专利名称：取代的n-苯基联吡咯烷羧酰胺及其治疗用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列取代的N-苯基联吡咯烷羧酰胺(N-phenyl-bipyrrolidine carboxamide)。本发明的化合物为H3受体的调节剂，且因此可用作药剂，尤其用于治疗和 /或预防H3受体调节的多种疾病(包括与中枢神经系统相关的疾病)。此外，本发明还涉 及制备取代的N-苯基联吡咯烷羧酰胺及其中间体的方法。
现有技术组胺是由肥大细胞、肠嗜铬样细胞和神经元释放的普遍存在的信使分子。组胺的 生理学作用受到四种药理学定义的受体(H1、H2、H3和H4)所介导。所有的组胺受体均存在 七次跨膜区域，且都是G蛋白偶联受体超家族(GPCR)的成员。随着经典的抗组胺类药(拮抗剂)如苯海拉明和非索非那定的开发，Hl受体成了 组胺受体家族中第一个得到药理学定义的成员。尽管免疫系统Hl受体的拮抗作用通常用 于治疗过敏性反应，但Hl受体也在多种外周组织和中枢神经系统(CNS)中表达。在大脑中， Hl参与觉醒状态、情绪、食欲以及激素分泌的控制。H2受体也表达于CNS，在那里它可调节几种过程，包括认知过程。然而，开发H2受 体拮抗剂主要是为了通过抑制组胺介导的膜壁细胞分泌胃酸来减轻胃溃疡。经典的H2拮 抗剂包括西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁。应进一步指出，H4受体的功能仍然很不明确，但可能涉及免疫调节和炎性过程。H3受体在CNS、心、肺和胃里的药理作用也得到了鉴定。H3受体与其它组胺受体显 著不同，其显示出较低的序列同源性(Hl 22%, H2 -.21%, H4 35% )0 H3是大脑中组胺神 经元上的突触前自身受体，以及中枢和外周神经系统内不含组胺的神经元上的突触前异身 受体。除组胺以外，H3还调节其它神经递质的释放和/或合成，包括乙酰胆碱、多巴胺、去 甲肾上腺素和5-羟色胺。特别值得注意的是，H3对组胺释放的突触前调节使得大脑中Hl 和H2受体也受到显著的调节。在调节多种神经递质信号通道的同时，H3可影响各种各样 的生理过程。确实，大量的临床前证据表明，H3在认知、睡眠-觉醒周期以及能量平衡方面 都起作用。H3功能的调节剂可用于治疗肥胖症和中枢神经系统障碍(精神分裂症、阿尔茨 海默氏病、注意力缺乏多动症、帕金森病、抑郁症，和癫痫)、睡眠障碍(发作性睡病和失 眠)、心血管疾病(急性心肌梗死)、呼吸系统疾病(哮喘)，以及胃肠道疾病。一般参 阅，Hancock. Biochem. Pharmacol. 2006Apr 14 ；71 (8) 1103-13 禾口 Esbenshade 等人 Mol Interv. 2006Apr ；6 (2) :77_88，59。最近，已经公开了结构上与本发明化合物有些相关的化合物为黑色素浓缩激素 (MCH)受体拮抗剂，具体实例请参见美国专利7，223，788。但是应该指出，其中并没有提及 该公开的化合物在H3受体位点的活性。
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本文所述的所有文献均作为参考文献，在此将其全部引入。 相应地，本发明的一个目的在于提供一系列取代的N-苯基_联吡咯烷羧酰胺作为
选择性H3受体配体，用于治疗H3受体调节的中枢神经系统疾病。本发明的另一目的在于提供制备本文所公开的取代的N-苯基_联吡咯烷羧酰胺 的方法。通过以下详细说明，本发明的其它目的以及进一步适用范围将变得清楚。发明概述令人惊奇的是，现已发现，式⑴化合物可用作H3受体拮抗剂和/或反向激动剂。 在上述美国专利7，223，788中，没有具体公开式为I化合物，也没有示例性公开，也未提到 它们作为H3受体拮抗剂/反向激动剂的活性。此外，意想不到的是，现已发现，式(I)化合 物仅在H3受体位点显示出选择性活性，而在MCH受体位点显示低活性或无活性，这方面的 情况在下面的说明中变得更加清楚。因此，根据本发明，提供式(I)化合物 其中R、礼、&和R3相同或不同，且彼此独立地选自氢、(C1-C4)烷基或CF3;R4选自环丙基、环戊基、环己基、二环[2，2，1]庚基、环戊基甲基、四氢吡喃基、呋喃 基、噁唑基、异噁唑基和吡唑基；其中所述R4任选地被选自下列的取代基取代一次或多次 卤素、甲基、乙基、吡啶基、2-氧代-2H-吡啶-1-基和CF3。本发明进一步包括式(I)化合物(包括式(I)化合物的各种对映异构体或非对映 异构体)的各种盐。在本发明的其它一些方面，还提供了多种药物组合物，其包含一种或多种式(I) 化合物，以及它们在减轻受H3受体部分和/或全部介导的多种疾病中的治疗用途。发明详述本文所用的术语具有以下含义本文所用的术语“(C1-C6)烷基”包括甲基和乙基，以及直链或支链的丙基、丁基、 戊基和己基。首选的烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。衍生的术语如"(C1-C4) 烷氧基”、“ (C1-C4)烷硫基”、“ (C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基”、“羟基(C1-C4)烷基”、“ (C1-C4)烷 基羰基”、“ (C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基”、“ (C1-C4)烷氧基羰基”、“氨基(C1-C4)烷基”、 “ (C1-C4)烷基氨基”、“ (C1-C4)烷基氨基甲酰基(C1-C4)烷基”、“ (C1-C4) 二烷基氨基甲酰基 (C1-C4)烷基”、“单或双-(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基”、“氨基(C1-C4)烷基羰基”、“二苯基 (C1-C4)烷基”、“苯基(C1-C4)烷基”、“苯基羰基(C1-C4)烷基”和“苯氧基(C1-C4)烷基”也应 当相应地解释。
本文所用的术语“环烷基”包括所有已知的环状基团。“环烷基”的代表性实例包 括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。衍生的术语如“环烷氧基”、 “环烷基烷基”、“环烷基芳基”、“环烷基羰基”也应当相应地解释。本文所用的术语“(C2-C6)烯基”包括乙烯基和直链或支链丙烯基、丁烯基、戊烯基 和己烯基。类似地，术语"(C2-C6)炔基”包括乙炔基、丙炔基以及直链或支链丁炔基、戊炔基 和己炔基。本文所用的术语“ (C1-C4)酰基”与“ (C1-C6)烷酰基”具有同样的含义，结构上也可 以“R-C0-”表示，其中R为如本文所定义的(C1-C3)烷基。另外，“ (C1-C3)烷基羰基”与(C1-C4) 酰基同义。具体地说，"(C1-C4)酰基”指甲酰基、乙酰基(acetyl)或乙酰基(ethanoyl)、丙 酰基、正丁酰基等。衍生的术语如“(C1-C4)酰氧基”和"(C1-C4)酰氧基烷基”也应当相应地 解释。本文所用的术语“(C1-C6)全氟烷基”是指在所述的烷基中所有氢原子均被氟原子 取代。示例性的实例包括三氟甲基和五氟乙基、直链或支链的七氟丙基、九氟丁基、十一氟 戊基和十三氟己基。衍生的术语"(C1-C6)全氟烷氧基”也应当相应地解释。本文所用的术语"(C6-Cltl)芳基”是指取代的或未取代的苯基或萘基。取代的苯 基或萘基的具体实例包括邻_、对_、间-甲苯基，1，2-、1，3-、1，4_ 二甲苯基，1-甲基萘基、 2-甲基萘基等。“取代的苯基”或“取代的萘基”也包括如本文进一步定义或本领域众所周 知的任何可能的取代基。衍生的术语"(C6-Cltl)芳基磺酰基”也应当相应地解释。本文所用的术语“ (C6-C10)芳基(C1-C4)烷基”是指本文所定义的(C6-Cltl)芳基进一 步与本文所定义的(C1-C4)烷基连接。代表性实例包括苄基、苯基乙基、2-苯基丙基、1-萘 基甲基、2-萘基甲基等。本文中所用的术语“杂芳基”包括包含所有已知的杂原子的芳香基团。代表性的 5_元杂芳基包括呋喃基、噻吩基(thienyl)或噻吩基(thiophenyl)、批咯基、异吡咯基、口比 唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基等。代表性的6-元杂芳基包括吡啶基、哒嗪基、嘧 啶基、吡嗪基、三嗪基等。二环杂芳基的代表性实例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、 喹啉基、异喹啉基、噌啉基、苯并咪唑基、吲唑基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基等。本文中所用的术语“杂环”包括包含所有已知的杂原子的环状基团。代表性的 5-元杂环基包括四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、2-噻唑啉基、四氢噻唑基、四氢噁唑 基等。代表性的6-元杂环基包括哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基(thiomorpholinyl)等。 其它各种杂环基包括但不限于氮杂环丙烷基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、二氮杂双环 [2. 2. 1]庚-2-基，和三氮杂环辛烷基等。“卤素”或“卤”是指氯、氟、溴和碘。本文所用的术语“患者”是指温血动物，例如大鼠、小鼠、狗、猫、豚鼠，以及灵长类 如人类。本文所用的术语“可药用载体”是指无毒性的溶剂、分散剂、赋形剂、助剂，或与本 发明化合物混合的其它物质，以形成药物组合物，即适合于对患者给药的药剂形式。这种载 体的一个实例是可药用油，其通常用于肠胃外给药。本文所用的术语“可药用盐”是指本发明化合物的盐可在药物制剂中使用。但是， 其它盐也可用于本发明的化合物及其可药用盐的制备。本发明化合物的适宜的可药用盐包括酸加成盐，它们可(例如)通过将本发明化合物的溶液与可药用酸的溶液混合而制备，所 述酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、氨基磺酸、硫酸、甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、富马酸、马 来酸、羟基马来酸、苹果酸、抗坏血酸、琥珀酸、戊二酸、乙酸、丙酸、水杨酸、肉桂酸、2-苯氧 基苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二 酸、碳酸或磷酸。酸式金属盐如磷酸一氢钠和硫酸氢钾也可以制备。另外，按此方法形成的 盐可以以单酸盐或双酸盐的形式存在，亦可以基本上无水的盐或水合盐的形式存在。此外， 当本发明的化合物本身含有酸性部分时，则其适宜的可药用盐可包括碱金属盐，如钠盐或 钾盐；碱土金属盐，如钙盐或镁盐；以及与适宜的有机配体形成的盐，如季铵盐。本文所用的术语“前药”具有本领域内普遍接受的意义。一种此类定义包括药理 学惰性的化学实体，当受到生物体系例如哺乳动物体系的代谢或化学转化时，其转化为药 理学活性物质。术语“立体异构体”为仅在于原子空间取向不同的各种分子的所有异构体的通称。 通常，它包括往往由于存在至少一个不对称中心而形成的镜像异构体(对映异构体)。当本 发明化合物具有两个或两个以上不对称中心时，它们还可能以非对映异构体的形式存在， 另外，有些分子还可能以几何异构体的形式存在(顺式/反式)。类似地，本发明的某些化 合物可能以两种或两种以上结构截然不同但处于快速平衡的化合物的混合物形式存在，即 通常所谓的互变异构体。互变异构体的典型例子包括酮_烯醇互变异构体、酚_酮互变异 构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺_烯胺互变异构体等。应当理解，所有此类异构体及其 各种比例的混合物均在本发明的范围内。本文中所用的术语‘R’和‘S’如在有机化学中所使用的那样，用于表示手性中 心的具体构型。符号‘R’(右)是指当沿着键向优先次序最低的基团观察时，基团优先次 序(从最高至次低)为顺时针关系的手性中心的构型。符号‘S’(左)是指当沿着键向 优先次序最低的基团观察时，基团优先次序(从最高至次低)为逆时针关系的手性中心的 构型。基团的优先次序是根据次序规则而决定，该规则首先是根据原子序数的大小(原 子序数递减的次序)来决定优先次序。关于优先次序的列表和讨论于Stereochemistry ofOrganic Compounds，Ernest L Eliel，Samuel H. Wilen 禾口 Lewis N. Mander, editors， Wi ley-Inter science, John Wiley&Sons, Inc.，New York，1994 中。除了(R)-(S)体系以外，较早的D-L体系也可用于本文以表示绝对构型，尤其是用 于氨基酸。在此体系中，Fischer投影式的方向使主链上的1号碳原子位于顶端。前缀‘D’ 用于表示结构中官能(决定)基团是在手性中心碳原子右边的异构体绝对构型，而前缀‘L’ 则用于结构中官能(决定)基团是在手性中心碳原子左边的异构体绝对构型。本文中所用的术语“溶剂合物”是指由溶质离子或分子与一个或多个溶剂分子组 成的聚集体。类似地，“水合物”是指带有一个或多个水分子的溶质离子或分子。广义上讲术语“取代的”包括所有可接受的有机化合物的取代基。在本文所公开 的某些具体实施方案中，术语“取代的”是指被一个或多个独立地选自下列的取代基所取 代烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)全氟烷基、苯基、羟基、-CO2H、酯、酰胺、(C1-C6)烷氧基、 (C1-C6)烷硫基、(C1-C6)全氟烷氧基、-ΝΗ2、Cl、Br、I、F、-NH-低级烷基，和-N(低级烷基)2。 但是，应该理解，本领域技术人员所了解的任何其它适宜的取代基也可用于这些实施方案。“治疗有效量”是指有效治疗所指疾病、障碍或病症的化合物的量。术语“治疗”指的是(i)在容易罹患但尚未被诊断已患有疾病、障碍和/或病症的患者中预防该疾病、 障碍或症状的发生；(ii)抑制疾病、障碍或病症，即，阻止其发展；和(iii)减轻疾病、障碍或病症，即，促使该疾病、障碍和/或病症的消退。因此，根据本发明，提供式I化合物 其中R、礼、&和R3相同或不同，且彼此独立地选自氢、(C1-C4)烷基或CF3;R4选自环丙基、环戊基、环己基、二环[2，2，1]庚基、环戊基甲基、四氢吡喃基、呋喃 基、噁唑基、异噁唑基和吡唑基；其中所述R4任选地被选自下列的取代基取代一次或多次 卤素、甲基、乙基、吡啶基、2-氧代-2H-吡啶-1-基和CF3。本发明进一步包括式(I)化合物(包括式(I)化合物的各种对映异构体或非对映 异构体)的各种盐。如上文以及下文的具体实施例中所述，所有能够形成的盐，包括可药用 盐，均构成本发明的一部分。同样如上文和下文所述，所有可以想到的式(I)化合物的对映 异构形式和非对映异构体形式，均构成本发明的一部分。在一个实施方案中，如下所述公开了式(I)化合物，其中R为甲基；R2为甲基或 CF3 ；R1和R3为氢。在本发明的另一个实施方案中，还提供了式⑴化合物，其中R和R1为甲基；R2和
R3为氢。在本发明的另一个实施方案中，公开了式(I)化合物，其中R4选自环丙基、环戊 基、环己基或二环[2. 2. 1]庚基，其任选地被甲基取代一次或多次。在本发明的另一个实施方案中，提供了式(I)化合物，其中R4为四氢吡喃基。在本发明的一个实施方案中，还公开了式(I)化合物，其中R4选自呋喃基、噁唑 基、异噁唑基或吡唑基，其任选地被甲基取代一次或多次。在本发明的另一个实施方案中，提供了式(I)化合物，其中R4选自异噁唑基或被 甲基取代一次或多次的异噁唑基。在本发明的另一方面，可列举包括在本发明式(I)化合物范围内的下列化合物， 但不限于此环丙烷羧酸[2-甲基-4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_酰胺;环丙烷羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_2_三氟甲基-苯基]-酰 胺；环丙烷羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺；
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环丙烷羧酸[3-甲基-4_(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_酰胺；2，2，3，3_四甲基-环丙烷羧酸[2_甲基-4_(2(S)_甲基-[1，3' (S)]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；2，2，3，3-四甲基-环丙烷羧酸[2-甲基_4-(2_甲基_[1，3 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；2，2，3，3_四甲基-环丙烷羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷_1 基]-酰胺；2，2，3，3-四甲基-环丙烷羧酸[3-甲基_4-(2_甲基_[1，3 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；环戊烷羧酸[2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1，3' (S)]联吡咯烷_1 基]-酰胺；环己烷羧酸[2-甲基-4_(2S-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-基)-苯基]-酰 胺；2-环戊基-N_[2-甲基-4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-基)-苯基]-乙酰 胺；2-环戊基-N_[2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1，3' (S)]联吡咯烷_Γ -基)_苯 基]-乙酰胺；2-环戊基-Ν-[4_(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]-乙酰胺；2-环戊基-Ν_[3-甲基-4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-基)-苯基]-乙酰 胺；二环[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸[2-甲基_4_(2S-甲基_[1，3 ‘ S]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；(1S，4R)_ 二环[2.2. 1]庚烷-2-羧酸[2-甲基-4_(2-甲基-[1，3']联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；(1S，4R)_ 二环[2.2. 1]庚烷-2-羧酸[3-甲基-4_(2-甲基-[1，3']联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；(1S，4R)_ 二 环[2.2. 1]庚烷 _2_ 羧酸[4_(2_ 甲基 _[1，3 ‘]联卩比咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；四氢-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基_[1，3 ‘ (3’ S)]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；四氢-吡喃-4-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_酰胺；四氢-吡喃-4-羧酸[3-甲基-4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷_Γ -基)_苯 基]-酰胺；四氢-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷_Γ -基)_苯 基]-酰胺；呋喃-3-羧酸[2-甲基-4_(2S-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-基)-苯基]-酰 胺；呋喃-2-羧酸[2-甲基-4_(2⑶-甲基-[1，3' (S)]联吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；
]联吡咯 -基)_苯 ]联吡咯 -基)_苯
5-(2·-氧代-2H-吡啶-1-基)_呋喃-2-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)-苯基]-酰胺；
2-甲I基-噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2(S)_ 甲基 _[1，3 ‘(S)]联吡咯烷-ι'-基)_-苯基]-酰胺；
3-甲1基-异噁唑-5-羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基_[1，3 ‘S]联吡咯烷-ι'-基).-苯基]-酰胺；
3,5-二甲基-异噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_ 甲基-[1，3'(3’S)]联吡咯烷-ι'-基)._苯基]_酰胺；
3,5-二甲基-异噁唑-4-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基_[1，3‘]联吡咯烷-ι'-基)._苯基]_酰胺；
3,5-二甲基-异噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基_[1，3‘]联吡咯烷-1'-基)._苯基]_酰胺；
3,5-二甲基-异噁唑-4--羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷_r -基)-苯
基]-酰胺；IH-吡唑-4-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_酰胺；IH-吡唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)-苯基]-酰 胺；IH-吡唑-4-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)-苯基]-酰 胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_ 甲基-[1，3' (3’ S)]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[3-甲基-4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)-苯基]-酰 胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_2_三氟 甲基-苯基]-酰胺；1，5_ 二甲基-IH-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)-甲基-[1，3' (3’ S)]联吡 咯烷-1'-基)_苯基]-酰胺；和5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺。所有上述化合物在可能的情况下还可包括相应的盐(包括其可药用盐)。在本发明的另一方面，可列举包括在本发明式(I)化合物范围内的下列化合物， 但不限于此环丙烷羧酸[2-甲基-4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_酰胺；2-环戊基-N_[2-甲基-4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-基)-苯基]-乙酰 胺；
环己烷羧酸[2-甲基-4_(2S-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-基)-苯基]-酰 胺；二环[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸[2-甲基-4_(2S_甲基_[1，3 ‘ S]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；四氢-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基_[1，3 ‘ (3’ S)]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；四氢-吡喃-4-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_酰胺；呋喃-3-羧酸[2-甲基-4_(2S-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-基)-苯基]-酰 胺；3-甲基-异噁唑-5-羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基_[1，3 ‘ S]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；3，5_ 二甲基-异噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’S)]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；和3，5_ 二甲基-异噁唑-4-羧酸[3-甲基-4-(2_甲基-[1，3 ‘]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺。同样，上述化合物的所有可以想象到的盐(包括可药用盐)均为本发明的一部分。在本发明的另一方面，本发明范围内的下列化合物可列举如下环己烷羧酸[2-甲基-4_(2S-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-基)-苯基]-酰 胺；二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸[2-甲基-4_(2S_甲基-[1，3 ‘ S]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；四氢-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基_[1，3 ‘ (3’ S)]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；和3，5_ 二甲基-异噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’S)]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺。同样，上述化合物的所有可以想象到的盐(包括可药用盐)均为本发明的一部分。在本发明的另一方面，本发明化合物可以以式(II)的具体的立体异构形式所表
示其中RjrRy R3和R4如上文所定义。本发明化合物可以通过本领域技术人员已知的任一方法合成。尤其是，用于制 备本发明化合物的数种起始原料是已知的，或其本身可由商业途径购得。本发明化合物 以及数种前体化合物也可如文献报导以及如本文进一步说明的制备类似化合物的方法制
19备。例如，如上所述，美国专利7，223，788已经公开了一些结构类似的化合物。另请参见 R. C. Larock, "ComprehensiveOrganic Transformations，，，VCH publishers，1989。同样众所周知的是，在各种各样的有机反应中，可能有必要保护某些活性官能团 例如氨基，以免它们不必要地参与这些反应。常规的保护基可按照标准操作使用，且其为 本领域技术人员所熟知，例如，可参阅τ. W. Greene和P. G. M. ffuts,"Protecting Groups in Organic Chemistry "John ffiley&Sons, Inc.，1991。例如，适宜的胺保护基包括，但不限于， 磺酰基(如甲苯磺酰基)、酰基(如苄氧基羰基或叔丁氧基羰基)和芳基烷基(如苄基)， 它们可在随后经适当的水解或氢化除去。其它适宜的胺保护基包括可经碱催化水解除去的 三氟乙酰基[-C ( = 0)CF3]，或固相树脂负载的苄基，如Merrifield树脂负载的2，6- 二甲 氧基苄基(Ellman连接基)或2，6_ 二甲氧基_4_[2_(聚苯乙烯基甲氧基)乙氧基]苯甲 基，它们可经例如使用TFA的酸催化水解除去。更具体地说，本文所公开的化合物及其各种前体化合物，可以依照以下反应方程 式1中的方法合成，除非另有说明，其中R、R1、R2、R3和R4如式I所定义。例如，反应方程式1示例性地说明了式⑷[1，3’]_吡咯烷基-吡咯烷中间体的制 备，其中的R如本文所定义。首先，在反应方程式1的步骤1中，将式(1)适当保护(例如 叔丁氧基羰基，B0C)的吡咯烷酮，通过任一已知的还原胺化法，与式(2)所需取代的吡咯烷 缩合，形成式(3)中间体。例如，这类缩合反应通常是在还原剂如三乙酰氧基硼氢化物存在 条件下，在惰性气体如氮气中进行。此反应可在低于、等于或高于环境温度和压力的条件下 进行。通常，这类反应是在室温和常压氮气中进行。然后，反应混合物利用本领域技术人员 已知的方法后处理，分离式(3)中间体。在反应方程式1的步骤2中，然后将中间体(3)脱保护，形成所需的式(4)[1， 3’ ]_吡咯烷基-吡咯烷。这类脱保护反应通常是在酸性条件下，例如在盐酸存在条件下， 以及低于至等于环境温度的条件下，例如在约-io°c至室温的温度范围内进行。但是，取决 于式(3)中间体的性质，也可使用其它适宜的反应温度。反应方程式1 反应方程式2示例性地说明了式(9)[1，3’ ]吡咯烷基-吡咯烷的对映异构纯异 构体的制备，其中R如本文所定义。在反应方程式2的步骤1中，通过对甲苯磺酰氯处理式 (5)适当保护(例如boc)的吡咯烷醇，形成式(6)中间体。此反应可用本领域技术人员已 知的任一方法进行，例如在适宜的碱如三乙胺和DMAP存在条件下于适宜的有机溶剂中，优 选非质子性溶剂如二氯甲烷中，在低于或等于环境温度条件下进行。在反应方程式2的步骤2中，式(6)中间体与所需的式(7)吡咯烷缩合。同样，这类缩合反应可用本领域技术人员已知的任一方法进行，得到式(8)中间体。通常，这类缩合 反应是在碱如碳酸钾和溶剂如乙腈存在条件下，在等于或高于环境温度的条件下进行。在反应方程式2的步骤3中，式(8)中间体再与酸如盐酸在适宜的溶剂如二噁烷 中反应，形成所需的式(9)中间体[1，3’ ]吡咯烷基-吡咯烷的立体定向异构体。现已发 现，式(9)中间体可以按照本发明的方法很容易地制备，而且对映异构体纯度很高，其具体 细节将以各种实施例的方式在下文叙述。一般而言，对映异构体纯度可由手性HPLC测定。反应方程式2
步骤2反应方程式3示例性地说明了式(12)氨基-苯基-吡咯烷基_吡咯烷中间体的 制备，其中的!^礼和R2如本文所定义。在反应方程式3的步骤1中，式(10)适当取代的硝 基苯，其中X为适宜的离去基团(如Cl、F、Br或三氟甲磺酸(OTf))，与式(4)[1，3’ ]吡咯 烷基-吡咯烷缩合，形成式(11)中间体。这样的缩合反应同样可用本领域技术人员所熟知 的方法进行。例如，这样的缩合反应可在极性溶剂如DMSO中，在碱如碳酸钾存在的情况下， 于环境温度到高于环境温度的条件下进行。在反应方程式3的步骤2中，式(11)中间体通过氢化反应或其它已知的化学方 法，如使用二氯化锡的盐酸溶液，形成关键中间体(12)。反应方程式3 反应方程式4示例性地说明了制备本发明式(I)化合物的方法，利用方法A或方 法B，取决于所需式R4-CO2H的羧酸为酸本身或酰氯，其中R、Ri、R2和R4如本文所定义，且R3为氢。在反应方程式4的方法A中，可在本领域技术人员已知的任一条件下将式(13)的
酰氯与中间体(12)反应。通常，这些条件包括(但不限于)在适宜的有机溶剂中(如二氯
甲烷)在碱(如吡啶)的存在下，将酰氯与式(12)中间体反应。这样的反应通常是在低于
环境温度(如大约0°C)的条件下进行，但是，在有些场合，取决于酰氯和中间体(12)的性质，环境温度到高于环境温度也可能是适合的。相似地，在反应方程式4的方法B中，可在本领域技术人员已知的任一条件下将式 (14)羧酸与中间体(12)反应。例如，可在低于环境温度在适当试剂(如N-甲基吗啉、1-羟 基苯并三唑和EDC混合物)的存在条件下，将式(14)的酸与式(12)中间体反应。反应方程式4如上文已经提及，本发明化合物可以很容易地转化为盐。更尤其是，本发明的某些 化合物是碱性的，而且本发明的这些化合物以其游离碱的形式或以其可药用酸加成盐的形 式存在时是很有用的。酸加成盐可以是一种更便于使用的形式；实际上，以盐的形式使用 其量在本质上相当于使用游离碱的形式。用于制备酸加成盐的酸优选包括如下的酸，当它 们与游离碱混合时，可形成可药用盐，也就是说，在该盐的药用剂量条件下该盐的阴离子对 患者无毒性，使得该游离碱内在的有益抑制作用不会因阴离子的副作用而受到损害。虽然 上述碱性化合物的可药用盐是优选的，但所有的酸加成盐作为游离碱形式的来源都是有用 的，即使是某种特定的盐本身只是作为中间产品，例如，当仅仅是出于纯化和鉴别的目的而 制备该盐时，或当使用该盐作为中间体以离子交换步骤制备可药用盐时。在该具体实施方案的另一方面，可用本发明化合物治疗的具体的疾病、障碍或病 症包括，但不限于睡眠相关的疾病(具体实例包括，但不限于，发作性睡病(narcolepsy)、 昼夜节律睡眠障碍(circadian rhythm sleep disorder)、阻塞性睡眠呼吸暂停 (obstructive sleep apnea)、周其月性肢体抽动(periodic limbmovement)禾口下肢不宁综合 征(restless leg syndrome)，过度嗜睡(excessivesleepiness)禾口因药物副作用引起的困 # (drowsiness due to medicationside—efTect)等)，神经系统疾病(可歹Ij举的具体实例 包括但不限于痴呆、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、癫痫、神经性疼痛)、神经心理疾病和认 知障碍(具体实例包括，但不限于，精神分裂症，注意力缺乏/多动症、阿尔茨海默氏病、抑 郁症，季节性情感障碍以及认知障碍)。如下文以具体举例的方式所述，式(I)化合物与H3受体结合，且显示出相对于H3 功能活性的反向激动作用。因此，本发明化合物可用于治疗使用H3受体配体可改善的疾病 或病症。更具体地，本发明化合物是通过拮抗受体的活性而调节H3受体功能的H3受体配 体。此外，本发明化合物可以是抑制受体基本活性的反向激动剂，或它们也可是完全阻断受 体激活激动剂的作用的拮抗剂。此外，本发明化合物也可是部分阻断或部分激活H3受体的 部分激动剂，或它们也可是激活该受体的激动剂。因此，取决于功能输出、组胺品质和/或 组织的环境，本发明化合物可作为拮抗剂、反向激动剂和/或部分激动剂起不同作用。相应
地，这些化合物的不同活性可用于改善上面具体列举的多种疾病。因此，在本发明的一个方面，提供了一种治疗患者疾病的方法，所述疾病选自睡 眠相关的障碍、痴呆、阿尔茨海默氏病、多发性硬化，认知障碍，注意力缺乏多动症，和抑郁 症，该方法包括向所述患者给药治疗有效量的式(I)化合物。本领域技术人员应很容易理解，此处明确说明的病理和疾病状态并非用于限制的 目的，而是为了举例说明本发明化合物的功效。因此，应该理解，本发明化合物可用于治疗 因H3受体的作用而引起的任何疾病。换言之，如上所述，本发明化合物是H3受体的调节剂， 且可有效地用于改善完全或部分由H3受体介导的任一疾病。本文所公开的本发明方法中所使用所有各种实施方案的化合物均可用于治疗本 文所述的各种疾病的方法。如本文所述，本发明方法中所用的化合物能够抑制H3受体的作 用，且因此能减轻因H3活性而引起的作用和/或病症。在本发明方法的另一个实施方案中，本发明化合物可以以本领域内已知的任一方 法给药。具体地说，本发明化合物可通过口服、肌内、皮下、直肠、气管内、鼻内、腹膜内或局 部途径给药。最后，在本发明的另一个实施方案中，还提供了药物组合物，其含有可药用载体和 式(I)化合物，包括所述化合物的对映异构体、立体异构体和互变异构体，及其可药用盐、 溶剂合物或衍生物，且该化合物具有如本文所述的式I所示的通式结构。如本文所述，本发明药物组合物以其H3抑制活性为特征，且因此可用于在患者中 治疗由于H3作用而引起的任何疾病、病症或障碍。同样，如上所述，本文所公开的本发明的 所有优选实施方案的化合物均可用于制备本文的药物组合物。优选地，本发明的药物组合物为单位剂型，如片剂、丸剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、无菌 肠胃外溶液或悬浮液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、自动注射装置或栓剂；用于 口服、肠胃外、鼻内、舌下或直肠给药，或用于吸入或吹入给药。替代性地，该药物组合可以 适于每周一次或每月一次的形式给药；例如，活性化合物的不溶性盐(如癸酸盐)可加以 改变而提供用于肌肉注射的储库制剂。可以设想采用包含有效药物成份的易蚀性聚合物。 制备固体组合物如片剂时，将主要的活性成份与药物载体混合，如常规的片剂成份如玉米 淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶，以及其它药物稀释剂 (如水)，形成固态的预制组合物，其中包含本发明化合物或其可药用盐的均勻混合物。当 指这些预制组合物为均勻时，指的是其活性成份均勻地分散于药物组合中，从而使得该组 合物可被容易地划分为同样有效的单位剂量形式，如片剂、丸剂和胶囊剂等。然后，将该固 态的预制组合物分成上述包含0. 1到约500毫克本发明的活性成份的单位剂量形式。调味 的单位剂量形式包含1到100毫克活性成分，如1、2、5、10、25、50或100毫克。该新组合物 的片剂或丸剂可包衣或与其它成份复合，以提供一种具有延时作用优势的剂量形式。例如， 片剂或丸剂可包含内剂量部分和外剂量部分，该外剂量部分为包被前者的形式。两个部分 可由肠衣分隔开来，其起到内剂量部分在胃里不被崩解，从而完整地进入十二指肠或延迟 释放的作用。很多材料都可以用作此类肠衣或涂层，包括很多聚合酸和聚合酸与虫胶、鲸蜡 醇和醋酸纤维素的混合物。可用于口服给药或通过注射给药的本发明新药物组合物的液体形式包括水性溶 液、适宜调味的糖浆、水性悬浮液或油性悬浮液，含有食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的调味乳剂，以及酏剂和类似的药物载体。用于水性悬浮液的适宜的分散或悬浮 剂包括合成和天然的胶质如黄芪胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤 维素、聚乙烯基吡咯烷酮或明胶。本发明的药物组合物可以本领域内已知的任一方法给药。一般而言，本发明的药 物组合物可通过口服、肌内、皮下、直肠内、气管内、鼻内、腹膜内或局部途径给药。本发明的 药物组合物的优选给药方式为口服和鼻内途径。任何已知的口服途径或鼻内途径的药物组 合物给药方法均可用于本发明的药物组合物的给药。在治疗本文所述的各种疾病时，适宜的剂量水平为每天约0. 01至250mg/kg，优选 每天约0. 05至100mg/kg，且尤其每天约0. 05至20mg/kg。该化合物可每天服用1至4次。以下的实施例对本发明作了进一步阐明，这些实施例仅用作示范目的，绝非以任 何方式限制本发明的范围。实施例(概述)在以下实施例和制备方法中，本文所用的术语具有下列含义“kg”指千克，“g”指 克，“mg”指毫克，“ μ g”指微克，“pg”指皮克，“lb”指磅，“OZ”指盎司，“mol”指摩尔，“mmol” 指毫摩尔，“ μ mole，，指微摩尔，“nmole”指纳摩尔，“L”指升，“mL”或“ml”指毫升，“ μ L” 指微升，"gal，，指加仑，“。C，，指摄氏度，“Rf”指保留因子，“mp”或“m. p.，，指熔点，“dec”指 分解，“bp”或“b. p. ”指沸点，“mm Hg”指毫米汞柱压力，“cm”指厘米，“nm”指纳米，“abs.，， 指绝对的，“cone. ”指浓缩的，“C”指以g/mL计的浓度，“DMS0”指二甲亚砜，“DMF”指N， N- 二甲基甲酰胺，“⑶I”指1，1'-羰基二咪唑，“DCM”或“CH2C12”指二氯甲烷，“DCE”指 1,2- 二氯乙烷，“HC1”指盐酸，"EtOAc"指乙酸乙酯，"PBS"指磷酸盐缓冲盐水，"IBMX"指 3_异丁基-1-甲基黄嘌呤，‘‘PEG”指聚乙二醇，‘‘MeOH”指甲醇，"MeNH2”指甲胺，"N2”指氮气， “iPrOH”指异丙基醇，"Et2O"指乙醚，“LAH”指氢化锂铝，"heptane"指正庚烷，"HMBA-AM" 树脂指4-羟基甲基苯甲酸氨基甲基树脂，“PdCl2(dppf)2 ”指二氯化1，1'-双(二苯基膦 基)二茂铁合钯(II)DCM络合物，“HBTU”指2-(1Η-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3_四甲基脲 鐺六氟磷酸盐，“DIEA”指二异丙基乙胺，“CsF”指氟化铯，“Mel ”指碘甲烷，“AcN”、“MeCN” 或“CH3CN”指乙腈，“TFA”指三氟乙酸，“THF”指四氢呋喃，“DMF”指二甲基甲酰胺，“NMP” 指1-甲基-2-吡咯烷酮，"H2O"指水，“B0C”指叔丁氧基羰基，"brine"指饱和氯化钠水溶 液，“M”指摩尔/升，“mM”指毫摩尔/升，“ μ M”指微摩尔/升，“ηΜ”指纳摩尔/升，“N”指 当量，“TLC”指薄层层析，“HPLC”指高效液相色谱，“HRMS”指高分辨质谱，"L. 0. D. ”指干燥 失重，“ μ Ci”指微居里，“i. p. ”指腹腔内的，“i. v. ”指静脉内的，anhyd =无水；aq =水溶 液；min =分钟；hr =小时；d =天；sat.=饱和的；s =单峰，d =两重峰；t =三重峰；q = 四重峰；m =多重峰；dd =双两重峰；br =宽峰；LC =液相色谱；MS =质谱；ESI/MS =电喷 雾离子化/质谱；RT =保留时间；M =分子离子，“ ”=大约。反应通常在氮气中进行。溶剂用硫酸镁干燥，并在旋转蒸发器内在真空条件下 蒸发。TLC分析使用EM Science的硅胶60F254板进行，以UV照射显影。快速层析使用 Alltech预充填硅胶柱进行。除非另有说明，1H NMR谱图分析于300MHz在Gemini 300或 Varian Mercury 300波谱仪，带有ASW5mm探头，并通常在环境温度下于氘化溶剂例如D20、 DMS0-d6或⑶(13中记录。化学位移值(δ)以百万分之一(ppm)表示，以四甲基硅烷(TMS) 作为内标。
测定保留时间(Rt)和相关的质量离子的液相色谱_质谱(LCMS)实验采用以下方 法之一进行质谱(MS)用Micromass质谱仪记录。通常，所用的方法是正电喷雾离子化，扫描 质量 m/z 为 100 至 1000。液相色谱在 Hewlett PackardllOO 系列 Binary Pump&Degasser 上进行；所用的辅助检测器为=Hewlett Packard 1100系列UV检测器，波长=220nm以及 Sedere SEDEX 75蒸发光散射检测器(ELS)，温度=46°C，N2压力=4巴。LCT =Grad (AcN+0. 05% TFA) (H20+0. 05% TFA) = 5 95(0 分钟)至 95 5(2.5 分钟)至 95 5(3 分钟)。柱YMC Jsphere 33x24 μ Μ, lml/ 分钟MUX 柱:YMC Jsphere 33x2，lml/ 分钟Grad(AcN+0. 05% TFA) (H20+0. 05% TFA) = 5 95 (0 分钟)至 95 5 (3. 4 分 钟)至95 5(4.4分钟)。LCT2 =YMC Jsphere 33x24 μ Μ, (AcN+0. 05% TFA) (H20+0. 05% TFA) =5 95(0 分钟)至95 5(3. 4分钟)至95 5(4. 4分钟)QU :YMC Jsphere 33x21ml/分钟，(AcN+0. 08 % 甲酸)(H20+0. 1 % 甲酸)= 5 95(0 分钟)至 95 5(2. 5 分钟)至 95 5(3. 0 分钟)以下实施例说明了用于制备本发明化合物的各种起始原料的制备步骤。中间体中间体⑴2-甲基-[1，3']联吡咯烷-1' _羧酸叔丁基酯在N2下于室温，向N-B0C-3-吡咯烷酮(4. 22g，22. 9mmol)和2-甲基吡咯啉 (1. 95g，22. 9mmol) (HCl盐，通过将22. 9mL的IM HCl的乙醚溶液加至2-甲基吡咯啉的DCM 溶液，然后蒸发制备)于DCE(60mL)中的溶液中缓慢地加入粉末状的三乙酰氧基硼氢化钠。 将此浅黄色乳状溶液于室温搅拌过夜。LC/MS-m/z 255和199 (基峰和M_tBu峰)。反应用NaHCO3水溶液终止。两相分离，并用DCM(20mLx2)萃取水层。将合并的DCM 萃取液用碳酸氢钠(IOmL)和盐水(5mLx2)洗涤，干燥(无水碳酸钾)，过滤，并真空浓缩。 在硅胶柱上纯化粗产物，用DCM和7. 5 % MeOH的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，5. 50g (产 率94% )，为液体。MS 255 (M+H+) ；TLC 0. 5 (10% MeOH 的 DCM 溶液)。中间体(ii)2-甲基-[1，3']联吡咯烷盐酸盐 于0°C，2_甲基-[1，3']联吡咯烷-1' _羧酸叔丁基酯(上面得到的中间体(i)， 5. 50g，21. 62mmol)用20mL的4M HCl的二噁烷溶液处理。在氮气下于室温将此溶液搅拌过 夜。TLC (10% MeOH的DCM溶液)未测出起始原料。边搅拌边将N2通过此溶液。将排出气 体通过KOH溶液30分钟以吸收HCl。以蒸发至干的方式除去溶剂，得到标题化合物，为吸湿 性胶状物质，5.3g( 100% )。此物质未经纯化即用于如下所示的后续步骤。LCMS :RT = 0. 35 分钟，MS :155(M+H)。1H NMR (D2O, 300MHz) :4· 30 (m)，3· 85 (m)，3· 76 (s)，3· 5 (m)，3· 46 (m)，3· 32 (m)， 2. 66 (m)，2. 28 (m)，2. 10 (m)，1. 46 (bs)。中间体(iii)2-甲基-1' -(3-甲基-4-硝基-苯基)_[1，3']联吡咯烷 将2-甲基-[1，3']联吡咯烷盐酸盐(上面得到的中间体(ii)，5. 3g，21.6mm0l， 1. 12当量)溶于无水DMS0(30mL)中。向该溶液中加入5-氟-2-硝基甲苯(3. 00g， 18.78mmol，l当量)，然后再加入碳酸钾粉末(8. 9g，65mmol)。将该悬浮液在油浴上加热到 850C，持续4小时，此时根据TLC (5 % MeOH的DCM溶液)和LC/MS测定，起始原料已耗尽。 向该悬浮液中加入20mL水和50mLDCM。分离两相，并用DCM(20mLx2)萃取水层。将合并的 DCM萃取液用碳酸氢钠(20mL)和盐水(15mLx2)洗涤，干燥(无水碳酸钾)，过滤，并真空浓 缩。粗产物在硅胶柱上纯化，用5% MeOH的DCM溶液洗脱，干燥后，得到标题化合物，为黄色 固体，5. 47g(100% )。MS 之卯⑶+矿)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) :8· 10 (d，9Hz，1H)，6· 36 (bd，9Hz，1H)，6· 28 (bs， 1H)，3. 4-3. 2 (m, 5H)，3. 00-2. 78 (m, 2H)，2. 64 (s, 3H)，1. 7-2. 2 (m, 6H)，1. 5 (m, 1H)，1. 06 (m,
3H)。中间体(iv)4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-I'-基)-苯胺 将2-甲基-1' -(3-甲基-4-硝基-苯基)_[1，3']联吡咯烷(上面得到的中间 体(iii)，2. 23g，7. 7mmol)的MeOH溶液脱气，并通入氮气。向该溶液中加入Pd-C(10。 于室温在氮气下搅拌该混合物8小时。TLC (10% MeOH的DCM溶液)和LC/MS显示反应已经 完全。将混合物用硅藻土滤垫过滤，并用甲醇淋洗。将滤液浓缩至干，并进一步在高真空下 干燥，得到红棕色液体，高真空干燥后，得到标题化合物，为凝胶状黑色液体，1.73g(86%)。 该物质未经纯化和贮存直接用于下一步。MS -.260 0Α+ ).中间体(ν)2_(2R)_甲基-[1，3']联吡咯烷盐酸盐 于室温在氮气下，向N-B0C-3-吡咯烷酮(1. 26g，6. 83mmol)和2_(R)_甲基吡咯啉 (0. 83g，6. 83mmol)于DCE(20mL)中的溶液中缓慢地加入三乙酰氧基硼氢化钠。将此浅黄色 乳状溶液于室温搅拌过夜。LC/MS显示m/z 255和199 (基峰和M_tBu峰)。用NaHCO3水溶液终止反应。分离两层，并用DCM(10mLx2)萃取水层。将合并的 DCM萃取液用碳酸氢钠(IOmL)和盐水(5mLx2)洗涤，干燥(无水碳酸钾)，过滤，并真空浓 缩。在硅胶柱上纯化粗产物，用DCM和7. 5% MeOH的DCM溶液洗脱，得到1. 29g液体(产 率74% )。于0°C，上面得到的浓稠液体(1. 29g，5. 08mmol)用16mL 4M HCl的二噁烷溶液 处理。在氮气下于室温将此溶液搅拌过夜。TLC (10% MeOH的DCM溶液)未测出起始原料。边搅拌边将N2通过此溶液。将排出气体通过KOH溶液30分钟以吸收HC1。溶剂 蒸发至干燥，得到1.32g( 100%)吸湿性胶状物质(HCl盐和水合物，确切组分未知)。此 胶状物质未经纯化即用于如下所述的后续步骤。LCMS =Rt = 0. 35分钟，MS :155(M+H)。中间体(Vi)2_(2R)_甲基-1' -(3-甲基-4-硝基-苯基)_[1，3']联吡咯烷 将5-氟-2-硝基甲苯(1.55g，IOmmol)溶于无水DMSO中。向该溶液中加入 2-(2R)_甲基-[1，3']联吡咯烷盐酸盐(2.30g，15mmol)，然后加入碳酸钾粉末。将该悬浮 液在油浴上加热到85°C，持续3小时，此时根据TLC (5% MeOH的DCM溶液)和LC/MS测定， 起始原料已耗尽。向该悬浮液中加入20mL水和50mLDCM。分离两相，并用DCM(20mLx2)萃 取水层。将合并的DCM萃取液用碳酸氢钠(20mL)和盐水(15mLx2)洗涤，干燥(无水碳酸 钾)，过滤，并真空浓缩。粗产物在硅胶柱上纯化，用5 % MeOH的DCM溶液洗脱，干燥后，得 到标题化合物，为黄色固体，2. 70g(93% )。MS :290(M+1)。1H NMR (CDCl3, 3 0 OMHz) δ (ppm) :8.10(d,9Hz, ),6.36(bd,9Hz),6. 28 (bs) 3. 4-3. 2 (m)，3. 00-2. 78 (m)，2. 64 (s)，1. 7-2. 2 (m) 1. 5 (m) , 1. 06 (d, 6. 6Hz)， 1. 14 (d, 6. 6Hz)。中间体(vii)2-甲基-4-(2-(2R)-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)-苯胺 将2_(2R)_甲基-1' -(3-甲基-4-硝基-苯基)_[1，3']联吡咯烷(2g，6. 9mmol) 于Me0H(15mL)中的溶液脱气，并通入氮气。向该溶液中加入Pd_C(10%，0. 20g)。用氢气置 换氮气，混合物于室温下在氢气中搅拌过夜。TLC(10% MeOH的DCM溶液)和LC/MS显示反 应已经完全。将混合物用硅藻土滤垫过滤，并用甲醇淋洗。将滤液浓缩至干燥，并进一步在 高真空下干燥后，得到标题化合物，为红棕色液体，最终在高真空下干燥为2. 02g(100%产 率)。中间体(viii)2_(2S)_甲基-[1，3']联吡咯烷盐酸盐 以基本上与制备中间体(ν)同样的方法，通过缩合N-B0C-3-吡咯烷酮(1. 26g， 6. 83mmol)和2_(S)_甲基吡咯啉，接着在二噁烷中用盐酸脱保护，得到标题化合物。LCMS :RT = 0. 36 分钟，MS 155 (M+H)。1H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ (ppm) :4· 16 (m)，3· 77 (m)，3· 61 (m)，3· 13，(m) 3. 31 (m), 2. 53 (m)，2. 41 (m) 1. 98 (m)，1. 67 (m)，1. 31 (m)。中间体(ix)3-(3R)-(甲苯-4-磺酰基氧基)_吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯 向圆底烧瓶中加入对甲苯磺酰氯(16. 01g，83. 98mmol，1.5当量)和150ml无水 DCM。将溶液在冰水浴上冷却、排空并用氮气吹洗。向该溶液中加入(3R)-(-)-N-B0C-3-羟基吡咯烷(购自 Aldrich) (10. 47g，55. 99mmol)于 50mL 的 DCM 溶液，接着加入 DMAP (0. 66g) 和三乙胺(16. 2mL)。溶液在氮气下搅拌过夜，温度从0°C上升到室温。TLC (5% MeOH的DCM 溶液)显示反应已经完成。加入聚合物负载的胺(8g)终止反应，搅拌30分钟，并加入IOOmL DCM。依次用 H3PO4 (1M，2x 50mL) ,NaHCO3 (50mL)、盐水(50mL)洗涤有机相，干燥(K2CO3)，用硅 胶滤垫过滤，并浓缩，得到15. 82g(82. 8%)标题化合物，为液体。MS :363_a+) ；TLC(DCM) Rf = 0. 3。1H 匪R(CDCl3, 300MHz) δ (ppm) :7. 80 (d，9. 0Hz，2H)，7. 35 (d，7. 8Hz，2H)，5. 04 (bs， 1H)，3. 45 (m, 4H)，2. 46 (bs, 3H)，2. 05 (m, 2H)，1. 43 (s,9H)。中间体(χ)2_(2S)_甲基-[1，3' (3’ S)]联吡咯烷_1 ‘-羧酸叔丁基酯 将3-(3R)_(甲苯-4-磺酰基氧基)_吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(上面得到的中间 体(ix)，15. 82g，46. 4mmol, 1 当量)和 S-(+)_2-甲基哌啶(购自 AdvancedAsymmetrics) (7. 88g，92. 79mmol，2当量)溶于无水CH3CN(150mL)。于室温，向此无色溶液中加入粉末 K2C03(粉末，325目，98+%，14. llg，102. 08mmol，2. 2当量)。将该悬浮液在80°C油浴上加 热24小时。TLC (对起始原料用3% MeOH的DCM溶液，对产物用7. 5% MeOH的DCM溶液) 显示起始原料几乎完全耗尽。LC/MS在m/z363处显示很少量的起始原料，在255处显示产 物。将此悬浮液浓缩至干。将残余物溶于水(25mL)和DCM(SOmL)。分离两相，并用 DCM(20mLx2)萃取水层。用碳酸氢钠(25mL)和盐水(25mL)洗涤合并的DCM萃取液，干燥(无 水碳酸钾)，过滤，并真空浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物，用MeOH的DCM溶液(0到7. 5% ) 洗脱，得到7. 91g(67% )标题化合物，为胶状物质。LCMS =Rt = 1. 27分钟，MS :255_)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) :3· 15 (m, 2H)，3. 3 (m, 3H)，2. 97 (m, 1H)，2. 71 (m, 1H), 2. 47 (m, 1H)，1. 98 (m, 2H)，1. 96-1. 67(m，4H)，1. 46(s，9H)，1. 06 (d, 6. 2Hz，3H)。中间体(Xi)2_(2R)_甲基-[1，3' (3’ S)]联吡咯烷_1 ‘-羧酸叔丁基酯 以基本上与制备中间体(χ)相同的方法，通过缩合上面得到的3-(3R)_(甲 苯-4-磺酰基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(中间体(ix))和R- (-) -2-甲基哌啶(得 自 Advanced Asymmetric)，得到标题化合物。LCMS :RT = 1. 05 分钟，MS 255 (M+H)。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ (ppm) :3· 30 (m，1H)，3· 14 (bs，2H)，2· 91 (m，1H)，2· 75 (m， 1Η) ,2. 51 (m, 1Η)，2. 07-1. 69 (m, 6H)，1· 46 (s,9H)，1. 10 (d, 6. 0Hz，3H)。中间体(xii)3-(3S)-(甲苯-4-磺酰基氧基)_吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯在圆底烧瓶中加入SOmL无水DCM。排出溶剂蒸气并用氮气吹扫。向此溶剂中加入 (3S) -1-B0C-3-吡咯烷醇(购自 Astatech) (16. 32g, 33. 8mmol)，DMAP (0. 4g)。在冰水浴中冷 却此溶液。向此冷溶液中加入对甲苯磺酰氯(9. 67g，50. 87mmol, 1. 5当量)于20mL DCM中 的溶液。撤去冰水浴，并在氮气下将此溶液搅拌过夜。TLC (对起始原料用5% MeOH的DCM 溶液，12显色；对产物用DCM，UV)显示反应已完成。加入聚合物负载的胺(4. 5g)终止反 应，搅拌30分钟。加入50mL DCM并过滤。用DCM洗涤过滤垫。先后用H3PO4(1M，2x 50mL)、 NaHCO3 (50mL)、盐水(50mL)洗涤有机相，干燥(K2CO3)，过滤并浓缩，得到液体。用0_2% MeOH 的DCM溶液在Analogix的IlOg硅胶柱上纯化此液体，得到纯产物，8. 82g(77%产率)。TLC (DCM) Rf = 0. 3。LC :Rt = 3. 55 分钟，基于总离子 100% 纯，MS :363(M+Na) 342，327，286 (基峰)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) :7. 81 (d，8. 7Hz，2H)，7. 37 (d，8. 7Hz，2H)，5. 04 (bs， 1H)，3. 45 (m, 4H)，2. 46 (s, 3H)，1. 44 (s,9H)。中间体(xiii)2_(2S)_甲基-[1，3' (3’ R)]联吡咯烷_1'-羧酸叔丁基酯 将3-(3S)_(甲苯-4-磺酰基氧基)_吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(6. 82g，19. 97mmol, 1 当量)和 S-(+)-2-甲基哌啶(购自 Advanced Asymmetries) (3. 40g,40mmol,2 当量)溶 于无水CH3CN(65mL)。于室温，向此无色溶液中加入粉末K2CO3 (粉末，325目，98+%，6. 10g， 44. 2mmol,2. 2当量)。在氮气下将此悬浮液在维持在80°C的油浴上边搅拌边加热24小时。TLC (对起始原料用3 % MeOH的DCM溶液，对产物用7. 5 % MeOH的DCM溶液)显示起始原料 几乎完全耗尽。LC/MS在m/z 363处显示很少量的起始原料。将此悬浮液浓缩至干。将残余物溶于水(25mL)和DCM(SOmL)。分离两相，并用 DCM(20mLx2)萃取水层。用碳酸氢钠(25mL)和盐水(25mL)洗涤合并的DCM萃取液，干燥 (无水碳酸钾)，过滤，并真空浓缩。在Analogix上的硅胶柱(70g)上纯化粗产物，用MeOH 的DCM溶液(0至7. 5% )洗脱，得到4. 08g(80. 3% )标题化合物，为胶状物质。LCMS =Rt = 1. 14 分钟，MS :255(M+H)。1H 匪R (300MHz，CDCl3) δ (ppm) :3· 30 (m，1H)，3· 14 (bs，2H)，2· 91 (m，1H)，2· 75 (m， 1Η) ,2. 51 (m, 1Η)，2. 07-1. 69 (m, 6H)，1. 46 (s,9H)，1. 10 (d, 6. OHz, 3H)。中间体(xiv)2_(2R)_甲基-[1，3' (3’ R)]联吡咯烷_1 ‘-羧酸叔丁基酯 以基本上与制备中间体(xiii)相同的方法，通过缩合上面得到的3-(3S)_(甲 苯-4-磺酰基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(中间体(xiii))和R-(-)_2-甲基哌啶 (得自 Advanced Asymmetric)，得到标题化合物。LCMS :RT = 1. 09 分钟，MS 255 (M+H)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) :3· 15 (m, 2H)，3. 3 (m, 3H)，2. 97 (m, 1H)，2. 71 (m, 1H), 2. 47 (m, 1H)，1. 98 (m, 2H)，1. 96-1. 67(m，4H)，1. 46(s，9H)，1. 06 (d, 6. 2Hz，3H)。中间体(XV)2(2S)-甲基-[1，3' (3，R)]联吡咯烷的制备 于0°C，2-(2S)_ 甲基-[1，3' (3’ R)]联吡咯烷 _1 ‘-羧酸叔丁基酯(7. 91g， 31. 14mmol)用28. 8mL HCl的二噁烷溶液处理。在氮气下于室温将此溶液搅拌过夜。 TLC(10% MeOH的DCM溶液)和LC/MS均未测出起始原料。判断此反应已完全。边搅拌边将N2通过此溶液。将排出气体通过KOH溶液1小时以吸收HC1。以蒸发 至干的方式除去溶剂，得到标题化合物，为很稠的吸湿性胶状物质(2HC1盐，水合物，确切 组分未知)，8.07g( 100% ) ο MS :155(M+H)。1H 匪R (D20，300MHz) δ (ppm) 11. 6 (bs，1H)，9· 1 (bs，1H) 4· 12 (m，1H) 3· 5，(m，2H)， 3. 3-3. 1 (m, 3H)，2. 4-2. 1 (m, 4H)，2. 4 (m, 2H)，1. 6 (m, 1H)，1. 4 (d, 6. OHz, 3H)。中间体(xvi)2(2S)_ 甲基-[1，3' (3，S]联吡咯烷
按照与制备中间体(XV)基本上相同的方式，通过2_(2S)_甲基-[1，3' (3，S)] 联吡咯烷-1' _羧酸叔丁基酯(上面得到的中间体(χ))的酸解，得到标题化合物。LCMS :RT = 0. 37 分钟，MS 155 (M+H)。1H 匪R (D2O, 300MHz) δ (ppm) 11. 6 (bs，1H)，9· 1 (bs，1H) 4· 12 (m，1H) 3· 5，(m，2H)， 3. 3-3. 1 (m, 3H)，2. 4-2. 1 (m, 4H)，2. 4 (m, 2H)，1. 6 (m, 1H)，1. 4 (d, 6. OHz, 3H)。中间体(xvii)2(2R)-甲基-[1，3' (3，S)]联吡咯烷的制备 按照与制备中间体(XV)基本上相同的方式，通过2_(2R)_甲基-[1，3' (3，S)] 联吡咯烷-1' _羧酸叔丁基酯(上面得到的中间体(xi))的酸解，制备此标题化合物。中间体(xviii)2(2R)_ 甲基-[1，3' (3，R)]联吡咯烷 按照与制备中间体(XV)基本上相同的方式，通过2_(2R)_甲基-[1，3' (3’R)]联 吡咯烷-1' _羧酸叔丁基酯(上面得到的中间体(xiv))的酸解，制备此标题化合物。MS: 155(M+H)。1H 匪R (D2O, 300MHz) δ (ppm) 11. 6 (bs，1H)，9· 1 (bs，1H) 4· 12 (m，1H) 3· 5，(m，2H)， 3. 3-3. 1 (m, 3H)，2. 4-2. 1 (m, 4H)，2. 4 (m, 2H)，1. 6 (m, 1H)，1. 4 (d, 6. OHz, 3H)。中间体(xix)2_(2S)_ 甲基-1' -(3-甲基-4-硝基-苯基)-[1，3' (3，R)]联吡咯烷 于烧瓶中，将2(2S)_甲基-[1，3' (3’ R)]联吡咯烷(0. 23g，1. 2mmol)溶于无水 DMSO(5mL)中。向该溶液中加入5-氟-2-硝基甲苯(223mg，1. 44mmol)，然后再加入无水 碳酸钾粉末(662mg，4.8mmol)。将该悬浮液在油浴上加热到85°C，持续4小时，此时根据TLC(5% MeOH的DCM溶液)和LC/MS测定，起始原料已耗尽。MS:290(基峰)。向该悬浮液中加入2mL水和5mL DCM。分离两层，并用DCM(10mLx2)萃取水层。将 合并的DCM萃取液用碳酸氢钠(5mL)和盐水(5mLx2)洗涤，干燥(无水碳酸钾)，过滤，并真 空浓缩。粗产物在硅胶柱上纯化，用5% MeOH的DCM溶液洗脱，干燥后，得到标题化合物，为 黄色固体。LCMS :RT = 1. 38 分钟，MS 290 (M+H)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) :8· 10 (d，9. 1Hz，1H)，6· 36 (dd，9· 2，2. 5Hz，1H)， 6. 28 (d, 2. 4Hz, 1Η)，3. 654 (m, 2Η)，3. 37 (m, 3H)，2. 99 (dt, 3. 7Hz,8. 8Hz, 1H)，2. 84 (六重峰， 6. 6Hz，1H)，2. 65 (s, 3H)，2. 56 (q, 8. IHz, 1H)，2. 31 (m, 2H)，2. 11 (m, 2H) 1. 87 (m, 1H)，1. 08 (d, 6. 2Hz，3H)。使用如下分析型手性HPLC条件加有0. 5% IPAmine的恒溶剂100%异丙醇，5ml/ 分钟，出口压力150巴，200nM。得到的结果如下:RT = 10. 92分钟；ee 100%。中间体(XX)2_(2S)_ 甲基-1' -(3-甲基-4-硝基-苯基)_[1，3' (3’ S)]联吡咯烷 用基本上与上面制备中间体(xix)相同的方法，通过缩合2(2S)_甲基-[1， 3 ‘ (3S)]联吡咯烷和5-氟-2-硝基甲苯，得到标题化合物。LCMS =Rt = 1. 43分钟，MS 290(M+H)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) :8· 10 (d，9. 2Hz，1H)，6· 36 (dd，9· 2，2. 8Hz，1H)， 6. 28 (d, 2. 2Hz, 1Η)，3. 6 (m, 2Η)，3. 3 (m, 3H)，3. 00-2. 78 (dt, 3. 5Hz,8. 8Hz,2H)，2. 79 (m, 1H)， 2. 64(s，3H)，2. 56 (m, 1H)，2. 03 (m, 2H)，1. 98 (m, 2H) 1. 45 (m, 1H)，1. 08 (d，6. 2Hz，3H)。使用如下分析型手性HPLC条件加有0. 5% IPAmine的恒溶剂100%异丙醇，5ml/ 分钟，出口压力150巴，200nM。所用的结果如下=Rt = 8. 16分钟；ee 100%。中间体(xxi)2_(2R)_ 甲基-1' - (3-甲基 _4_ 硝基-苯基)-[1，3 ‘ (3’ S)]联吡咯烷 用基本上与上面制备中间体(xix)相同的方法，通过缩合2(2R)_甲基-[1， 3' (3’ S)]联吡咯烷和5-氟-2-硝基甲苯，得到标题化合物。LCMS =Rt = 1. 41分钟，MS 290(M+H)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) :8· 10 (d，9. 1Hz，1H)，6· 36 (dd，9· 2，2. 5Hz，1H)， 6. 28 (d, 2. 4Hz, 1Η)，3. 654 (m, 2Η)，3. 37 (m, 3H)，2. 99 (dt, 3. 7Hz,8. 8Hz, 1H)，2. 84 (六重峰， 6. 6Hz，1H)，2. 65 (s, 3H)，2. 56 (q, 8. IHz, 1H)，2. 31 (m, 2H)，2. 11 (m, 2H) 1. 87 (m, 1H)，1. 08 (d, 6. 2Hz，3H)。
使用的分析型手性HPLC条件加有0. 5% IPAmine的恒溶剂100%异丙醇，5ml/分 钟，出口压力150巴，200nM。所用的结果如下RT = 11. 93分钟；ee 100%。中间体(xxii)2_(2R)_ 甲基-1' - (3-甲基 _4_ 硝基-苯基)-[1，3 ‘ (3’ R)]联吡咯烷 用基本上与上面制备中间体(xix)相同的方法，通过缩合2(2R)_甲基-[1， 3' (3’ R)]联吡咯烷和5-氟-2-硝基甲苯，得到标题化合物。LCMS =Rt = 1. 43分钟，MS 290(M+H)。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) :8· 10 (d，9. 2Hz，1H)，6· 36 (dd，9· 2，2. 8Hz，1H)， 6. 28 (d, 2. 2Hz, 1Η)，3. 6 (m, 2Η)，3. 3 (m, 3H)，3. 00-2. 78 (dt, 3. 5Hz,8. 8Hz,2H)，2. 79 (m, 1H)， 2. 64(s，3H)，2. 56 (m, 1H)，2. 03 (m, 2H)，1. 98 (m, 2H) 1. 45 (m, 1H)，1. 08 (d，6. 2Hz，3H)。使用的分析型手性HPLC条件加有0. 5% IPAmine的恒溶剂100%异丙醇，5ml/分 钟，出口压力150巴，200nM。所用的结果如下=Rt = 8. 95分钟；eel00%o中间体(xxiii)2-甲基-4-(2-(2S)_ 甲基-[1，3' (3’ R)]联吡咯烷 _1 ‘-基)-苯胺 将2_(2S)_甲基-1' -(3-甲基-4-硝基-苯基)_[1，3' (3，R)]联吡咯烷(2. 02g， 6. 98mmol)于Me0H(40mL)中的溶液脱气，并通入氮气。向该溶液中加入Pd_C(10%，0. 2g)。 于室温在H2下搅拌该混合物4小时。TLC(10% MeOH的DCM溶液)和LC/MS表明反应已完 成，MS在261处检测到产物。将混合物用硅藻土滤垫过滤，并用甲醇洗涤。将滤液浓缩至干 燥，并进一步干燥，最后在高真空下干燥，得到标题化合物，为红棕色液体，1. 81g(100% )。 LC/MS 260 ；TLC(10% MeOH/DCM) 0. 3Rf。中间体(xxiv)2-甲基-4-(2-(2S)_ 甲基-[1，3' (3’ S)]联吡咯烷 _1 ‘-基)-苯胺 按照与制备中间体(xxiii)同样的方法，通过2_(2S)_甲基_(3_甲基_4_硝 基苯基)-[1，3' (3’ S)]联吡咯烷的氢化，得到标题化合物。LC/MS 260 ；TLC(10% MeOH/DCM) 0. 3Rf0中间体(XXV)2-甲基-4-(2-(2R)-甲基-[1，3' (3’ S)]联吡咯烷 _1 ‘-基)-苯胺 按照与制备中间体(xxiii)同样的方法，通过2_(2R)_甲基-1' _(3_甲基_4_硝 基苯基)-[1，3' (3’ S)]联吡咯烷的氢化，得到标题化合物。LC/MS 260 ；TLC(10% MeOH/ DCM) 0. 3Rf0中间体(xxvi)2-甲基-4-(2 (2R)-甲基-[1，3' (3’ R)]联吡咯烷 _1 ‘-基)-苯胺 按照与制备中间体(xxiii)同样的方法，通过2-(2R)甲基-1' -(3-甲基-4-硝 基苯基)-[1，3' (3’ R)]联吡咯烷的氢化，得到标题化合物。LC/MS 260 ；TLC(10% MeOH/ DCM) 0. 3Rf0实施例13，5_ 二甲基-异噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3，S)]联吡咯
烷-1'-基)_苯基]-酰胺 将2-甲基-4-(2(2S)_ 甲基-[1，3' (3’ S)]联吡咯烷 _1 ‘-基)_ 苯胺(330mg， 1. 15mmol)溶于DCM(6mL)和DMF (2mL)，并将溶液在冰水浴上冷却。向该溶液中依次加入3， 5-二甲基-异噁唑-4-羧酸粉末(168. 9mg，l. 38mmol，l. 2当量)、N-甲基吗啉(280mg，3当 量)、1_ 羟基苯并三唑(HOBT) (0. 162g，l. 19mmol，l. 3 当量)，最后加入 EDC · HCl (0. 228g， 1. 19mmol, 1. 3当量)。将得到的澄清棕色溶液于室温搅拌过夜。TLC(10% MeOH的DCM溶 液)和LC/MS表明反应已完成，检测到产物峰(368)。用饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)和3mL 的DCM终止反应。分离两相，并用DCM(5mLx2)萃取水层。用碳酸氢钠(5mL)、盐水(5mL)洗 涤合并的DCM萃取液，干燥(无水碳酸钾)，过滤并在真空下浓缩，得到粗产物，在Analogix 上的硅胶柱(25g硅胶)上纯化，得到标题化合物，为褐色固体，200mg(49%产率)。LCMS :RT = 1. 54 分钟；MS 383 (M+H)。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm) 7. 44 (m, 1H) ,6. 92 (bs, 1H) ,6. 40 (bs, 1H),6. 39 (bs, 1H)，3. 50 (m, 1H)，3. 4-3. 2 (m, 4H)，3. 00 (m, 1H)，2. 78 (m, 1H)，2. 66 (bs,3H)， 2. 48 (bs, 3H)，2. 5 (m, 1H)，2. 26 (s, 3H)，2. 18 (m, 1H)，2. 00 (m, 2H)，1. 79 (m, 2H)，1. 48 (m, 1H)， 1. 14 (d, 6. 3Hz，3H)。实施例2环己烷羧酸[2-甲基-4_(2S-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-基)-苯基]-酰 胺三氟乙酸盐 按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1， 3' (3’S)]联吡咯烷-1'-基)_苯胺和环己烷羧酸，得到标题化合物。MS:370.41(M+H)。实施例3二环[2. 2. 1]庚烷-2-羧酸[2-甲基-4_(2S_甲基_[1，3 ‘ S]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺三氟乙酸盐 按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1， 3' (3’ S)]联吡咯烷-1'-基)_苯胺和二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸，得到标题化合物。 MS 382. 24 (M+H)。实施例4四氢-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基_[1，3
烷-1'-基)_苯基]-酰胺 将 2-甲基-4-(2(2S)_ 甲基-[1，3' (3’ S)]联吡咯烷 _1 ‘-基)_ 苯胺(330mg， 1. 15mmol)溶于DCM(6mL)和DMF (2mL)，并将溶液在冰水浴上冷却。向该溶液中依次加入四 氢-吡喃-4-羧酸粉末(179. 6mg，1. 38mmol, 1. 2当量)、N_甲基吗啉(280mg, 3当量)、1-羟 基苯并三唑(HOBT) (0. 162g, 1. 19mmol, 1· 3 当量)，最后加入 EDC. HCl (0. 228g, 1. 19mmol, 1. 3当量)。将得到的澄清棕色溶液于室温搅拌过夜。TLC(10% MeOH的DCM溶液)和LC/ MS表明反应已完成，检测到产物峰(372)。用饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)和3mL的DCM终 止反应。分离两相，并用DCM(5mLx2)萃取水层。用碳酸氢钠(5mL)、盐水(5mL)洗涤合并的DCM萃取液，干燥(无水碳酸钠)，过滤并在真空下浓缩，得到粗产物，在Analogix上的硅胶 柱(25g硅胶)上纯化，得到标题化合物，210mg(49%产率)。LCMS :RT = 1. 46 分钟，MS 372 (M+H)。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ (ppm) 7. 34 (d, 8. 2Hz, 1H) ,6. 79 (s, 1H) ,6. 39 (s, 1H), 6. 36 (s，1Η)，4· 06(m，2H)，3· 51-3. 19(m，7H)，3· 00 (m, 1Η) ,2. 78 (m, 1Η)，2· 53 (m, 2Η)， 2. 19(s，3H)，2. 13-1. 73 (m, 10Η)，1. 47 (m, 1Η)，1. 14 (d，6. 0Hz，3H)。实施例53-甲基-异噁唑-5-羧酸[2-甲基-4_(2S-甲基_[1，3 ‘ S]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺三氟乙酸盐 按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1， 3' (3’S)]联吡咯烷-1'-基)_苯胺和3-甲基-异噁唑-5-羧酸，得到标题化合物。MS: 369. 21 (M+H)。实施例6呋喃-3-羧酸[2-甲基-4_(2S-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-基)-苯基]-酰 胺三氟乙酸盐 按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1， 3' (3’S)]联吡咯烷-1 ‘-基)-苯胺和呋喃-3-羧酸，得到标题化合物。MS 354. 21 (M+H)。实施例73，5- 二甲基-异噁唑-4-羧酸[3-甲基-4_(2-甲基-[1，3 ‘]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺三氟乙酸盐 按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合3-甲基-4-(2_甲基-[1，3']联吡 咯烷-1 ‘-基)_苯胺和3，5- 二甲基-异噁唑-4-羧酸，得到标题化合物。MS 383. 22 (M+H)。实施例8
2-环戊基-N_[2-甲基-4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-基)-苯基]-乙酰
胺三氟乙酸盐 按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合2-甲基-4_(2-甲基-[1，3']联吡 咯烷-1 ‘-基)_苯胺和2-环戊乙酸，得到标题化合物。MS 370. 23 (Μ+Η)。实施例9四氢-吡喃-4-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]-酰胺 三氟乙酸盐 按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合4-(2_甲基-[1，3']联吡咯 烷-1 ‘-基)-苯胺和四氢-吡喃-4-羧酸，得到标题化合物。MS 358. 23 (Μ+Η)。实施例10环丙烷羧酸[2-甲基-4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷_Γ -基)_苯基]-酰胺 三氟乙酸盐 按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合2-甲基-4-(2_甲基-[1，3']联吡 咯烷-1 ‘-基)_苯胺和环丙烷羧酸，得到标题化合物。MS 328. 22 (Μ+Η)。实施例11四氢-吡喃-4-羧酸[3-甲基-4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷_Γ -基)_苯 基]-酰胺三氟乙酸盐 按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合3-甲基-4-(2_甲基-[1，3']联吡 咯烷-1 ‘-基)_苯胺和四氢_吡喃-4-羧酸，得到标题化合物。MS 372. 27 (Μ+Η)。实施例12
(1S，4R)_ 二环[2.2. 1]庚烷-2-羧酸[2-甲基-4_(2-甲基-[1，3']联吡咯 烧-1'-基)_苯基]-酰胺三氟乙酸盐 按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合2-甲基-4_(2-甲基-[1，3']联 批咯烷-1'-基)_苯胺和(1S，4R)_ 二环[2.2. 1]庚烷-2-羧酸，得到标题化合物。MS: 382. 28 (M+H)。实施例13IH-吡唑-4-羧酸[4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]-酰胺三氟 乙酸盐 按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合4-(2_甲基-[1，3']联吡咯 院-1 ‘-基)-苯胺和IH-吡唑-4-羧酸，得到标题化合物。MS 340. 22 (M+H)。实施例145-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[2~ 甲基-4_(2(2S)_ 甲基-[1，3
烧-1'-基)_苯基]-酰胺 将2-甲基-4-(2(2S)_ 甲基-[1，3' (3’ S)]联吡咯烷 _1 ‘-基)_ 苯胺(330mg， 1. 15mmol)溶于DCM(6mL)和DMF (2mL)，并将溶液在冰水浴上冷却。向该溶液中依次加入 5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸粉末(174. 6mg, 1. 38mmol, 1. 2当量)、N_甲基吗啉(280mg，3当 量)、1_ 羟基苯并三唑(HOBT) (0. 162g，l. 19mmol，l. 3 当量)，最后加入 EDC. HCl (0. 228g， 1. 19mmol, 1. 3当量)。将得到的澄清棕色溶液于室温搅拌过夜。TLC (10% MeOH的DCM溶 液)和LC/MS表明反应已完成，检测到产物峰(368)。用饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)和3mL 的DCM终止反应。分离两相，并用DCM(5mLx2)萃取水层。用碳酸氢钠(5mL)、盐水(5mL)洗 涤合并的DCM萃取液，干燥(无水碳酸钾)，过滤并在真空下浓缩，得到粗产物，在Analogix 上的硅胶柱(25g硅胶)上纯化，得到标题化合物，207mg(49%产率)。LCMS =RT = 1. 61 分钟，MS 368 (M+H)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ (ppm) 8. 3((bs, 1H) ,7. 65(d,9. 6Hz, 1H) ,6. 64 (s， 1H)，6. 43-6. 39 (m, 2H)，3. 52 (m, 1H)，3. 39 (m, 1H)，3. 26 (m, 2H)，3. 02 (m, 1H)，2. 78 (m, 1H)， 2. 53 (q，8. 1Hz, 1H)，2. 37(s，3H)，2· 28(s，3H)，2· 12 (m, 1Η)，1. 98 (m 2Η)，1. 78 (m, 2H)， 1. 51(m，2H)。实施例151，5-二甲基-IH-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_ 甲基-[1，3' (3’ S)]联吡 咯烷-1'-基)_苯基]-酰胺盐酸盐按照与实施例16基本上相同的方式，通过偶合2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1， 3' (3’ S)]联吡咯烷-1'-基)_苯胺和1，5_ 二甲基-IH-吡唑-3-羧酸，得到标题化合 物。将得到的产物溶于DCM，并在0°C用IN HCl的乙醚溶液处理，得到标题化合物的盐酸盐， 为棕黄色固体。LCMS =RT = 1. 76 分钟，MS 382 (M+H)。1H NMR (DMS0-d6，300MHz) δ (ppm) 11. 31 (bs)，9. 15 (bs)，7. 26 (d，8. 7Hz，1H)， 6. 50 (m，3H)，5· 76 (s, 1H)，4· 11 (m, 1Η)，3. 81 (s，3H)3. 6-3. 7 (m，5H)，3. 20 (m，2H)，2. 36 (m, 2H)，2. 21 (m, 1H)，2. 36 (s, 3H)，2. 17 (s, 3H)，1. 95 (m, 2H)，1. 67 (m, 1H)，1. 47 (d, 6. 2Hz,3H)。实施例162，2，3，3_四甲基-环丙烷羧酸[2_甲基-4_(2(S)_甲基-[1，3' (S)]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺三氟乙酸盐按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1， 3' (S)]联吡咯烷-1'-基)_苯胺和2，2，3，3-四甲基-环丙烷羧酸，得到标题化合物。 MS 384. 3(M+H)。实施例172,2,3,3-四甲基-环丙烷羧酸[2_甲基_4-(2_甲基-[1，3 ‘]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺三氟乙酸盐 按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合2-甲基-4-(2_甲基-[1，3']联吡 咯烷-1 ‘-基)_苯胺和2，2，3，3-四甲基-环丙烷羧酸，得到标题化合物。MS 384. 3 (M+H)。实施例183，5- 二甲基-异噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3 ‘]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺三氟乙酸盐 按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合2-甲基-4-(2_甲基-[1，3’]联吡咯 烷-1 ‘-基)-苯胺和3. 5- 二甲基-异噁唑-4-羧酸，得到标题化合物。MS 383. 3 (M+H)。实施例19呋喃-2-羧酸[2-甲基-4_(2⑶-甲基-[1，3' (S)]联吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺三氟乙酸盐 按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1， 3' (S)]联吡咯烷-1 ‘-基)-苯胺和呋喃-2-羧酸，得到标题化合物。MS 354. 3 (M+H)。实施例205-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-基)-苯
基]-酰胺三氟乙酸盐 按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合2-甲基-4-(2_甲基-[1，3']联吡 咯烷-1 ‘-基)_苯胺和5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸，得到标题化合物。MS 368. 2 (M+H)。实施例212-环戊基-N_[2-甲基_4-(2⑶-甲基-[1，3' (S)]联吡咯烷_Γ -基)_苯 基]-乙酰胺三氟乙酸盐按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1， 3' (S)]联吡咯烷-1'-基)_苯胺和2-环戊基乙酸，得到标题化合物。MS:370.3(M+H)。实施例225-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[3-甲基-4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯
基]-酰胺三氟乙酸盐 按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合3-甲基-4-(2_甲基-[1，3’ ]联吡 咯烷-1 ‘-基)_苯胺和5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸，得到标题化合物。MS 368. 3 (M+H)。实施例23(1S，4R)_ 二环[2.2. 1]庚烷-2-羧酸[3-甲基-4_(2-甲基-[1，3']联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺三氟乙酸盐 按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合3-甲基-4-(2_甲基-[1，3']联 吡咯烷-1'-基)_苯胺和(1S，4R)_ 二环[2.2. 1]庚烷-2-羧酸，得到标题化合物。MS: 382. 3 (M+H)。实施例24四氢-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4_(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯 基]-酰胺三氟乙酸盐 按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合2-甲基-4-(2_甲基-[1，3']联吡 咯烷-1 ‘-基)_苯胺和四氢_吡喃-4-羧酸，得到标题化合物。MS 372. 3 (M+H)。实施例252，2，3，3_四甲基-环丙烷羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷_Γ -基)_苯
基]-酰胺三氟乙酸盐 按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合4-(2_甲基-[1，3']联吡咯 烷-1'-基)_苯胺和2，2，3，3-四甲基-环丙烷羧酸，得到标题化合物。MS:370. 3(Μ+Η)。实施例263，5_ 二甲基-异噁唑-4-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺三氟乙酸盐 按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合4-(2_甲基-[1，3']联吡咯 烷-1'-基)_苯胺和3，5_ 二甲基-异噁唑-4-羧酸，得到标题化合物。MS:369.2(M+H)。实施例272,2,3,3-四甲基-环丙烷羧酸[3_甲基_4-(2_甲基-[1，3 ‘]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺三氟乙酸盐 按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-1 ‘-基)_苯胺和2，2，3，3-四甲基-环丙烷羧酸，得到标题化合物。MS 384. 3 (M+H)。实施例282-甲基-噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2(S)_甲基_[1，3 ‘ (S)]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺三氟乙酸盐 按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1， 3' (S)]联吡咯烷-1'-基)_苯胺和2-甲基-噁唑-4-羧酸，得到标题化合物。MS: 369. 2 (M+H)。实施例29(1S，4R)_ 二 环[2· 2. 1]庚烷 _2_ 羧酸[4_(2_ 甲基 _[1，3 ‘]联批咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺三氟乙酸盐 按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合4-(2_甲基-[1，3']联吡咯 烷-1'-基)-苯胺和(1S，4R)_ 二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸，得到标题化合物。MS: 368. 2 (M+H)。实施例30环丙烷羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_2_三氟甲基-苯基]-酰 胺三氟乙酸盐 按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合4-(2_甲基-[1，3']联吡咯 烷-1'-基)-2_三氟甲基苯胺和环丙烷羧酸，得到标题化合物。MS:382.2(M+H)。实施例315-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)-苯基]-酰
胺三氟乙酸盐
按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合4-(2_甲基-[1，3']联吡口各 烧-1 ‘-基)-苯胺和5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸，得到标题化合物。MS 354. 2 (M+H)。实施例325-(2_氧代-2H-吡啶-1-基)_呋喃-2-羧酸[2-甲基-4-(2_甲基-[1，3']联
吡咯烷-1'-基)_苯基]-酰胺 按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合2-甲基-4-(2_甲基-[1，3’ ]联批 咯烷-1 ‘-基)_苯胺和5- (2-氧代-2H-吡啶-1-基)-呋喃-2-羧酸，得到标题化合物。 MS 447. 2(M+H)。实施例33IH-吡唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)-苯基]-酰 胺三氟乙酸盐 按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合2-甲基-4-(2_甲基-[1，3']联批 口各烷-1 ‘-基)_苯胺和IH-吡唑-4-羧酸，得到标题化合物。MS 354. 2 (M+H)。实施例34IH-吡唑-4-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)-苯基]-酰 胺三氟乙酸盐 按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合3-甲基-4-(2_甲基-[1，3']联吡 咯烷-1 ‘-基)_苯胺和IH-吡唑-4-羧酸，得到标题化合物。MS 354. 3 (M+H)。实施例355-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_2_三氟
甲基-苯基]-酰胺三氟乙酸盐 按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合4-(2_甲基-[1，3']联吡咯 烷-1'-基)-2_三氟甲基苯胺和5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸，得到标题化合物。MS: 422. 2 (M+H)。实施例362-环戊基-N-[4_(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯基]_乙酰胺三氟乙 酸盐 按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合4-(2_甲基-[1，3 烷-1 ‘-基)-苯胺和环戊乙酸，得到标题化合物。MS 356. 2 (Μ+Η)。实施例375-吡啶-4-基-2Η-吡唑_3_羧酸[2-甲基_4-(2_甲基-[1，3 烷-1'-基)_苯基]-酰胺三氟乙酸盐 按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合2-甲基-4-(2_甲基-[1，3’]联吡咯 烷-1 ‘-基)-苯胺和5-吡啶-4-基-2Η-吡唑-3-羧酸，得到标题化合物。MS :431. 3 (Μ+Η)。实施例382-环戊基-Ν_[3-甲基-4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-基)-苯基]-乙酰 胺三氟乙酸盐 按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合3-甲基-4-(2_甲基-[1，3']联吡 咯烷-1 ‘-基)_苯胺和环戊乙酸，得到标题化合物。MS 370. 2 (M+H)。实施例39环戊烷羧酸[2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1，3' (S)]联吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺三氟乙酸盐 按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1， 3' (S)]联吡咯烷-1'-基)_苯胺和环戊烷羧酸，得到标题化合物。MS:356.3(M+H)。实施例40环丙烷羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-I'-基)_苯基]_酰胺三氟乙酸盐。 按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合4-(2_甲基-[1，3']联吡咯 烷-1'-基)_苯胺和环丙烷羧酸，得到标题化合物。MS:314.2(M+H)。实施例41环丙烷羧酸[3-甲基-4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷_Γ -基)_苯基]-酰胺 三氟乙酸盐 按照与实施例1基本上相同的方式，通过偶合3-甲基-4-(2_甲基-[1，3']联吡 咯烷-1 ‘-基)_苯胺和环丙烷羧酸，得到标题化合物。MS 328. 2 (Μ+Η)。
生物学实施例实施例42实施例42证明了本发明化合物作为H3受体配体的功效。现已证明，本发明化合 物能取代与表达恒河猴(Macacca Mulatta) H3受体的哺乳动物细胞膜结合的[3H]-甲基组 胺放射性配体。这些化合物显示的恒河猴H3亲和常数(Ki)在1 μ M到< InM的范围内。此 外，通过GTP γ S放射性配体结合测试，现已证明本发明化合物能抑制细胞膜内恒河猴Η3组 成性功能活性。对恒河猴Η3介导的GTP y S放射性配体的基本结合能力的抑制证明，本发 明化合物可作为反向激动剂使用。这些化合物使恒河猴H3GTP y S放射性配体的结合能力 降低至基线水平以下0-40 %。恒河猴Η3膜从Flp-In T-REx 293细胞系(Invitrogen)制备，该细胞系使用含 恒河猴(Macacca Mulatta) 445 氨基酸 H3 受体的 pcDNA5/FRT/T0(Invitrogen)稳定转染。 (Genbank#AY231164)。使用标准的组织培养法，将稳定转染的培养物在组织培养瓶内扩增， 并通过暴露于500ng/ml四环素(Cellgro) 24小时以诱导其表达恒河猴H3。诱导之后，细胞 使用细胞解离液(Cell Stripper, Cellgro)从烧瓶解离。将细胞离心(lKxg，5分钟)，并 在乙醇-干冰浴中冷冻细胞以破坏细胞膜。以lOml/lOOOcm2收获细胞，将冷冻细胞重新悬 浮于5mM HEPES (pH值7. 4，Invitrogen)中。先后通过一根18号针(2_3x)和一根23号针 (2-3x)抽出细胞悬浮液，以进一步破坏细胞膜。将细胞悬浮液离心(40Kxg，30分钟)。以 10mg/ml的最终蛋白浓度，将细胞膜重悬于5mM HEPES (pH值7. 4，Invitrogen)中。在用于 [3H]-甲基组胺和GTP y S放射性配体结合测试之前，用液氮保存恒河猴H3膜。恒河猴H3放射性配体结合测试使用恒河猴H3受体膜(按如上所述制备)、 [3H]-甲基组胺(Perkin Elmer)和WGA SPA (麦胚凝集素闪烁迫近测试)珠粒(Amersham) 进行。此测试在96孔Opti-Plates (Packard)上进行。每个反应物含有50 μ 1恒河猴Η3膜 (20-30 μ g 总蛋白)、50 μ 1 WGA SPA 珠(0. 1 μ g)禾口 50 μ 1 83Ci/mmol [3H]-甲基组胺(最 终浓度2nM)和50 μ 1测试化合物。本发明化合物和/或载体使用由IOmM DMSO储备液配制 的结合缓冲液稀释。测试板使用TopSeal (Perkin Elmer)密封，并在振荡器上混合(25°C， 1小时)。测试板在TopCoimt闪烁计数器(Packard)上进行读数。用Hill变换分析结果， 并用Cheng-Prusoff方程式确定Ki值。对于本发明的代表性化合物所观察到的结合数据 归纳在表1中。表 1 实施例43该实施例示例性地说明本发明化合物在H3受体位点具有选择性亲和力且在MCH 受体位点显示低亲和力和/或无亲和力。
本发明化合物的H3亲和力按实施例42中阐明的步骤进行测量，且总结于表2中。本发明化合物在MCH受体位点的活性(如有的话)按下面给出的步骤进行测量。测试化合物将本发明化合物储存于96孔微量滴定板(1 μ L，IOmM, 100% DMS0)。 每个测试样品用249 μ L 100% DMSO稀释(稀释比1 250)。测试过程中，测试化合物被 进一步稀释1 4(0. 1%DMS0)，使得本发明测试化合物的最终测试浓度为10 μ Μ。阴性对照将含有0. 4% DMSO的40 μ M MCH分析缓冲液溶液转移到稀释微量滴定 板上用作对照，最终浓度为10 μ Μ。空白将含有0. 4% DMSO的分析缓冲液转移到稀释微量滴定板上用作空白。测试步骤将滤板(含有250mL 0. 5% PEI-溶液/孔)在室温培养2小时。移液 前，通过真空过滤除去PEI (Univac Polyf iltronic/ffhatman)。向96孔圆底微量滴定板加 入按上述方法制备的化合物溶液(50 μ L)，或MCH (阴性对照)或Puf f er/DMSO (阳性对照)。 然后加入50 μ 1 [125J]-配体溶液，再加入100 μ 1膜悬浮液。将微量滴定板用盖子盖好，于 25°C培养60分钟。将样品转移到GF/B过滤板上。真空过滤除去反应混合物，用300 μ 1 冰_冷却的洗涤缓冲液洗涤4次，并通过真空过滤除去洗涤液。然后除去板底部的橡胶层， 并将过滤器在室温下干燥过夜。加入25 μ 1闪烁计数混合液，将板密封，加装板框，并在室 温下培养1小时。然后测量放射性，设定125J标准，30秒/孔。从测量结果得出配体结合的 百分数抑制，并列于表2中。表2
3324. 79. 734125. 616. 8实施例编号恒河猴Η3结合亲和常数 ki(nM)ΙΟμΜ 时 MCH %抑制 实施例44本实施例示例性地说明在动物模型中本发明化合物在提高提高觉醒状态的效率 方面的研究。雄性Sprague Dawley 大鼠(Charles River，法国)(体重为 25O士 IOg)用 ZoletilK 50(60mg/kg，腹腔内给药)麻醉，并置于立体定位仪(stereotaxicapparatus)上。将皮层 电极(直径为0. 9mm的不锈钢小螺丝电极)旋入感觉运动皮质(中缝侧面1. 5mm和额顶缝 后1. 5mm处)、视觉皮质(中缝侧面1. 5mm和顶枕缝前1. 5mm处)以及小脑(参考电极)上 的骨内。将皮层电极与连接器(Winchester，7根引线)连接，并用牙科粘合剂固定在颅骨 上。经过3星期的术后恢复，将动物置于可自由取食和水的有机玻璃圆筒内(直径 60cm)。保持房间温度恒定(21 士 1°C)，照明时间为上午7时至晚上7时。连续3天从上午 10时至下午4时记录大鼠状况对照日(D1)、用药日(D2)，以及用药次日(D3)。载体(Dl 和D3)或药物(D2)于记录前15分钟给药。记录感觉运动皮质和视觉皮质的活动，并与置于小脑皮质上方的参考电极相比。 三个阶段可分为-觉醒状态(W)，其特征为低电压快速皮质脑电(ECoG)活动；-NREM睡眠(非快动眼睡眠或慢波睡眠SWS)，其特征为皮质脑电活动增加；呈现 出高振幅慢波及一串串睡眠纺锤波；-REM睡眠(快动眼睡眠或异相睡眠PS)，其特征为视觉区的θ节律超同步。
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皮质脑电(ECoG)信号分析通过辨别不同睡眠时相间信号的计算机化系统自动进 行，使用10秒周期性频谱分析(Deltamed的软件“Coherence”)。将本发明化合物溶于0. 6% MTC Tween,并通过口服途径给药(po)。注射量为 0. 5ml/100g 体重。使用了两种类型的分析以量化本发明化合物对睡眠_觉醒变量的影响1小时周 期分析和6小时周期分析。其结果以分钟(1小时周期分析)或以对照值百分比(100% )表示。数据的统计 分析是用配对值的“Student’ t检验”进行，以确定相对于对照值的显著变化。实施例45成年大鼠中因应激而产生的超声波发声测试此实施例示例性地说明本发明化合物在动物模型中作为抗抑郁药的功效的研究。所采用的方法改编自Van Der Poel Α. Μ, Noach Ε. J. K, Miczek K. A (1989) Temporal patterning of ultrasonic distress calls in the adult rat :effects ofmorphine and benzodiazepines, Psychopharmacology 97 147-8 中所述白勺方法。^Hf大 鼠放在一个带不锈钢网格地板的笼子(MED Associates, Inc.，St. Albans, VT)里用于训 练。每7秒钟给予4次电击(0. 8mA, 3s)，随后用Ultravox系统(Noldus, Wageningen，荷 兰)记录2分钟期间的超声波发声(UV，22KHz)。使用连接于麦克风的改进的超声波检测 器(Mini-3bat型)以将超声波转换为可听见的声音。然后将信号过滤并发送到电脑，由 Ultravox软体记录持续时间超过IOms的每次超声波发声。根据超声波发声持续时间(> 40秒)挑选大鼠，并于训练4小时后进行测试。在此测试中，将大鼠放进训练时所用的同一 笼子。给予一次电击(0. 8mA，3s)，随后用Ultravox系统记录2分钟期间的超声波发声(持 续时间和频率)。测试前60分钟给大鼠口服本发明化合物。实施例46大鼠强迫游泳测试此实施例进一步示例性地说明本发明化合物在动物模型中作为抗抑郁药的功效 的研究。该方法改编自 Porsolt 等人(1977)Depression :a new animal modelsensitive to antidepressant treatments,Nature 266 :730_2中所述的方法。将大鼠分别置于玻璃 圆筒内(高40cm，直径17cm)，其中水(21°C )的高度为30cm。大鼠游泳两次(第一次训练 15分钟，24小时后测试6分钟)。每次大鼠游泳之后，将其放在加热灯下，以免体温过低。 在6分钟测试期间测量其静止不动的时间。给大鼠口服本发明化合物两次(训练后15分 钟后和测试前60分钟)。虽然已通过前述的一些实施例对本发明加以说明，但不应理解为本发明受其限 制；而应理解为本发明涵盖了上文所公开的一般范围。在不背离本发明的精神和范围的情 况下，可进行各种修改和改良。
权利要求
式(I)化合物其中R、R1、R2和R3相同或不同，且彼此独立地选自氢、(C1 C4)烷基或CF3；R4选自环丙基、环戊基、环己基、二环[2，2，1]庚基、环戊基甲基、四氢吡喃基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基和吡唑基；其中所述R4任选地被选自下列的取代基取代一次或多次卤素、甲基、乙基、吡啶基、2 氧代 2H 吡啶 1 基和CF3；或其可药用盐或其对映异构体或非对映异构体。FPA00001160051400011.tif
2.权利要求1的化合物，其中R为甲基；R2为甲基或CF3和R3为氢。
3.权利要求1的化合物，其中R和R1为甲基泯和R3为氢。
4.权利要求1的化合物，其中R4选自环丙基、环戊基、环己基或二环[2.2. 1]庚烷，其 任选被甲基取代一次或多次。
5.权利要求1的化合物，其中R4为四氢吡喃基。
6.权利要求1的化合物，其中R4选自呋喃基、噁唑基、异噁唑基和吡唑基，其任选被甲 基取代一次或多次。
7.权利要求1的化合物，其中R4选自异噁唑基或被甲基取代一次或多次的异噁唑基。
8.权利要求1的化合物，其选自环丙烷羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 环丙烷羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)-2_三氟甲基-苯基]-酰胺； 环丙烷羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 环丙烷羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 2,2,3,3-四甲基-环丙烷羧酸[2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1，3 ‘ (S)]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；·2，2，3，3_四甲基-环丙烷羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；·2，2，3，3_四甲基-环丙烷羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-基)-苯基]-酰胺；·2，2，3，3_四甲基-环丙烷羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；环戊烷羧酸[2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1，3' (S)]联吡咯烷-1'-基)-苯基]-酰胺；环己烷羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 2_环戊基-N-[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]-乙酰胺； 2_环戊基-N-[2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1，3' (S)]联吡咯烷-1'-基)-苯基]-乙酰胺；2_环戊基-N-[4_(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]-乙酰胺； 2_环戊基-N-[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]-乙酰胺； 二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸[2-甲基-4-(25-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-1'-基)-苯 基]-酰胺；(1S，4R)_ 二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3 ‘]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；(1S，4R)_ 二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3 ‘]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；(1S，4R)_ 二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸[4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；四氢-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’S)]联吡咯烷-1 ‘-基)-苯 基]-酰胺；四氢-吡喃-4-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 四氢-吡喃-4-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)-苯基]-酰胺；四氢-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)-苯基]-酰胺；呋喃-3-羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 呋喃-2-羧酸[2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1，3' (S)]联吡咯烷-1'-基)-苯基]-酰胺；5-(2_氧代-2H-吡啶-1-基)-呋喃-2-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；2-甲基-噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1，3' (S)]联吡咯烷-1'-基)-苯 基]-酰胺；3_甲基-异噁唑-5-羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-1'-基)-苯 基]-酰胺；·3，5_ 二甲基-异噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’ S)]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；·3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；·3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；·3，5_二甲基-异噁唑-4-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)-苯基]-酰胺；IH-吡唑-4-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； IH-吡唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷_Γ -基)-苯基]-酰胺；IH-吡唑-4-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷_Γ -基)-苯基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3 ‘ (3’ S)]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷_Γ -基)-苯基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_2_三氟甲 基-苯基]-酰胺；‘1,5-二甲基-IH-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3，S)]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；和5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3 ‘]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺； 或其可药用盐。
9.权利要求1的化合物，其选自环丙烷羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-Γ -基)_苯基]_酰胺； 2_环戊基-N-[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]-乙酰胺； 环己烷羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸[2-甲基-4-(25-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-1'-基)-苯 基]-酰胺；四氢-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’S)]联吡咯烷-1 ‘-基)-苯 基]-酰胺；四氢-吡喃-4-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 呋喃-3-羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 3_甲基-异噁唑-5-羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-1'-基)-苯 基]-酰胺；’3，5_ 二甲基-异噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’ S)]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；和‘3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷_Γ -基)_苯 基]-酰胺；或其可药用盐。
10.权利要求1的化合物，其选自环己烷羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸[2-甲基-4-(25-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-1'-基)-苯 基]-酰胺；四氢-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’S)]联吡咯烷-1 ‘-基)-苯 基]-酰胺；和，3，5_ 二甲基-异噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’ S)]联吡口各 烧-1'-基)_苯基]-酰胺； 或其可药用盐。
11.权利要求1的化合物，其为式(II)化合物 其中R、R1^R2, R3和R4如权利要求1所定义。
12.药物组合物，其包含式(I)化合物或其可药用盐或其对映异构体或非对映异构体， 以及至少一种可药用赋形剂、稀释剂或载体， 其中R、礼、R2和R3相同或不同，且彼此独立地选自氢、(C1-C4)烷基或CF3 ； R4选自环丙基、环戊基、环己基、二环[2，2，1]庚基、环戊基甲基、四氢吡喃基、呋喃基、 异噁唑基和吡唑基；其中所述R4任选地被选自下列的取代基取代一次或多次卤素、甲基、 乙基、吡啶基、2-氧代-2H-吡啶-1-基和CF3。
13.权利要求12的组合物，其中R为甲基；R2为甲基或CF3和R3为氢。
14.权利要求12的组合物，其中R和R1为甲基；R2和R3为氢。
15.权利要求12的组合物，其中R4选自环丙基、环戊基、环己基或二环[2.2.1]庚烷。
16.权利要求12的组合物，其中R4为四氢吡喃基。
17.权利要求12的组合物，其中R4选自呋喃基、异噁唑基和吡唑基，其任选被甲基取代 一次或多次。
18.权利要求12的组合物，其中R4选自异噁唑基或被甲基取代一次或多次的异噁唑基。
19.权利要求12的组合物，其中所述化合物选自环丙烷羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 环丙烷羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)-2_三氟甲基-苯基]-酰胺; 环丙烷羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 环丙烷羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 2,2,3,3-四甲基-环丙烷羧酸[2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1，3 ‘ (S)]联吡咯 烧-1'-基)_苯基]-酰胺；.2，2，3，3_四甲基-环丙烷羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；.2，2，3，3_四甲基-环丙烷羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-基)-苯基]-酰胺；.2，2，3，3_四甲基-环丙烷羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；环戊烷羧酸[2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1，3' (S)]联吡咯烷-1'-基)-苯基]-酰胺；环己烷羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 2_环戊基-N-[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]-乙酰胺； 2_环戊基-N-[2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1，3' (S)]联吡咯烷-1'-基)-苯基]-乙 酰胺；.2_环戊基-N-[4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]-乙酰胺； 2_环戊基-N-[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]-乙酰胺； 二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸[2-甲基-4-(25-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-1'-基)-苯 基]-酰胺；(1S，4R)_ 二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3 ‘]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；(1S，4R)_ 二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3 ‘]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；(1S，4R)_ 二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸[4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；四氢-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’S)]联吡咯烷-1 ‘-基)-苯 基]-酰胺；四氢-吡喃-4-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 四氢-吡喃-4-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)-苯基]-酰胺；四氢-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)-苯基]-酰胺；呋喃-3-羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 呋喃-2-羧酸[2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1，3' (S)]联吡咯烷-1'-基)-苯基]-酰胺；.5-(2_氧代-2H-吡啶-1-基)-呋喃-2-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；.2-甲基-噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2 (S)-甲基-[1，3 ‘ (S)]联吡咯烷_1 ‘ 基]-酰胺；.3-甲基-异噁唑-5-羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3'S]联吡咯烷 基]-酰胺；.3，5_ 二甲基-异噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’ S)]联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺；’3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；‘3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；‘3，5_二甲基-异噁唑-4-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)-苯基]-酰胺；IH-吡唑-4-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； IH-吡唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷_Γ -基)-苯基]-酰胺；IH-吡唑-4-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷_Γ -基)-苯基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3 ‘ (3’ S)]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷_Γ -基)-苯基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_2_三氟甲 基-苯基]-酰胺；’1,5-二甲基-IH-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3，S)]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；和5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3 ‘]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺； 或其可药用盐。
20.权利要求12的组合物，其中所述化合物选自环丙烷羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 2_环戊基-N-[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]-乙酰胺； 环己烷羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸[2-甲基-4-(25-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-1'-基)-苯 基]-酰胺；四氢-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’S)]联吡咯烷-1 ‘-基)-苯 基]-酰胺；四氢-吡喃-4-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 呋喃-3-羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 3_甲基-异噁唑-5-羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-1'-基)-苯 基]-酰胺；.3，5_ 二甲基-异噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’ S)]联吡口各 烧-1'-基)_苯基]-酰胺；和.3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；或其可药用盐。
21.权利要求12的组合物，其中所述化合物选自环己烷羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸[2-甲基-4-(25-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-1'-基)-苯 基]-酰胺；四氢-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’S)]联吡咯烷-1 ‘-基)-苯 基]-酰胺；和.3，5_ 二甲基-异噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’ S)]联吡口各 烧-1'-基)_苯基]-酰胺； 或其可药用盐。
22.权利要求12的组合物，其中所述化合物为式(II)化合物(II)其中R、R1^R2, R3和R4如权利要求12所定义。
23.权利要求1的式(I)化合物任选地与可药用载体一起在制备用于治疗选自下列 疾病的药物组合物中的用途睡眠相关的障碍、痴呆、阿尔茨海默氏病、多发性硬化、认知障 碍、注意力缺乏多动症和抑郁症。
24.权利要求23的用途，其中所述睡眠障碍选自发作性睡病、昼夜节律睡眠障碍、阻塞 性睡眠呼吸暂停、周期性肢体抽动和下肢不宁综合征，过度嗜睡和因药物副作用引起的困 倦。
25.权利要求23的用途，其中所述睡眠障碍为发作性睡病。
26.权利要求23的用途，其中所述疾病为认知障碍。
27.权利要求23的用途，其中所述疾病为阿尔茨海默氏病。
28.权利要求23的用途，其中所述疾病为抑郁症。
29.权利要求23的用途，其中所述疾病为痴呆。
30.权利要求23的用途，其中所述化合物选自环丙烷羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 环丙烷羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)-2_三氟甲基-苯基]-酰胺; 环丙烷羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 环丙烷羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 2,2,3,3-四甲基-环丙烷羧酸[2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1，3 ‘ (S)]联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺；’2，2，3，3_四甲基-环丙烷羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；‘2，2，3，3_四甲基-环丙烷羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-基)-苯基]-酰胺；’2，2，3，3_四甲基-环丙烷羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；环戊烷羧酸[2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1，3' (S)]联吡咯烷-1'-基)-苯基]-酰胺；环己烷羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 2_环戊基-N-[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]-乙酰胺； 2_环戊基-N-[2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1，3' (S)]联吡咯烷-1'-基)-苯基]-乙 酰胺；2_环戊基-N-[4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]-乙酰胺； 2_环戊基-N-[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]-乙酰胺； 二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸[2-甲基-4-(25-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-1'-基)-苯 基]-酰胺；(1S，4R)_ 二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3 ‘]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；(1S，4R)_ 二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3 ‘]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；(1S，4R)_ 二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸[4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；四氢-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’S)]联吡咯烷-1 ‘-基)-苯 基]-酰胺；四氢-吡喃-4-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 四氢-吡喃-4-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)-苯基]-酰胺；四氢-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)-苯基]-酰胺；呋喃-3-羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 呋喃-2-羧酸[2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1，3' (S)]联吡咯烷-1'-基)-苯基]-酰胺；5-(2_氧代-2H-吡啶-1-基)-呋喃-2-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；2-甲基-噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2(S)_甲基-[1，3' (S)]联吡咯烷-1'-基)-苯 基]-酰胺；3_甲基-异噁唑-5-羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-1'-基)-苯 基]-酰胺； 3，5_ 二甲基-异噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’ S)]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；3，5_二甲基-异噁唑-4-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)-苯基]-酰胺；IH-吡唑-4-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； IH-吡唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷_Γ -基)-苯基]-酰胺；IH-吡唑-4-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷_Γ -基)-苯基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3 ‘ (3’ S)]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷_Γ -基)-苯基]-酰胺；5-甲基-IH-吡唑-3-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_2_三氟甲 基-苯基]-酰胺；1,5-二甲基-IH-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3，S)]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；和5-吡啶-4-基-2H-吡唑-3-羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3 ‘]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺； 或其可药用盐。
31.权利要求23的用途，其中所述化合物选自环丙烷羧酸[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 2_环戊基-N-[2-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]-乙酰胺； 环己烷羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸[2-甲基-4-(25-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-1'-基)-苯 基]-酰胺；四氢-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’S)]联吡咯烷-1 ‘-基)-苯 基]-酰胺；四氢-吡喃-4-羧酸[4-(2_甲基-[1，3']联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 呋喃-3-羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 3_甲基-异噁唑-5-羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-1'-基)-苯基]-酰胺；·3，5_ 二甲基-异噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’ S)]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺；和·3，5-二甲基-异噁唑-4-羧酸[3-甲基-4-(2-甲基-[1，3']联吡咯烷-基)_苯 基]-酰胺；或其可药用盐。
32.权利要求23所述的用途，其中所述化合物选自环己烷羧酸[2-甲基-4-(2S-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-1'-基)_苯基]_酰胺； 二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸[2-甲基-4-(25-甲基-[1，3' S]联吡咯烷-1'-基)-苯 基]-酰胺；四氢-吡喃-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’S)]联吡咯烷-1 ‘-基)-苯 基]-酰胺；和·3，5_ 二甲基-异噁唑-4-羧酸[2-甲基-4-(2(2S)_甲基-[1，3' (3’ S)]联吡咯 烷-1'-基)_苯基]-酰胺； 或其可药用盐。
33.权利要求23的用途，其中所述化合物为式(II)化合物其中R、R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义。
全文摘要
本发明公开并要求保护在此描述的一系列式(I)的取代的N-苯基联吡咯烷羧酰胺。更具体地，本发明化合物是H3受体的调节剂，且因此可作为药剂，尤其用于治疗和/或预防由H3调节的多种疾病，包括与中枢神经系统相关的疾病。此外，本发明还公开了取代的N-苯基联吡咯烷羧酰胺及其中间体的制备方法。
文档编号C07D405/12GK101903340SQ200880121208
公开日2010年12月1日 申请日期2008年10月14日 优先权日2007年10月17日
发明者威廉·J·赫斯特, 沃恩加德·切赫蒂茨基, 洛萨·施温克, 西格弗里德·施滕格林, 高中理 申请人:赛诺菲-安万特