、霜剂、乳状物(milk)、软膏(ointment)、浸渍垫、去污剂、溶液、浆液、凝胶、喷雾剂或气雾剂、泡沫剂、悬浮液、洗剂或贴剂的形式。然而乳剂形式的组合物是优选的。如上所述的、优选皮肤病学的药物组合物可以含有惰性添加剂或者甚至药物动力学活性的添加剂、或者这些添加剂的组合。以已知的方式，根据本发明所述使用的组合物可以包含那些在局部组合物领域常用的添加剂，例如亲水或亲脂胶凝剂、对羟基苯甲酸酯类之类的防腐剂、附加的补水剂、镇静剂、抗氧化剂、溶剂、UV-A和UV-B遮挡剂、湿润剂、稳定剂；湿度调节剂、pH调节剂、渗透压改性剂或乳化剂。以上各种辅助剂的用量是那些在本领域中常规考虑使用的量，例如组合物总质量的0.01%至20%。根据它们的性质，这些辅助剂可能被引入脂肪相、水相或小囊泡中。无论如何，这些辅助剂以及它们的比例，会被选择为不会损害根据本发明使用的补水剂的期望的性质。当根据本发明所使用的组合物为乳剂时，相比于组合物的总重量，脂肪相的比例以重量计可以是5%至80%的范围，并且优选以重量计5%至50%的范围。在乳剂形式的组合物中所使用的油类、乳化剂和辅助乳化剂选自那些在本领域中常规考虑使用的物质。相比于组合物的总重量，乳化剂和辅助乳化剂以重量计0.3%至30%并且优选以重量计0.5%至20%的比例范围在该组合物中存在。作为本发明中可以使用的油类，矿物油(液体凡士林)、植物来源的油(鳄梨油、大豆油)、动物来源的油(羊毛脂)、合成油(全氢化角鲨烯)、硅油(环甲基硅酮)和氟油(全氟聚醚)可能被提及。脂肪醇(鲸蜡醇)、脂肪酸和蜡类(巴西棕榈蜡、地蜡)也可被用作脂肪。作为在本发明中可以使用的乳化剂和辅助乳化剂，例如聚乙二醇的脂肪酸酯如PEG-100硬脂酸酯、和甘油的脂肪酸酯如硬脂酸甘油酯可能被提及。作为亲水性胶凝剂，可特别提及羧基乙烯基聚合物(卡波姆)、丙烯酸类共聚物如丙烯酸酯/丙烯酸烷基酯共聚物、聚丙烯酰胺、多糖、天然树胶和粘土，并且可提及改性的粘土如膨润土、脂肪酸的金属盐、疏水性二氧化硅和聚乙烯类。作为抗氧剂，a-生育酚、丁基羟基茴香醚或丁基羟基甲苯、超氧化物歧化酶、泛醇(ubiquinol)或某些金属螯合剂可能被提及。术语"附加的补水剂"表示起屏障作用以保持角质层水合的化合物，或闭合化合物(occlusivecompound)。神经酰胺类、基于鞘氨基醇(sphingoid)的化合物、卵磷脂、糖苷神经鞘脂类、磷脂类、胆固醇及其衍生物、植物甾醇类(豆甾醇、(3-谷甾醇、油菜甾醇)、12至20个碳长度的脂肪酸类、必需脂肪酸类、1，2-二酰甘油、4-苯并二氢吡喃-4-酮、五环三萜类如熊果酸、凡士林和羊毛脂、甘油、PEG400、硫杂吗啉酮及其衍生物和尿素可能被提及；或者直接增加角质层水含量的化合物可能被提及，如海藻糖(threalose)及其衍生物、透明质酸及其衍生物、甘油、戊二醇、氧代脯氨酸(pidolate)钠盐、木糖醇、乳酸钠、聚丙烯酸甘油酯、依克多因(ectoin)及其衍生物、脱乙酰壳多糖、寡糖类、多糖类或者环状碳酸酯。在那些有效作为镇静剂有效的原材料中，下列活性剂可能以非限制的方式提及五环三萜类、如卩-甘草次酸及其盐和/或它的衍生物(甘草次酸单葡糖醛酸苷、甘草次酸十八酯、3-硬脂酰-氧基甘草次酸)、熊果酸及其盐、齐墩果酸及其盐、桦木酸及其盐；牡丹和/或芍药、迷迭香、柳兰(willowherb)、臀形果属、齿叶乳香树、石胡荽、向日葵、亮叶可拉、丁香和紫苏草的提取物；水杨酸盐，尤其水杨酸锌；海藻提取物，尤其糖海带的提取物；介花油、琼崖海棠油、美人叶油、co-3-不饱和油如麝香玫瑰油、黑醋栗油、蓝蓟油或鱼油；(X-没药醇和甘菊提取物；尿囊素;维生素E和C的磷酸二酯；辛酰甘氨酸；生育三烯酚类；胡椒醛；真芦荟;植物甾醇类。可能被提及还有锶盐；温泉，尤其是维希盆地的温泉水和理肤泉的温泉水；细菌提取物，尤其是在专利申请EP0761204中描述的非光合成丝状细菌的提取物，优选由属于贝日阿托菌目级的细菌制得，并且更具体而言是属于透明颤菌属的细菌。优选地，线状透明颤菌的菌株根据本发明所述被使用。可能被提及的还有至少采自一种鸢尾科植物的细胞(优选未分化的)提取物，通过体外培养获取。鸢尾科植物优选鸢尾属。尤其是，如申请EP0765668所述，优选使用香根鸢尾(irispallida)的水提取物。最后，可能被提及的还有至少采自一种蔷薇科植物的提取物，优选体内培养。根据本发明所述优选使用属于蔷薇属的植物，优选法国蔷薇种，更优选如专利申请EPO909556所述的法国蔷薇种花瓣的水醇提取物。为了更好地理解发明、发明的优点以及使用后达到的特定H标，有必要参考具有本发明的图解和描述的优选实施方式的附图和描述性内在附图中图1表示5(TC时残留水分重量的变化，以所有5%溶液相对于用作阴性对照的水的百分比的时间函数表示；图2表示5(TC时残留水分的变化，其表示为从45至120分钟所有溶液测得的曲线下面积(AUC)。图3表示30。C时残留水分重量的变化，以所有5%溶液相对于用作阴性对照的水的百分比的时间函数表示；图4表示3(TC时残留水分的变化，其表示为从90至135分钟所有溶液测定的曲线下面积。图5以时间(min)函数表示干燥提取物速率的变化。图6表示0分钟和150分钟之间干燥的速率/斜率值。下列详细研究清楚证明了根据本发明所使用的组合物的优点。本发明也将通过下列非限制性的组合物实施例进行举例说明。在这些组合物实施例中，量以重量百分比表示。I.氨基酸吸湿性的评价材料和方法化合物2-吡咯烷酮-5-羧酸钠盐(PCANa;CAS号54571-67-4)购买自SolabiaCosmetics。L-精氨酸[CAS号74-79-3]购买自SigmaAldrich。将各化合物溶解在水中(w/w)以得到5%的溶液。为了制备5%的二-氨基酸(two-aminoacid)溶液，将L-精氨酸粉末直接溶解在5%PCA钠盐溶液中(w/w)。方法为了评价氨基酸的吸湿性，我们研究了作为时间函数的不同溶液的残留水分重量。我们测定了各个溶液在大气中暴露不同时间后的残留水分，其中温度和湿度通过热容器(V他chVC0018)控制。用于我们测定的温度最初设定为5(TC并且随后设定为30。C以更接近于大概的皮肤条件。湿度设定为30%。我们在加热溶液之前和加热期间的不同时间使用这些参数测定了各自溶液的重量。于5(TC持续加热120分钟并且记录从45至120分钟的数据。于3(TC持续加热135分钟并且记录从90至135分钟的数据。计算研究结束后所预期的残留物重量，其对应于溶液中化合物的重量(例如，如果5%溶液的最初总重量为100mg，则化合物的重量为5mg)。通过在不同时间从溶液总重量中减去化合物的预期重量得到各自溶液的残留水分重量。我们认定最初水重量为100%。在每个实验中，没有任何氨基酸的水被用作阴性对照。结果我们测试了单独含有PCA钠盐、单独含有L-精氨酸或者含有2种氨基酸的不同溶液的吸湿性。每个化合物以5%的量被使用。作为第-一试验方法，我们在5(TC下使用强制蒸发的条件。正如在图1中可以看到的那样，不含有氨基酸的水在5(TC下于45分钟后蒸发完全。水中5%PCANa或L-精氨酸的加入减少了溶液中所含水分的蒸发，这通过5CTC下在120分钟后残留水分重量百分比的增加判断得出。当组合使用氨基酸时这一增加更高。正如在图2中可以看到的那样，氨基酸以5%的量在组合中使用时所观察到的残留水分重量高于那些氨基酸以5%的量单独使用时所观察到的量。基于5(TC下利用强制蒸发得到的阳性结果，我们随后将注意力转向更真实反映生理条件的试验条件，并且在3(TC下进行蒸发研究(皮肤表面的温度在30-32t:之间)。正如从图3和4中可以看到的那样，类似于那些在5(TC下观察到的结果在3(TC下被得到。简而言之，在整个残留水分重量的研究中，所有这些结果确证了这2种氨基酸的吸湿性。我们观察到这两种氨基酸的组合相比于任一氨基酸单独使用时具有更优的吸湿性。II.热重分析1.研究目的被称为热重分析的测试对不同的配制剂进行，以评价氨基酸的吸湿性和皮肤的水合作用。为了这一目的，在32。C下研究作为时间函数的水损失速率以再现配制剂在皮肤上应用的情况(皮肤温度)。利用热重法原理，使用赛多利斯(Sartorius)MA100分析仪来测定液体、固体以及半固体物质的湿度含量。这一过程可以测定加热引起的重量损失。为了测量重量损失，在加热前和加热后对该配制剂进行称重。操作条件下表描述了该测试的操作条件(参见表l):测试<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表h操作条件已经选择这些操作条件以模拟皮肤条件(皮肤温度约30-32"C)。3.结果和讨论3丄受试产品所有受试产品都基于含有0.5。/。的胶凝剂Natroso1250HHX(INCI名称羟乙基纤维素)的配制剂。产品pH值包括在5.0至5.5之间(通过柠檬酸和柠檬酸钠调节)。下表2表示受试产品的定性和定量组成<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>表2:配制剂描述3.2热重分析结果热重分析证明在0至约150分钟之间干燥提取物速率的急剧下降，说明蒸发非常快速地发生。此后，在150至480分钟之间观察到稳定的蒸发。当有氨基酸在产品中时，分析结束时的蒸发速率相对不重要。为了进一步定量化氨基酸的吸湿性，0至150分钟之间的斜率/梯度被计算(参见图6)。产品的斜率/梯度越低其吸湿性越好。在产品A(不含氨基酸)中观察到最高的干燥速率(dryingrate)。这表明产品A并不阻挡水分的蒸发，这与含有氨基酸的产品不同。正如通过含有氨基酸的产品B、C和D更低的干燥速率所观察到的那样，氨基酸的加入减少了水损失的速率。4.继简而言之，热重分析证明了含有氨基酸的产品的蒸发速率更低。氨基酸能够减少水损失的速率。在I和II中描述的结果使我们能证明氨基酸为保湿剂，并且特别地，如果氨基酸组合，可以在皮肤水合中起到重要作用。1)水包油型乳剂<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>权利要求1.外消旋体形式或者D-或L-异构体形式的吡咯烷酮-5-羧酸和至少一种选自瓜氨酸、精氨酸和天冬酰胺的化合物和/或其盐的组合，用于特应性皮炎的治疗和/或预防。2.根据权利要求1所述的组合，其特征在于它包括外消旋体形式或者D-或L-异构体形式的吡咯烷酮-5-羧酸和瓜氨酸和/或其盐。3.根据权利要求1所述的组合，其特征在于它包括外消旋体形式或者D-或L-异构体形式的吡咯烷酮-5-羧酸和精氨酸和/或其盐。4.根据权利要求1所述的组合，其特征在于它包括外消旋体形式或者D-或L-异构体形式的吡咯烷酮-5-羧酸和天冬酰胺和/或其盐。5.根据权利要求1所述的组合，其特征在于它包括外消旋体形式或者D-或L-异构体形式的吡咯烷酮-5-羧酸、瓜氨酸和精氨酸、和/或其盐。6.根据权利要求1所述的组合，其特征在于它包括外消旋体形式或者D-或L-异构体形式的吡咯烷酮-5-羧酸、瓜氨酸和天冬酰胺、和/或其盐。7.根据权利要求1所述的组合，其特征在于它包括外消旋体形式或者D-或L-异构体形式的吡咯烷酮-5-羧酸、精氨酸和天冬酰胺、和/或其盐。8.根据权利要求1所述的组合，其特征在于它包括外消旋体形式或者D-或L-异构体形式的吡咯烷酮-5-羧酸、瓜氨酸、精氨酸和天冬酰胺、和/或其盐。9.外消旋体形式或者D-或L-异构体形式的吡咯烷酮-5-羧酸和至少一种选自瓜氨酸、精氨酸和天冬酰胺的化合物和/或其盐的组合在制备用于治疗和/或预防特应性皮炎的药物中的用途。10.组合物，其特征在于它包括，处于生理学可接受的载体中的外消旋体形式或者D-或L-异构体形式的吡咯烷酮-5-羧酸和至少一种选自瓜氨酸、精氨酸和天冬酰胺的化合物和/或其盐。11.根据权利要求IO所述的组合物，其特征在于相对于组合物的总重量，该组合物包括的每种化合物的量以重量计为0.001%至15%，优选以重量计为0.01%至10%，并且更优选以重量计为0.5%至5%。12.根据权利要求10或11所述的组合物，其特征在于该组合物是适于局部施用的形式。13.根据权利要求12所述的组合物，其特征在于该组合物是油膏、乳剂、霜剂、乳状物、软膏、浸渍垫、去污剂、溶液、浆液、凝胶、喷雾剂或气雾剂、泡沫剂、悬浮液、洗剂或贴剂的形式。14.根据权利要求10至13之一所述的组合物，用于特应性皮炎的^疗。15.根据权利要求10至14之一所述的组合物在制备用于治疗和/或预防特应性皮炎的药物中的用途。全文摘要含有吡咯烷酮-5-羧酸和至少一种选自瓜氨酸、精氨酸和天冬酰胺的化合物的组合，及其在特应性皮炎的治疗中的应用。本发明涉及组合物，包括在生理学可接受的载体中的外消旋体形式或异构体形式的吡咯烷酮-5-羧酸和至少一种选自瓜氨酸、精氨酸和天冬酰胺和其盐的化合物，用以制备用于特应性皮炎治疗和/或预防的药物。文档编号A61K31/4015GK101686957SQ200880016754公开日2010年3月31日申请日期2008年5月22日优先权日2007年5月22日发明者C·罗西格诺利,E·阿特,J·沃格尔申请人:盖尔德马研究及发展公司